Antihipertenzivi

Question 1

Koje se skupine lijekova koji djeluju na adrenergički sustav koriste i kao antihipertenzivi?

Answer 1

α-simpatolitici, β-simpatolitici i antisimpatetici

Question 2

Koje su ostale skupine antihipertenziva?

Answer 2

ACE inhibitori, inhibitori renina, AT-1 antagonisti, antagoniste receptora za endotelin i antagoniste receptora za imidazolin

Question 3

Kaskada inhibicije renina

Answer 3

Renin je proteaza koja odvaja dekapeptid angiotenzin 1 od prekursora angiotenzinogena. Time indirektno inhibira nastajanje aktivnog vazokonstriktivnog angiotenzina 2.

Question 4

Prvi predstavnik inhibitora renina te je njegov razvoj počeo od supstrata..?

Answer 4

Aliskiren, razvoj mu je krenuo od supstrata angiotenzinogena, ali onaj dio koji se veže u aktivno mjesto renina ( heptapeptid )

Question 5

Što aliskirena zapravo predstavlja?
Treba li oponašati supstrat ili međuprodukt prijelaznog stanja?

Answer 5

Analog je prijelaznog stanja, u strukturi ima izoster prijelaznog stanja (supstrata) koji je umetnut u aktivno mjesto renina, a s ciljem jačeg vezanja na enzim od samog supstrata i produkta enzimske reakcije

Question 6

Što se izvorno cijepa u angiotenzinogenu te što je uvedeno kao izoster prijelaznog stanja u aliskirenu da se hidroliza obustavi?

Answer 6

Cijepa se amidna veza, uveden je hidroksietilen koji je tetrahedralne konfiguracije

Question 7

Objasni mehanizam hidrolize supstrata angiotenzinogena s enzimom reninom.

Answer 7

U aktivnom mjestu renina nalaze se dva aspartata koji djeluju kao acido-bazni katalizatori te molekula vode.
1) karboksilat Asp uzima proton vodi čineći kisik jačim nukleofilom
2) nukleofilni kisik napada karbonilni ugljik amidne veze supstrata, dok karbonilni kisik supstrata uzima proton od drugog Asp => geminalni diol
3) karboksilat Asp uzet će proton jednom alkoholu, elektroni te veze otić će na vezu C-O => dvostruka veza ponovno nastaje te puca amidna tj peptidna veza
4) produkti su karboksilna kiselina i primarni amin

Question 8

Zašto uvođenje izostera prijelaznog stanja nije bilo dovoljno?

Answer 8

Jer je molekula i dalje imala jaki peptidni karakter koji je uzrok niske oralne biorapoloživosti i metaboličke nestabilnosti

Question 9

Je li aliskiren peptidomimetik?

Answer 9

Ne, peptidomimetici 2. Su generacija razvoja inhibitora renina kod kojih je broj peptidnih veza sveden na 3 što svejedno nije bilo dovoljno da molekule prođu kliničke studije.
Aliskiren je 3. Generacija, nastao računalnim metodama, racionalnim dizajniranjem ( SBDD ).

Question 10

Kako se metabolizira aliskiren?

Answer 10

Ne metabolizira se preko CYP enzima što smanjuje mogućnost interakcije s drugim lijekovima.
Izlučuje se nepromijenjen.

Question 11

Što rade ACE inhibitori?

Answer 11

Oni sprječavaju nastanak aktivnog angiotenzina 2 iz inaktivnog angiotenzina 1 i sprječavaju razgradnju bradikinina ( vazodilatator ).

Question 12

Kako je krenuo razvoj ACE inhibitora?
Opiši i aktivno mjesto ACE i mehanizam hidrolize i mehanizam gdje ne dolazi do iste.

Answer 12

Iz otrova brazilske zmije, kod kojeg je, kada se nađe u ljudskoj krvi, zamijećena snažna hipotenzija. Otkriveno je da se veže na angiotenzin konvertirajući enzim te da ga inhibira. Nonapeptid je, no, za vezanje u aktivno mjesto odgovaran je sukcinil prolin, koji je je poslužio kao spoj uzor za polaznu molekulu koja je zapravo kombinacija sukcinil prolina i L-benzilsukcinata. Kada angiotenzin 1 dođe u aktivno mjesto ACE-a, pristaje mu uz pomoć kofaktora kationa cinka koji stabilizira prijelazno stanje koordinativno vezujući karbonilni kisik, te sami karbonilni ugljik postaje jači elektrofil jer mu je elektronska gustoća povučena prema kisiku, tu dolazi u priču nukleofilni kisik molekule vode koji napada karbonilni ugljik te na koncu dolazi do cijepanja peptidne ( amidne ) veze. Nastaje angiotenzin 2 i još dipeptid.
No, uvođenjem L-benzil sukcinata ili kombinacije ( ACE inhibitora ), kisik je opet privučen cinkovim kationom koordinativno, a karbonilni je ugljik opet elektrofilniji, no nema amidne veze u ovoj strukturi koja bi se pocijepala te ne dolazi do hidrolize.

Question 13

S čime se upotrebljavaju ACE inhibitori često?

