Antivirotici Flashcards
(16 cards)
Po kojem principu djeluju lijekovi za HIV?
Farmakološki su iskorišteni svi koraci:
- ulazak virusa u stanice domaćima membranskom fuzijom
- reverzna transkripcija; nastanak DNA iz RNA – tu ciljamo reverznu transkriptazu (RNA ovisnu DNA polimerazu) i imamo 3 skupine lijekova za ovaj korak
- integracija virusnog genoma u DNA domaćina – tu ciljamo enzim integrazu koja radi ovaj korak
- sinteza (kasna) strukturalnih virusnih proteina – tu ciljamo proteazu (kod HIV-a nastaje prvo jedan veliki protein, a kasnije proteaza od njega kida male djeliće i to su zapravo zasebni proteini)
Lijekovi koji blokiraju 1. korak (ulazak virusa u stanicu)
Kad HIV dođe blizu naše stanice, on se prvo svojim gp120 veže na CD4 (glavni receptor) i tako se privuče bliže našoj stanici. Ta veza kompleksa gp120-CD4 dodatno se stabilizira vezanjem na CCR5 (metabotropni koreceptor), a onda gp41 napravi poru tako da se fuzira s našom membranom pa virus može ući u stanicu kroz tu poru.
Prema tome, imamo sljedeće lijekove:
a) FOSTEMSAVIR (TEMSAVIR)
Veže gp120 i ne dozvoljava mu da se veže za naše stanice jer mu mijenja konformaciju. To je novi lijek, daje se kod MDR HIV sojeva, ali za sad mu je sigurnost upitna.
b) ENFUVIRTID
Veže gp41 i sprječava njegovu konformacijsku promjenu tako da ne može napraviti poru. On je po svojoj građi biomimetički peptid, ali nije idealan jer se loše podnosi i loša mu je učinkovitost.
c) MARAVIROK
Alosterički veže CCR5 (kompetetivni antagonist) i ne daje da se na njega veže gp120-CD4 kompleks, loše kod njega je što HIV-u taj CCR5 nije vitalan, HIV može ući u stanicu i bez njega jer CCR5 služi samo za stabilizaciju kompleksa gp120-CD4, tako da kad se daje HIV terapija mora se obavezno vidjeti genotip CCR5.
Maravirok je supstrat P-glikoproteina, ali zato vikrivirok nije. Dobro su podnošljivi i sigurni su.
*pacijenti s određenim modifikacijama CCR5 receptora lošije podnose terapiju i brže razvijaju AIDS
d) IBALIZUMAB
Monoklonsko protutijelo za CD4, blokira vezanje gp120 na CD4, malo je sketchy za korištenje jer nema neke jasne primjene. Uvijek se koristi u kombinaciji s drugim lijekovima.
Lijekovi koji blokiraju 2. korak (reverzna transkripcija, RT)
Inhibiraju nastajanje virusne DNA.
a) Nukleozidni inhibitori RT
b) Nukleotidni inhibitori RT
c) Ne-nukleozidni inhibitori RT
Nukleozidni inhibitori RT
Djeluju tako da se vežu u katalitičko mjesto RT i blokiraju daljnju transkripciju (zaustavljaju elongaciju). Po svojoj su strukturi obični nukleozidi, znači imaju bazu i šećer, ali na 3’ mjestu nemaju OH skupinu, nego N3. Zbog te N3 skupine na njega se ne može vezati druga baza i transkripcija staje. Kada lijek uđe u stanicu, taj se lijek prvo mora 3x fosforilirati u aktivne trifosfate (znamo da energija potrebna za transkripciju potječe zapravo od cijepanja fosfodiesterske veze), i onda će se takav ugraditi u lanac i zaustaviti transkripciju.
Od lijekova moramo znati:
• zidovudin (najstariji i farmakološki najgori)
• lamivudin – njega volimo, ima blage nuspojave
• abakavir – ima jake kožne nuspojave, farmakogenetičko testiranje na HLA
• emtricitabin – s tenofovirom se daje za profilaksu kod odraslih s visokim rizikom za infekciju, ali je i sam dobar jer ima blage nuspojave pa je super za kombinaciju
Nukleotidni inhibitori RT
Ista stvar, ali tu uopće nemamo šećera nego samo bazu. Oni su sami po sebi monofosfati, znači na njih se mora nadodati samo još 2 fosfata (2 fosforilacijska koraka), a ne 3 kao kod nukleozidnih. Opet nemamo 3’ OH skupinu i nema daljnje transkripcije.
