Lijekovi u liječenju astme i KOPB Flashcards
Koje lijekove ubrajamo u bronhodilatatore?
U bronhodilatatore spadaju: β2-agonisti, antikolinergici, antagonisti receptora za Cys-leukotriene i metilksantini.
Ukratko objasni patofiziologiju astme i KOPB-a?
Astma i KOPB bolesti su dišnog sustava koje se manifestiraju prilično slično, a to je otežano disanje uslijed bronhokonstrikcije i povećanog lučenja sluzi, ali patofiziološka podloga im je potpuno drugačija.
Astma je u svojoj podlozi primarno upalna recidivirajuća bolest. Teško je reći jedan uzrok nastanka astme, ali uglavnom je to alergijska astma ili generalna bronhalna hiperreaktivnost na različite agense koji dovode do akutnog napadaja astme i bronhokonstrikcije.
KOPB ima malo manje izraženu upalnu komponentu – to je ireverzibilna progresirajuća bronhokonstrikcija. Najčešći uzrok KOPB-a je pušenje i drugi nadražujući agensi, a karakterizirana je isto tako bronhokonstrikcijom, neutrofilnom upalom, emfizemom zbog smanjene antiproteazne aktivnosti uslijed nastanka reaktivnih kisikovih specija.
U svakom napadaju astme postoji rana faza koja je karakterizirana otpuštanjem spazmogena kao što su histamin, leukotrieni i prostaglandini, a u kasnoj fazi bronhokonstrikcije dolazi do kemotaksije (primarno eozinofila) preko IL-5 koji zatim luče svoje kationske proteine, neurotoksine, bazične proteine i dr., koji dodatno pridonose jakoj reakciji.
β2-agonisti
Generalno ih dijelimo na one kratko i brzodjelujuće te dugodjelujuće. Načelno, znamo koji su agonisti β2 receptora, to je primarno adrenalin, ali on je jako neselektivan. Stoga su se razvili kratkodjelujući β2 agonisti, kao što je salbutamol poznatiji kao ventolin koji se koristi u akutnim astmatskim napadajima za olakšanje disanja. S druge strane, dugodjelujući se lijekovi koriste za održavanje astme pod kontrolom u kombinaciji s kortikosteroidima, a za KOPB se mogu koristiti i sami. U dugodjelujuće nam spada salmeterol, oni djeluju dulje jer su lipofilniji pa se duže zadržavaju na membranama.
Agonisti β2 receptora djeluju na način da opuštaju glatke mišiće bronha tako da otvaraju K kanale, smanjuju put preko fosfolipaze C, povećavaju izmjenu Na i Ca i to sve preko cAMP i PKA. Posredno još djeluju na smanjenje lučenja bronhokonstriktornih medijatora kao što su histamin i leukotrien D4, a također smanjuju lučenje acetilkolina iz parasimpatičkih okončina.
Neželjeni su učinci antikolinergički – tremor, tahikardija, aritmije zbog hipokalijemije itd., može doći i do pogoršanja astme jer ovim dugodjelujućim maskiramo pravo stanje bolesnika. Često se daju u kombinaciji s antikolinergicima.
Antikolinergici
Acetilkolin se luči iz parasimpatičkih neurona i djeluje na način da povećava bronhokonstrikciju, lučenje sluzi, upalu, proliferaciju glatkih stanica bronha – znači sve ono što mi ne želimo u bolestima dišnog sustava. Zato moramo blokirati njegovo djelovanje. On djeluje preko muskarinskih 1, 2 i 3 receptora, s tim da je M1 važan za sekreciju sluzi, a M3 je važan za bronhokonstrikciju. Dvojku nikako ne želimo blokirati jer ona negativnom povratnom spregom smanjuje lučenje acetilkolina.