Answer 13

S diureticima i blokatorima kalcijevih kanala.

Question 14

Zašto su bitni blokatori kalcijevih kanala u povišenom krvnom tlaku i kombinaciji lijekova?

Answer 14

Jer ulaskom kalcijevih kationa u glatke mišićne stanice dolazi do vazokonstrikcije što je suprotno od željenog.

Question 15

Zašto je bitna kombinacija ACE inhibitora, diuretika i blokatora kalcijevih kanala?

Answer 15

Bitna je kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Kroz različite mehanizme dolazi do učinkovite kontrole krvnog tlaka.
inhibitori kalcijevih kanala će blokirati otpuštanje kalcijevih kationa u glatke mišićne stanice te spriječiti vazokonstrikciju. Ovdje može doći do edema u okolnim tkivima jer vazodilatacijom krvnih žila, doć će do većeg krvnog tlaka u kapilarama te će radi hidrostatskog tlaka tekućina prelaziti u okolna, periferna tkiva uzrokujući oticanje. Ovo je izraženo u starijih osoba sa oslabljenim srčanim funkcijama. Inače, vazodilatorni učinak nije primjenjiv na kapilare kao na veće žile jer im se promjer ne može toliko povećati te stoga imaju ograničeni kapacitet za prenošenje krvi. Također, onkotski tlak koji vuče tekućinu nazad u žile radi albumina i hidrostatski koji vuče tekućinu van kapilara, teži biti u homeostazi. No, s povećanim protokom krvi, većim pritiskom na stijenke, veći hidrostatski tlak dovest će do oticanja ekstremiteta.
Blokiranje ACE dovest će do vazodilatacije jer se bradikinin neće blokirati tako te će se obustavit nastanak angiotenzina 2 koji bi utjecao vazokonstriktivno. Također, na ovaj način se i razine kalija održavaju jer bi ga aldosteron potaknuo na izlučivanje kroz pumpu urinom. ( paziti na razine kalija => hiperkalijemija dovodi do aritmija ). Diuretici će omogućiti izlučivanje vode i natrijevih kationa urinom što će smanjiti volumen krvi te time i krvni tlak.

Question 16

Zašto ACE nije korišten, nego karboksipeptidaza A?

Answer 16

ACE je membranski enzim, peptidil-dipeptidaza A, kristalizacija i izolacija su mu teški. Kao i karboksipeptidaza A Zn-metaloproteinaza je.

Question 17

Opiši aktivno mjesto karboksipeptidaze A.

Answer 17

Tu se nalazi cinkov kation kao kofaktor koji stabilizira prijelazno stanje enzimatske reakcije ( pomaže katalitičkoj aktivnosti ) , hidrofobni džep koji selektivno prima aromatske skupine, te stoga tu sjedaju aromatske aminokiseline. Ima i arginin koji veže C-kraj peptida.

Question 18

Koji je prvi ACE inhibitor odobren za terapiju?
Navedi primijenjene modifikacije od polaznog spoja => sukcinil prolina.
Koje su bile nuspojave?

Answer 18

Kaptopril. Karboksilna skupina zamijenjena je tiolnom skupinom da bi se pojačala interakcija s cinkovim kationom. Dodana je i metilna skupina kako bi se pojačala hidrofobna interakcija.
Nuspojave su bile metalni okus u ustima i osip.

Question 19

Modifikacije i svojstva enalaprilata.

Answer 19

Enalaprilat je doživio modifikacije kako bi se intenzivirala interakcija s aktivnim mjestom. Uveden je feniletilni supstituent da pojača hidrofobnu interakciju s veznim mjestom.
Enalaprilat mora se primijeniti i.v. radi povećane polarnosti koju mu daje karboksilna skupina koja je vraćena radi nuspojava tiolne u kaptoprila.

Question 20

Kakvu je modifikaciju enalapril doživio?

Answer 20

Enalapril je prolijek enalaprilata napravljen sa zaštićenom karboksilnom skupinom ( etilirana ), a nužna je radi koordinativne veze sa cinkovim kationom. Ovaj se lijek može primjenjivati p.o..

Question 21

Iako su ACE inhibitori tvoreni na sliku karboksipeptidaze A radi nemogućnosti kristalizacije membranskog enzima, koju aminokiselinu ima ACE, a koju karboksipeptidaza A?

Answer 21

Oba enzima imaju bazične aminokiseline, arginin je u karboksipeptidazi A, dok je lizin u ACE. Obje stupaju u ionsku interakciju s karboksilnom kiselinom na C-kraju.

Question 22

SAR ACE inhibitora.

Answer 22

Ionska interakcija k.k. s bazičnom aminokiselinom u veznom mjestu.
Ionska interakcija s cinkovim kationom ( tiolna, karboksilna, fosfinska ( fosinopril ) ) => prva i potonja su jači ligandi ( kelatori )
Hidrofobna interakcija metilne skupine s veznim mjestom
Hidrofobna interakcija proširenjem molekule ( feniletil ) s veznim mjestom
Karboksilna skupina bitna za nastanak prolijekova! ( i.v. =» p.o. =) )

Question 23

Primjenjuje li se lizinopril kao esterski prolijek?