Od lijekova su tu:
• tenofovir dizoproksil fumarat (analog adenozina) – djeluje i na HIV i na HBV
• tenofovir alafenamid – djeluje na HBV, a ne na HIV
*podnošljiviji, oralna biodostupnost je veća uz hranu (oko 40%); ne metabolizira se preko CYP, izlučuje se bubregom
Ne-nukleozidni inhibitori RT
Oni se vežu na alosteričko mjesto RT, zadržavaju ga u inaktivnoj konformaciji i time inhibiraju njegovu transkripcijsku aktivnost.
Od lijekova su nam tu: nevirapin, delavirdin, efavirenz, etravirin, rilpivirin i dr. Nevirapin nam je bitan jer se koristi za sprječavanje prenošenje HIV-a na dijete kod poroda HIV pozitivne majke.
- neugodne nuspojave: osip, Steven-Johnson sindrom, toksična epidermalna nekroliza (nevirapin)
- metabolizam preko CYP-a
Lijekovi koji blokiraju 3. korak (integracija virusnog genoma u našu DNA)
Raltegravir, dolutegravir su lijekovi koji inhibiraju ključni korak u infekciji HIV-om jer ako se ugradi u naš genom nebudobro. Uglavnom inhibiraju integrazu, super su što se tiče podnošljivosti jer ne idu preko CYP3A4, mogu se lijepo kombinirati s drugim lijekovima.
Lijekovi koji blokiraju 4. korak (djelovanje virusnih proteaza)
Djeluju na način da se preko svojih hidrosietilnih ostataka vežu na aktivno mjesto vrlo čvrstim i neraskidivim vezama i time inhibiraju stvaranje virusnih proteina. Podnošljivost im je uglavnom dosta slaba pa se koriste kao 2. linija liječenja HIV-a, npr. kod rezistencije na druge skupine lijekova za HIV. Zapamtiti treba ritonavir, lopinavir i darunavir.
Farmakokinetika 0 bodova, svi su loši jer svi idu preko CYP3A4, osim nelfinavira.
*ritonavir je inhibitor CYP3A4 pa lijek supstrat (npr. lopinavir) možemo dati u nižoj koncentraciji (manji rizik od nuspojava)
HAART
Svi ovi lijekovi za HIV se za optimalni učinak moraju kombinirati i postoje točno uvriježene kombinacije, nikad ne ide monoterapija već HAART (highly active antiretroviral therapy). Cilj nam je da postignemo sinergizam, smanjimo nuspojave i smanjimo vjerojatnost razvoja rezistencije.
U kombinaciju OBAVEZNO ide nukleozidni inhibitor RT i ostalo kako odluči liječnik, a postoji i kombinacija za profilaksu (emtricitabin + tenofovir, spomenuli smo to prije).
U početnom liječenju moguće kombinacije lijekova uključuju:
• efavirenz + zidovudin + lamivudin
• efavirenz + tenofovir + emtricitabin
• lopinavir + ritonavir + zidovudin + lamivudin
• lopinavir + ritonavir + tenofovir + emtricitabin
• elvitegravir + kobicistat (inh. metabolizma elvitegravira) + emtricitabin + tenofovir
• dolutegravir + lamivudin kao jedina dvojna terapija
Kod takve terapije mora se obavezno paziti, posebno na početku terapije, na sindrom imunosne reaktivacije. U početku HAART dolazi zapravo do nagle supresije imunosnog sustava, pa može doći do jake upalne reakcije na asimptomatske ili oportunističke infekcije, najčešće su u pitanju CMV, mikobakterije i pneumonija.
Lijekovi kod virusa gripe
Kod gripe je super što imamo cjepivo, postoji i preventivna terapija, ali ona je namijenjena samo rizičnim skupinama.
Također znamo životni ciklus influenze, nama su bitna tri koraka:
a) inhibicija gubitka virusnog omotača
b) inhibicija RNA polimeraze – ne koristi se više zbog rezistencije
c) inhibicija pupanja novih viriona
Inhibitori gubitka virusnog omotača
Djeluju tako da inhibiraju M2 protein. On je zapravo pora na endosomu pomoću kojeg gripa uđe u našu stanicu kroz koju ulaze H+ ioni što skida s virusa omotač i njegov genom ulazi u našu stanicu. Njih više ne volimo jer se na njih jako brzo stekla rezistencija, ali lijekovi su amantadin i rimantadin i to samo za A tip, za B su neučinkoviti.
Inhibicija pupanja novih viriona/izlaska novih viriona iz stanice
Djeluju tako da inhibiraju virusnu neuraminidazu, to je enzim na virusnoj čestici koji cijepa N-acetilneuraminsku kiselinu (sijalinska k.) s receptora na našoj membrani i tako otpušta virion iz stanice domaćina.
Od lijekova su nam važni: oseltamivir (Tamiflu), zanamivir (i.v., u bolnicama), peramivir.
