Lijekovi s djelovanjem na koštani sustav Flashcards
Osteoporoza
Osteoporoza je poremećaj koštanog sustava u kojem dolazi do pretjerane resorpcije kosti uslijed povećane aktivnosti osteoklasta. Uzroci osteoporoze mogu biti različiti, od hipokalcemije, poremećaja hormona (estrogena, PTH ili kalcitonina) do lijekovima uzrokovane osteoporoze, pogotovo glukokortikoidima.
Koje skupine lijekova koristimo u liječenju osteoporoze?
Bifosfonate, hormone (PTH, kalcitonin, vitamin D i estrogen) i biološke lijekove (denosumab i romosozumab).
PTH
PTH je hormon koji se luči iz paratireoidnih žlijezda kada je u plazmi snižena koncentracija kalcija. Djeluje na način da potiče resorpciju kosti povećanom sintezom RANKL, sprječava izlučivanje kalcija preko bubrega, povećava apsorpciju kalcija iz GIT-a itd. Kao negativna povratna sprega na povećano lučenje PTH počinje se lučiti i kalcitonin koji smanjuje razinu PTH.
Postoje dvije konformacije receptora za PTH, O i G. Endogeni PTH veže se na Ro receptor, razina cAMP raste i njegova se razina održava visokom duže vrijeme i tada PTH ima veliki učinak na resorpciju kostiju i hiperkalcijemiju.
S druge strane, Rg receptor za PTH-sličan peptid koji uzrokuje samo nagli rast cAMP i promovira anaboličke učinke.
Prvi lijek je teriparatid koji ima afinitet za Ro, ali kako bismo izbjegli njegove negativne učinke daje se u manjim koncentracijama od endogenog PTH što osigurava dovoljnu funkciju osteoblasta i anaboličku funkciju, produžuje njihov život i proliferaciju, ali održava ravnotežu između osteoklasta i osteoblasta tako da povećava stvaranje RANKL. Primjenjuje se samo jednom u životu tijekom 2 godine, nije prva linija, ali može se dati kod postmenopauzalne osteoporoze i glukokortikoidima uzorkovana osteoporoze.
Abaloparatid ima afinitet prema Rg konformaciji, tako da smanjujemo rizik od hiperkalcijemije i pretjerane resorpcije kosti. Daje se za usku indikaciju, kod žena s povećanim rizikom od fraktura u menopauzi.
Kalcitonin
Kalcitonin se luči iz tireoidnih C stanica kod povećane razine Ca u plazmi. Sprječava resorptivnu aktivnosti osteoklasta tako da smanjuje njihovu resorptivnu površinu preko svojih receptora, u bubregu djeluje tako da smanjuje reapsorpciju Ca i P. Najčešće se koristi kalcitonin iz lososa jer ima 40x veći afinitet prema receptorima od našeg endogenog. Nuspojave su uglavnom kožne, a mora se uzimati uz dovoljno vitamina D.
Vitamin D
Vitamin D ima jako složeno djelovanje na kosti i homeostazu Ca u organizmu, a primarno povećava njegovu apsorpciju u GIT-u, inhibira lučenje PTH, a potiče lučenje FGF 23. Na kosti djeluje na način da preko receptora u osteoblastima potiče transkripciju RANKL, a smanjuje produkciju osteoprotegerina. Dakle on potiče aktivnost osteoklasta i nema antiresorptivno djelovanje, ali održava ravnotežu između te dvije aktivnosti u kostima i regulira metabolizam koštanog tkiva na genskoj razini.
Estrogen
Estrogen na kosti djeluje na način da povećava stvaranje osteoprotegerina, smanjuje stvaranje RANKL u osteoblastima, smanjuje produkciju pro-resorptivnih citokina IL-6 i TNF-α, direktno inhibira djelovanje osteoklasta – znači uglavnom djeluje antiresorptivno. Ne želimo ostvariti baš sve učinke estrogena kada djelujemo na osteoporozu, stoga su tu najbolji SERM-ovi, posebno kod postmenopauzalnih žena. Raloksifen se najčešće koristi u tu svrhu, može i lasofoksifen i bazedoksifen.
Biološka terapija
U biološkoj se terapiji koristi humano monoklonsko protutijelo za RANKL – denosumab. On sprječava vezanje na RANK, prema tome inhibira aktivnost osteoklasta. Nedostatak može biti imunosupresija jer RANK postoji na mnogim imunosnim stanicama, a također nema anaboličko djelovanje.
Druga vrsta biološke terapije za osteoporozu humano je monoklonsko protutijelo za sklerostin – romosozumab. Veže se na sklerostin koji je inhibitor Wnt/β-kateninskog puta. Sklerostin bi se inače vezao za LRP5/6 i inhbiirao taj put, a on nam je važan u osteoblastima za poticanje izgradnje kostiju. Indikacija mu je uska, kod žena u menopauzi s visokim rizikom fraktura.
Bifosfonati
U ovu skupinu ubrajamo alendronat, zolendronat, pamidronat, klodronat i etidronat.
Bifosfonati su antiresorptivni lijekovi koji se koriste u prevenciji i u terapiji osteoporoze. Razlikujemo one koji imaju i one koji nemaju dušik u svojoj strukturi jer se oni razlikuju po svom mehanizmu djelovanja. U osteoklaste ulaze na isti način, a to je da se vežu na hidroksiapatit kojeg osteoklasti internaliziraju endocitozom tijekom razgradnje koštanog tkiva. Kada uđu u stanicu, ovi koji imaju dušik u svojoj strukturi inhibirat će enzim farnezil-difosfat sintazu, time će spriječiti sintezu farnezil i geranil-geranil PP koji su odgovorni za sidrenje brojnih proteina u membranu stanice, time se narušava citoskelet, funkcija membrane osteoklasta i preživljavanje stanice. Oni bez dušika ulaze u stanicu i ugrađuju se u ATP, pri čemu nastaju toksični analozi jer se ne mogu hidrolizirati. Uz to, inhibiraju funkciju H-ATPaze, uzrokuju deorganizaciju citoskeleta, potiču kaspazu 3 i dovode do apoptoze osteoklasta.
Posebni su po tome što su to jako polarne molekule zbog svojih fosfatnih skupina i bioraspoloživost im je jako malena. Zato se trebaju uzimati ujutro s jako puno vode i pacijent ne smije leći nakon toga jer se lijek može otopiti u jednjaku i dovesti do upale i erozije jednjaka. Pri uzimanju treba pratiti razinu kalcija i vitamina D – ako su oni niski koriste se pripravci koji objedinjuju bifosfonate i vitamine, a redovno se mora raditi i denzitometrija da se prate učinci. Uzimaju se jednom tjedno ili jednom mjesečno.
Stroncij-ranelat
Granule za oralnu suspenziju (2g dnevno)
Djeluje antiresorptivno i anabolički.
Farmakodinamika: preko receptora na preosteoblastima potiče diferencijaciju u osteoblaste (anaboličko djelovanje); stimulira sekreciju osteoprotegerina iz osteoblasta koji inhibira diferencijaciju preosteoklasta u osteoklaste (antiresorptivno djelovanje)
*povećan rizik od CV komplikacija
Indikacije pojedinih lijekova
Postmenopauzalna osteoporoza: bifosfonati, teriparatid, estrogen
Pagetova bolest: bifosfonati
Glukokortikoidima uzrokovana osteoporoza: teriparatid (PTH)
Kod žena u menopauzi s povećanim rizikom od fraktura: abaloparatid, romosozumab