Glavni je predstavnik lijekova atropin. On ima mnoge nuspojave i djeluje jako široko, pa se više ne koristi. Ono što se danas koristi jesu kvarterni amonijevi spojevi – ipratropij, tiotropij, aklidinij, umeklidinij (bromove soli). Oni imaju afinitet prema sva 3 receptora, ali to su bolji što brže disociraju s dvojke. Kako su to soli, neće se apsorbirati sistemski – dakle djeluju samo lokalno u bronhima (to i želimo). Koriste se kao bronhodilatatori prvog izbora kod KOPB-a, te kao dodatna terapija kod jake astme.
Antagonisti leukotrienskih receptora
Leukotrieni su, uz histamin, glavni bronhokonstriktori u ranoj astmatskoj reakciji, ali i u kasnoj. Najvažniji su nam Cys-leukotrieni, C4, D4 i E4 koji djeluju dakle bronhokonstriktorno, povećavaju lučenje sluzi, edem i upalu. Također, preko svojih CysLT1 receptora djeluju na način da povećavaju adheziju leukocita za mikrovaskulaturu. Time povećavaju njihovu migraciju u tkiva, povećavaju aktivaciju i preživljavanje leukocita što opet pridonosi upali. Od lijekova je predstavnik montelukast – daje se kod astme uzrokovane aspirinom, kod alergijske astme s rinitisom i kod astme uzrokovane vježbanjem. Često se daje kod djece, ali treba paziti na neuropsihijatrijske nuspojave, od halucinacije, do agresije i suicidalnih misli.
Metilksantini
Od metilksantina najvažniji je teofilin. On djeluje najviše na strukturalne stanice kao što su glatki mišići bronha i endotel gdje djeluje bronhodilatatorno i smanjuje ekstravazaciju, tj. ulazak leukocita u mukozu. Djeluje i na upalne stanice, smanjuje njihovu proliferaciju, potiče apoptozu i smanjuje lučenje proupalnih čimbenika. To radi na više načina:
• inhibira fosfodiesteraze 3 i 4 koje su odgovorne za razgradnju cAMP, tako da cAMP djeluje dulje i ima bronhodilatatorno djelovanje što duže
• antagonist je adenozinskih receptora – i bronhodilatatorno i protuupalno djelovanje
• povećano otpuštanje IL-10 (protuupalni citokin)
• smanjuje translokaciju NFκB u jezgru
• potiče apoptozu leukocita.
Često se daje uz kortikosteroide jer im pomaže u djelovanju. Inače, kortikosteroidi vežu HDAC, tj. histon deacetilazu što dovodi do smanjene transkripcije gena za proupalne čimbenike, a teofilin još dodatno aktivira HDAC. Također, teofilin smanjuje oksidativno djelovanje, posebice u KOPB-u koje može inaktivirati kortikosteroide.
Zeznuto je kod teofilina što ima jako usku terapijsku širinu, a metabolizira se preko CYP1A2 i 3A4 i stupa u interakcije s inhibitorima CYP-a kao što su klaritromicin, ciprofloksacin i propranolol, ali i s induktorima kao što su karbamazepin. Uz to, i dim cigarete inducira CYP 1A2 i povećava klirens teofilina pa ga imamo manje na raspolaganju.
Koje lijekove ubrajamo u protuupalne lijekove?
Tu spadaju kortikosteroidi, inhibitori PDE4, anti IgE i IL-5 i IL-5R.
Kortikosterioidi
U ovu skupinu ubrajamo flutikazon, budesonid, ciklezonid i beklometazon. Djeluju više na stanice imunosnog sustava i na lučenje proupalnih citokina nego na strukturne stanice. Djeluju klasično – smanjuju sintezu proupalnih čimbenika, a povećavaju sintezu protuupalnih čimbenika i to na genskoj razini. Primjena im je zeznuta jer je teško napraviti takve čestice da ih se najviše udahne, ali ne proguta ili da zaostanu u ustima – mi naravno želimo što lokalnije djelovanje kako bismo izbjegli sistemsku primjenu, a time i sistemske nuspojave. Lokalne nuspojave mogu biti upala grla, promuklost, kandidijaza zbog imunosupresivnog djelovanja, te povećan rizik od osteoporoze kod duže primjene.
