Antivirotici Flashcards
(135 cards)
1
Q
Koji su putevi prijenosa virusa?
A
Zrak, voda i hrana, fizički kontakt te putem životinja ( insekti )
2
Q
Koja je razlika u građi virusa jednostavne od virusa složene građe?
A
Virus jednostavne građe ima nukleokapsidu, dok virus složene građe još oko nukleokapside ima proteinski matriks te lipidnu ovojnicu.
Općenito, unutar nukleokapside nalazi se jedna ili više molekula dsDNA ili ssDNA ( kružna ) ILI
ssRNA / dsRNA (rjeđe) => (+) će označavati da je sekvenca baza RNA lanca identična viralnoj mRNA ; dok će (-) označavati njenu komplementarnost s istom.
Unutar te kapside koja se zajedno s nukleinskom kiselinom naziva nukleokapsidom
nalaze se viralni enzimi koji su od velike važnosti za replikaciju unutar stanice domaćina.
Neki od njih su RNA-polimeraza, integraza, reverzna transkriptaza..
3
Q
Opiši životni ciklus virusa.
A
Adsorpcija = specifično vezanje glikoproteina na površini virusa s glikoproteinskik receptorima na površini stanice domaćina.
Penetracija ; direktan prolaz nukleokapside kroz membranu ,
injektiranje nukleinske kiseline kroz membranu,
fuzija virusne lipidne ovojnice sa staničnom membranom te formiranje vezikule endosoma koje potom fuziraju s lizosomom ( nizak pH )gdje domaćinovi enzimi pomažu razgradnji kapside i izlasku enzima i NK
Replikacija, transkripcija i translacija
Tvorba i sastavljanje virusne kapside
Izlaskom virusa jednostavne građe dolazi do lize stanice
;
Izlaskom virusa složene građe njegova lipidna ovojnica nastaje od membrane stanice i taj se proces naziva ‘budding’ => viralni proteini nastali translacijom prvo se inkorporiraju na staničnu membranu stanice, a kada je virus spreman izaći, on uzimajući samo svoje proteine na membrani zajedno s membranom maturira u zreli virion.
4
Q
Za koje su virusne infekcije vakcine u izradi, za prevenciju i liječenje?
A
HIV, denga groznica, genitalni herpes, hemoragijska groznica izazvana Ebola virusom
5
Q
A
6
Q
A
7
Q
Koji je prvi učinkoviti antivirotik, opiši ga?
A
To je bio metisazon koji se koristio za liječenje velikih boginja u 60-im godinama => s eradikacijom bolesti putem izuma cjepiva napuštena mu je primjena.
8
Q
Koji je još registrirani lijek protiv velikih boginja uz metisazon?
A
Tekovirimat, on je registriran nakon izuma cjepiva i eradikacije, djeluje tako da sprječava izlazak virusa iz inficirane stanice i ne dopušta transmisiju virusa po organizmu.
Testiranje djelotvornosti provedeno je na životinjskim modelima => zečevima i majmunima koji su inficirani srodnim virusima
Na čovjeku su provedene kliničke studije 1. faze koje ispituju farmakokinetiku i toksičnost lijeka
9
Q
Kada se koriste antivirotici?
A
Kada za bolest ne postoji učinkovito cjepivo ili kada je već došlo do infekcije.
10
Q
Koja se dva glavna problema javljaju kod liječenja virusnih bolesti?
A
Virus je unutarstaničan i time skriven od imunološkog odgovora organizma, i lijekova.
Kod virusa postoji puno manje potencijalnih meta lijekova nego kod bakterija => teško je tretirati samo virusne enzime, bez da se zahvate i humani enzimi
11
Q
Zašto je danas razvoj antivirotika olakšan?
A
Radi razvitka genomike i proteomike pomoću kojih se identificiraju kompletni genomi i proteom virusa, a to nadalje pomaže u pronalaženju meta lijekova => virusni proteini
==> genetičkim injženjerstvom se virusi umeću u bakterijsku stanicu i tako proizvode viralne proteine
12
Q
Kakva svojstva virusni proteini moraju imati da bi bili od značaja istraživanjima?
A
Virusni enzimi moraju biti važni za životni ciklus => inhibicijom bi se postigao značajan učinak na infekciju
Moraju imati minimalnu sličnost s ljudskim proteinima radi selektivnosti i smanjenih nuspojava.
=> sličnost virusne i ljudske DNA-polimeraze
Poželjno : različiti virusi imaju zajedničke proteine => antivirotik širokog spektra djelovanja
Također, da su proteini važni za ranije faze životnog ciklusa virusa => smanjenje šanse nastanka bolesti i širenja virusa
13
Q
Kako dijelimo antivirotike?
A
Na lijekove koji djeluju na DNA viruse, na RNA viruse i ostale antivirotike ( različiti DNA i RNA virusi ).
14
Q
Antivirotici koji djeluju na DNA viruse, zapravo djeluju na?
A
Herpeks simpleks 1 i 2,
Citomegalovirus,
Varicella-zoster virus,
Virus hepatitisa B
15
Q
Kada antivirotici koji djeluju na RNA viruse, zapravo djeluju na?