Oseltamivir je već dugo zapravo na tržištu i jako je popularan pa se naravno razvila rezistencija tako da se aktivno mjesto na neuraminidazi promijenilo (glutamin se pomaknuo pa je pristup oseltamiviru blokiran). Zato u novijim lijekovima imamo promijenjeno mjesto vezanja pa se recimo zanamivir veže preko glicerolskih skupina, bez obzira na mutaciju.
Novi lijek nam je u ovoj skupini beloksavir marboksil, on se koristi za nekompliciranu influenzu. To je oralni prolijek (sol) za jednokratnu primjenu, a djeluje tako da inhibira endonukleaznu aktivnost virusne polimeraze, što znači da nema mRNA i inhibirana je replikacija virusnih čestica. Siguran je, učinkovit, nema rezistencije, ali ne može se koristiti kod mlađih od 12 godina.
Antimikotici
Svojstva idealnog antimikotika: širok spektar djelovanja, fungicidno djelovanje, nizak stupanj rezistencije, dostupan u oralnim i parenteralnim (iv) oblicima, prihvatljiva cijena, mala učestalost nuspojava, te minimalne interakcije.
Kako bismo mogli stvoriti barem donekle idealan antimikotik moramo bolje razumijeti patogenezu i razvoj rezistencije invazivnih fungalnih infekcija, identificirati nove mete, povećati aktivnost i smanjiti toksičnost postojećih lijekova i pokušati unaprijediti kombiniranu terapiju (sinergizam).
Osnovna mjesta djelovanja antimikotika:
- inhibicija sinteze staničnog zida;
- inhibicija stvaranja funkcionalnih proteina;
- oštećenje stanične membrane;
- inhibicija sinteze DNA
Primjeri lijekova:
- amfotericin (fungicid - stvara pore u membrani i uzrokuje izlazak kationa iz stanice, širokospektralni, niska rezistencija, toksičan)
- azoli (fungistatsko i fungicidno djelovanje, inhibicija enzima i nastanak toksičnih metabolita, rezistencija, interakcije)
- ehinokandini (djeluju na st. zid, fungicidno i fungistatsko djelovanje, sistemske infekcije)
- flucitozin (inhibicija sinteze proteina i DNA)
- grizeofulvin (inhibicija mitotičkog vretena)
SARS-CoV2
Remdesivir: monofosfatni analog adenina; ne zaustavlja terminaciju lanca već je odgađa; inhibicija sinteze virusne RNA (djeluje na RNA polimerazu)
- Primjena: i.v.; 5-10 dana
- Indikacija: u odraslih i >12 godina s upalom pluća koji su na terapiji kisikom
Molnupiravir (N-hidroksicitidin): ugrađuje se u RNA i ne zaustavlja terminaciju lanca – uzrokuje mutagenezu (zaobilazi proofreading mehanizme i egzonukleaze) - Primjena: per os - Indikacija: za blaže oblike bolesti - U fazi procjene dokumentacije Opasnosti???
HCV
Antivirotici s izravnim djelovanjem (DAA): inhibitori nastajanja funkcionalnih proteina, izravni inhibitori replikacije (nukleotidni i nenukleozidni), destabilizatori replikacijskog kompleksa - inhibitori polimeraze i inhibitori proteaze
- kombiniranje lijekova različitih mehanizama; bojne fiksne kombinacije
- oprez od interakcija i nuspojava
Interferoni - pegilirani interferoni α
- uključuje inhibiciju transkripcije (inhibicija sinteze mRNA), translacije, post-translacijske modifikacije (inhibicija glikozilacije proteina), maturacije (inhibicija sazrijevanja glikoproteina) i otpuštanja virusa (promjena membrane i inhibicija pupanja)
Antivirotici s kompleksnim i nepoznatim djelovanjem - inhibicija HCV replikacije (ribavirin)
Lijekovi kod herpes virusa
Lijekovi kod herpes virusa – inhibitori sinteze nukleinskih kiselina (zaustavljaju elongaciju)
- aciklovir, valaciklovir, brivudin (HSV)
- ganciklovir, valganciklovir, foskarnet (CMV i HSV)
Nukleotidni analozi; aktiviraju se fosforilacijom - aktivni kao trifosfati
- dugo vrijeme zadržavanja trifosfata u stanici (kratko plazmatsko t1/2)
Razlike između inhibitora DNA polimeraze
- aciklovir – loša biodostupnost, 10X potentniji prema HSV nego VZV; dobra podnošljivost; oprez kod bubrežnih bolesnika
- valaciklovir – L-valil ester aciklovira (veća biodstupnost nakon p.o. – 55-70%)
- ganciklovir – prvi korak aktivacije virus specifičnom protein-kinazom fosfotransferazom; 100x veći afinitet prema CMV; nuspojave: mijelosupresija, neutropenija
- valganciklovir – L-valil ester ganciklovira veće bioraspoloživosti