- Učinak odgođen – olakšanje simptoma unutar 1-2 tjedna, maksimalni učinak nakon 4-8 tjedana
- Rezistencija na glukokortikoide (jaka astma, pušači, KOPB, cistična fibroza)
Inhibitori PDE4
Predstavnik skupine je roflumilast. Koriste se najviše kod KOPB-a, inhibiraju PDE4, produžuju djelovanje cAMP-a koji djeluje na PKA i smanjuje bronhokonstrikciju, ali kako je taj enzim važan u svim upalnim stanicama, smanjuje njihovu proliferaciju i funkciju, kao i proliferaciju glatkih mišićnih stanica bronha.
Anti IgE
Primjer lijeka je omalizumab. Blokira Fc regiju IgE kako se ne bi mogao vezati na svoje Fcε receptore na ciljnim stanicama (eozinofili, mastociti, neutrofili).
Anti IL-5 i IL-5R
Ovdje ubrajamo reslizumab i mepolizumab te benralizumab. IL-5 je važan za kemotaksiju, diferencijaciju, aktivaciju itd. eozinofila, a kako su oni glavni u astmi onda su ovo dosta zgodni biološki lijekovi za regulaciju astme, ali tek težih oblika. Znači možemo blokirati sam IL-5, a možemo blokirati i receptor za njega koji djeluje preko JAK kinaza.
Antihistaminici
Alergija nastaje uslijed senzibilizacije organizma pri prvom susretu s antigenom i proizvodnje IgE koji se vežu na svoje receptore na mastocitima. Pri ponovnom susretu s antigenom, mastociti se degranuliraju, izbacuju svoj sadržaj van, a najveći utjecaj tu ima histamin. Razlikujemo histaminske receptore 1, 2 i 3. H2 su nam važni u želucu, a H1 i H3 važni su za bronhokonstrikciju, vazodilataciju, svrbež, kihanje, curenje nosa i sl. Također, H1 receptori su bitni u ranom odgovoru jer se preko njega postiže kemotaksija drugih upalnih leukocita. Do toga dolazi preko tri puta:
• preko fosfolipaze C preko koje se postiže bronhokonstrikcija
• preko fosfolipaze A2 i D – upala
• preko NFκB – sinteza proupalnih čimbenika
Te receptore blokiramo inverznim agonistima. Znači da nas kod histaminskog receptora posebno zanima H1 te da imamo u ravnoteži aktivnu i inaktivnu konformaciju. Sam naš endogeni histamin stabilizira aktivnu konformaciju i postiže navedene postreceptorske učinke. S druge strane, inverzni agonist stabilizira inaktivnu konformaciju i smanjuje konstitutivnu aktivnost receptora.
Postoje tri generacije antihistaminika:
• prva u koju spadaju dimenhidrinat i difenhidramin, imali su jako sedativno djelovanje, proaritmičko itd., ali uz to i brojne druge nuspojave jer nisu bili dovoljno selektivni
• druga generacija puno je bolja i selektivnija, ima manje nuspojava, što se postiglo manjom lipofilnošću, supstrati su za P-gp, vezani su za proteine plazme, što znači da ne prolaze u CNS: loratadin, certirizin; tijekom prvog prolaska kroz jetru se aktiviraju putem CYP3A4
• treća generacija – uz antihistaminsko, ima još dodatna djelovanja:
- rupatadin – inhibitor receptora za PAF, inhibira lučenje TNF-α
- bilastin – veliki afinitet, spora disocijacija; jedino treba paziti da se ne daje s inhibitorima/induktorima P-gp da ne bi ušao u CNS jer onda ćemo opet imati središnje nuspojave
- ***olopatadin – kapi za oči/nos
Nazalni dekongestivi
Nazalne dekongestive dijelimo na klasične i prirodne. U klasične ubrajamo oksimetazolin, efedrin klorid, nafazolin, a u prirodne fiziološku otopinu ili izotoničnu morsku vodu (0,9% NaCl). Klasični nazalni dekongestivi djeluju odlično kod težih stanja nazalne kongestije i tada je ih je opravdano koristiti. Djeluju kao agonisti α1 receptora na krvnim žilama i sluznici nosa – simpatomimetički. α1 adrenoreceptor vezan je uz fosfolipazu C, a drugi glasnici IP3 i DAG u konačnici uzrokuju kontrakciju glatkih mišića endotela fosforilacijom kratkog lanca miozina, što smanjuje edem i začepljenost nosa. Uz to, mogu djelovati i preko Rho GTPaze, opet uzrokujući konstrikciju.