A
HIV, virus gripe i virus hepatitisa C
16
Q
Lijekovi koji djeluju na DNA viruse, mogu se podijeliti na koje skupine?
A
Inhibitore virusne DNA-polimeraze,
Inhibitore kompleksa terminaze,
Inhibitore polimerizacije tubulina,
Antisense terapija,
Inhibitore fuzije,
Hepatitis B
17
Q
Koji je najpoznatiji antivirotik te na što djeluje?
A
To bi bio aciklovir, prolijek koji djeluje na viralnu DNA-polimerazu.
18
Q
Objasni aktivaciju aciklovira u stanici.
A
Aciklovir se neće aktivirati u zdravoj stanici…
Već u inficiranoj!
Zašto?
Stanična timidin-kinaza ne preferira aciklovir, on joj nije dobar supstrat ;
Dok virusnoj timidin-kinazi je. Da se naglasi, on je i sam selektivniji 50x za virusni enzim što ga čini manje toksičnim od predaka antivirotika.
Prolijek aciklovir fosforilira se u tri koraka, i prvi je presudan jer u prvom će se samo fosforilirati onaj aciklovir koji je u okružju viralne timidin-kinaze.
Nadalje, druga dva koraka fosforilacije stanična timidin-kinaza preuzima.
Na koncu nastaje aciklovir-trifosfat, aktivni lijek nastao selektivnom aktivacijom u inficiranim stanicama .
19
Q
Opiši građu i mehanizam djelovanja aciklovira.
A
Aciklovir je prolijek, građen u obliku nukleozida ( gvanin + nekompletni šećer koji glumi 2-deoksi-D-ribozu ).
Aktivnim lijekom postaje tek tijekom trofazne fosforilacije => ** aciklovir-trifosfat** <==> deoksi-gvanozin-trifosfat
Ta strukturna sličnost omogućit će novonastalom lijeku inhibiciju viralne DNA-polimeraze ( ona katalizira povezivanje deoksinukleotida u rastući DNA lanac ).
Uz to, sama će DNA-polimeraza katalizirati vezanje aciklovir-trifosfata u taj rastući lanac.
Vraćajući se ponovno na nekompletni šećer koji glumi 2-deoksi-D ribozu => on je tu radi terminacije DNA lanca jer nema željenog prstena na kojem je željena OH skupina na položaju 3’ na kojoj bi se lanac produljivao.
=> terminator DNA lanca
20
Q
Upotreba aciklovira
A
Za liječenje virusa Herpeks simpleks 1 ( oralni )
i 2 ( genitalni )
-> mutacije smanjuju djelovanje
-> ne djeluje na beta potporodicu herpesa jer ga ne mogu fosforilirati
Za liječenje virusa Varicella-zoster
Primjenjuje se sistemski i topički.
21
Q
Koji su nedostatci aciklovira i kako su nadiđeni?
A
Njegovi su nedostatci slaba toppljivost u vodi i niska oralna bioraspoloživost ( 15-30% )
Napravljeni su njegovi prolijekovi valaciklovir i desciklovir.
22
Q
Opiši valaciklovir.
A
Razvijen je kao prolijek aciklovira.
On je ester L-valina i aciklovira.
Ima sličnu polarnost i ionizaciju poput aciklovira ; tako da nije u većoj mogućnosti od samog aciklovira za pasivnom difuzijom kroz membranu crijeva.
Zamijećeno je da je još slabija apsorpcija uporabom D-valina, što je dovelo do razumijevanja da je potrebna specifična interakcija za apsorpciju ovog prolijeka.
=> ovaj je prolijek apsorbiran kroz stijenku crijeva aktivnim transporterima ( hPEPT-1, HPT-1 ) ( L-valin zaslužan za prepoznavanje ) ,
Nadalje, on se nakon apsorpcije hidrolizira u jetri i stijenci crijeva.
Upotrebljava se za liječenje infekcije uzrokovane Varicella- zoster virusom.
23
Q
Opiši desciklovir.
A
On je prolijek aciklovira.
Na položaju 6 purinskog prstena gvanina nedostaje mu karbonil.
=> bolja topljivost u vodi
Nakon apsorpcije taj će mu se karbonil ‘nataknuti’ :) pomoću ksantin-oksidaze. i tako će prijeći u aciklovir.
On je toksičniji od aciklovira pa mu je primjena ograničena.
24
Q
Objasni mehanizam djelovanja ganciklovira.
A
On je analog aciklovira, a ima dodatnu hidroksimetilensku skupinu.
On se također fosforilira u tri koraka, a prvi korak mu zavisi od viralnog enzima i time postiže selektivnost.
Djeluje na citomegaloviruse koji izazivaju ozbiljne infekcije oka te ti virusi nemaju timidin-kinazu pa je zato tu uporaba aciklovira ograničena.
25
Na koje još viruse djeluje ganciklovir te mu opiši toksičnost.