Answer 23

Ne. On je također dikarboksilatni lijek, no ima na bočnom lancu amino skupinu koja neutralizira karboksilnu kiselinu te ga to čini peroralno aktivnim.

Question 24

Koji su me too lijekovi ACE inhibitora te koja je modifikacija kod njih napravljena?

Answer 24

To su cilazapril, kvinapril, ramipril, trandolapril, zofenopril i perindopril.
Imaju umjesto prolina druge heterocikličke prstenove kako bi se izbjegla patentna zaštita originalnog lijeka.

Question 25

Što je fosinopril?

Answer 25

To je prolijek fosinoprilata, ACE inhibitora. Dvostruki je ester koji se cijepa esterazama te dolazi do spontane pregradnje gdje nastaje fosinoprilat koji ima fosinat u svojoj strukturi. Fosinat je bitan jer je on izoster amidne veze, oponaša prijelazno stanje uključeno u hidrolizu peptidne veze.

Question 26

Kada se koriste sartani kao zamjena za ACE inhibitore i koji im je drugi naziv?

Answer 26

ACE inhibitorima je nuspojava kašalj radi nakupljanja bradikinina u plućima. Drugi naziv za sartane je antagonisti receptora za angiotenzin 2.

Question 27

Gdje se nalaze receptori za angiotenzin tipa 1 ( AT1) ?

Answer 27

Na stijenkama glatkih mišića arteriola i na membrani stanica nadbubrežne žlijezde.

Question 28

Koji je prvi sartan u upotrebi? Što je on zapravo?

Answer 28

Losartan. On je prolijek koji ima primarni alkohol na imidazolu koji je podložan oksidaciji do karboksilne kiseline, čija je kisela skupina bitna za vezanje, kao i tetrazol koji je kiseo.

Question 29

Što je bitno za vezanje sartana s veznim mjestom receptora?

Answer 29

Bitne su dvije kisele skupine. Karboksilna kiselina i tetrazol koji je lipofilniji od karboksilne skupine te omogućuje lijeku s njime u strukturi da bude peroralno aktivan. Za vezanje je važan hidrofobni supstituent. Prstenovi poput bifenila i imidazola nisu ključni, no njihova je uloga ispravno usmjerenje i položaj molekule za optimalno vezanje za receptor.

Question 30

Što je tetrazol za karboksilnu kiselinu?

Answer 30

On joj je kao rođak jer ima slična fizičko-kemijska svojstva => oboje imaju kiseli proton, ionizirani su oboje pri krvnom pH te su planarne strukture. 5-supstituirani tetrazolski prstenje bioizoster karboksilne kiseline čiji je anion 10x lipofilniji. To mu daje prednost jer mu je peroralna primjena omogućena. Osim što je lipofilniji, metabolički je i stabilniji.

Question 31

Koji su ostali sartani?

Answer 31

Valsartan, kandesartan, irbesartan, olmesartan, telmisartan, eprosartan, azosartan, azilsartan, kandesartan cileksetil i olmesartan medoksomil.

Question 32

Čime je u kandesartana imidazol zamijenjen?

Answer 32

Benzimidazolom.

Question 33

Kako bi objasnili azilsartan i njegov dvostruki mač?

Answer 33

Azilsartan ima rođaka lipofilnog tetrazola, još lipofilniji bioizoster oksadiazol. Povećala mu se oralna bioraspoloživost, dok se selektivnost za AT-1 receptore smanjila.

Question 34

Za što se koriste antagonisti receptora za endotelin?

Answer 34

Koriste se za liječenje plućne arterijske hipertenzije jer podtip A endotelinskih receptora dominira u glatkim mišićima plućnih arterija.

Question 35

Koji su predstavnici antagonista receptora za endotelin?

Answer 35

Bosentan i macitenten te ambrisentan.

Question 36

Koja je centralna struktura bosentana i macitentana? koji su ostali dijelovi?

Answer 36

Pirimidin za kojeg su vezane sulfaminska ili sulfamidska kiselina skupina te brojni heterociklički prstenovi. Treba paziti na Lipinskijevo pravilo 5.

Question 37

Kako endotelini djeluju te što su oni po kemijskoj strukturi?

Answer 37

To su endogeni peptidi koji djeluju kao snažni vazokonstriktori.

Question 38

Koji je antagonist receptora za imidazolin?

Answer 38

Moksonidin

Question 39

Na koje receptore djeluje moksonidin? Opiši.

Answer 39

Djeluje kao agonist na α2- adrenergičke receptore ( autoreceptore ) i selektivniji je agonist na receptorima za imidazolin tipa 1. Oba tipa receptora nalaze se u moždanom deblu, tj. U centru za simpatiči tonus i krvni tlak u produženoj moždini.

Question 40

Kada se koristi moksonidin?

Answer 40

Kod blage do umjerene hipertenzije te ima i povoljni učinak na sindrom inzulinske rezistencije. Receptori za imidazolin tipa 1 nalaze se i u jetri, mišićima te u masnom tkivu, gdje moksonidin agonistički se vezajući, smanjuje simpatičku aktivnost te time povećava osjetljivost na inzulin.