Međutim, ove lijekove ne smije se koristiti duže od 5 dana jer dolazi do privikavanja nosne sluznice na njihovo djelovanje te nakon prestanka primjene dolazi do “rebound” fenomena, što znači da se nos još jače začepi zbog povratne vazodilatacije. Uz to, oni isušuju i potencijalno oštećuju sluznicu. Drugo su rješenje prirodni lijekovi koji se mogu dugotrajno primjenjivati za ispiranje nosa, i to i kod jako male djece. Djeluju tako da osmozom izvlače suvišnu tekućinu iz tkiva. Nemaju nuspojava, mogu se dulje vrijeme primjenjivati, ali nisu dekongestivi. Jedini im je nedostatak da neće djelovati baš na jako začepljen nos pa je tu najbolje kombinirati klasične i prirodne.
Lokalni antialergici
a) Antihistaminici
Stabilizatori mastocita – kromoni – natrij kromoglikat. Djeluje na način da stabilizira membranu mastocita i spriječava degranulaciju. Time se sprječava lučenje upalnih medijatora, smanjuje se kemotaksija, odnosno privlačenje dodatnih leukocita na mjesto upale, inhibira se fosfodiesteraza pa je povećana razina cAMP-a, pa je i s te strane inhbirana degranulacija. Ima jako širok mehanizam djelovanja, daje se lokalno kao sprej za nos ili kapi za oči.
b) Kortikosteroidi
Tu ubrajamo budesonid, flutikazon i mometazon. Mehanizam djelovanja im je isti, nuspojava nema jer djeluju uglavnom lokalno, a ne sistemski. Moguće su kod dulje primjene. Daju se kao monoterapija za rinitis, posebno kod perzistentnog oblika. Prvo se daju velike doze, a zatim se one smanjuju. Mogu se također dati i za prevenciju i liječenje nazalnih polipa.
Lijekovi u liječenju cistične fibroze
Cistična fibroza – autosomno recesivna monogenetska bolest čiji je uzrok mutacija CFTR receptora – kanal za kloridne i bikarbonatne ione, glavni regulator stanja mukoznih membrana i homeostaze elektrolita. Posljedica smanjene funkcije proteina: gusta dehidrirana sluz u respiratornom i GI traktu; infekcije, upala, malnutricija, progresivna disfunkcija organa.
Terapija: simptomatska i ciljana
Simptomatska: antibiotici, enzimi pankreasa, vitamini ADEK, “čistači” pluća
Ciljana terapija: CFTR modulatori
Cilj: ublažavanje simptoma i usporavanje progresije bolesti
Lijekovi – male molekule:
• ivakaftor – potencijator koji drži kanale duže vrijeme u otvorenoj konformaciji; odobren za starije od 4 mjeseca
• lumakaftor/ivakaftor – modulatori (ispravljači) kanala u kombinaciji; stabiliziraju protein u citoplazmi povećavaju ekspresiju na površini stanice
• eleksakaftor/tezakaftor/ivakaftor – trojna terapija; eleksakaftor korektor s potencirajućim učincima (posebna vezna mjesta na kanalu)
•Nuspojave: glavobolja, orofaringealna bol, infekcije gornjih dišnih putova, kongestija nosa, bol u abdomenu, osip, povećanje jetrenih transaminaza (procjena funkcije jetre prije i tijekom liječenja)
• Interakcije s CYP3A4 inhibitorima i induktorima!!!