Osim na CMV, djeluje i na beta potporodicu HSV => širi spektar djelovanja od aciklovira
Toksičniji je od aciklovira jer aktivni oblik lijeka **ganciklovir-trifosfat** supstrat je i za staničnu DNA-polimerazu te se inkorporira u staničnu DNA.
26
Što je valganciklovir?
To je prolijek ganciklovira uveden radi niske oralne bioraspoloživosti ganciklovira.
Analog je valacikloviru i dijele isti mehanizam apsorpcije..
=>ester ganciklovira i L-valina.
27
Opiši penciklovir i famciklovir.
Famciklovir je prolijek penciklovira.
Ima esterificirane OH skupine što ga čini lipofilnijim i manje polarnim. => **bolja oralna bioraspoloživost**
Penciklovir će nastati kada, nakon apsorpcije, esteraze hidroliziraju esterske skupine te, kada, u jetri ksantin oksidaza oksidira prolijek.
Nadalje, penciklovir, pomoću **virusne** timidin-kinaze prelazi u penciklovir-monofosfat, te dvostrukom fosforilacijom putem stanične timidilat-kinaze prelazi u aktivni oblik, **penciklovir-trifosfat.**
=> penciklovir-trifosfat ima jednak spektar djelovanja kao aciklovir-trifosfat, no djeluje **snažnije, brže i dulje**.
Koristi se i.v. I topički.
28
Koji se problem javio sa strane virusa, a riješen je dizajnom cidofovira?
Neki virusi u svojoj nukleokapsidi nemaju enzim timidin-kinazu koji je krucijalan za prvu fosforilaciju.
29
30
Opiši cidofovirove glavne značajke.
On je dizajniran sa ciljem rješavanja problema nepostojeće virusne timidin-kinaze i time posljedičnog manjka 1. fosforilacije.
On je analog **deoksicitidin 5-monofosfata**, umjesto šećera ima acikličku skupinu te umjesto fosfata ima fosfonat ( **fosfonometilenska skupina ** ).
Fosfonat => bioizoster fosfata [ * bioizosteri su skupine koje se mogu koristiti umjesto nekih drugih skupina, na način da biološka aktivnost molekule ostane. * ]
->**ključno je da nije podložan enzimskoj hidrolizi, za razliku od svog bioizostera fosfata **=>
To mu daje prednost u primjeni u monofosfatnoj formi, jer će stanične timidin-kinaze fosforilirati drugi i treći korak.
31
Što su izosteri i daj primjer.
To su atomi ili skupine istih koji imaju istu valenciju i slična kemijska ili fizička svojstva.
Npr. CH3, NH2, OH, Cl
CH2, NH, O
32
Upotreba cidofovira.
Selektivan je prema virusnoj DNA-polimerazi.
Ima širok spektar djelovanja, jako je hidrofilan => niska oralna biorasploživost i **toksičan.**
Koristi se za liječenje retinitisa ( uzrokovan od CMV ).
33
Upotreba jodoksuridina i trifluridina.
Koji je lijek izbora i zašto?
Oba se koriste za liječenje herpesa keratitisa.
Trifluridin je djelotvorniji.
Trifluridin je efikasniji od jodoksuridina jer se brže fosforilira, bolje inhibira virusnu DNA-polimerazu i izaziva više mutacija u virusnoj DNA, a istovremeno je manje toksičan za normalne stanice.
34
Opiši građu jodoksuridina i trifluridina,
njihov mehanizam djelovanja,
Afinitet enzima za supstrat.
Jodoksuridin je analog uracila / deoksitimidina / deoksiuridina.
Trifluridin je analog timina / deoksitimidina.
Oba su dobri supstrati za virusnu i staničnu timidin-kinazu.
=>
Oba pokazuju na taj način toksičnost jer su neselektivni, no jodoksuridin je toksičniji. Trifluridin ima kraće poluvrijeme života te se brže eliminira.
Oba imaju mehanizam djelovanja inhibicije virusne DNA-polimeraze i **timidilat-sinaze**
35
Opiši vidarabin i brivudin.
Vidarabin je razvijen iz prirodnog produkta morske spužve , ima šećer arabinozu i analog je adenina. => sve se više zamjenjuje aciklovirom.
Dok je brivudin analog timina ( deoksitimidina ) , koristi se za liječenje Varicella-zoster virusa i ima jače djelovanje na taj virus od aciklovira i penciklovira.
36
Opiši jedini lijek koji nije prolijek u ovoj skupini inihibitora virusne DNA-polimeraze.
To je foskarnet, neselektivan je => toksičan
Jako je polaran ( dvije OH i COOH skupina ) pa teško prolazi staničnu membranu.
Koristi se za liječenje infekcija uzrokovanih rezistentnim sojevima virusa HSV-1 i HSV-2.
37
Koji je lijek jedini ne prolijek, a djeluje inhibitorno na virusnu DNA-polimerazu?
To je foskarnet, neselektivan je => toksičan
Jako je polaran ( dvije OH i COOH skupina ) pa teško prolazi staničnu membranu.
Koristi se za liječenje infekcija uzrokovanih rezistentnim sojevima virusa HSV-1 i HSV-2.
38
Opiši inhibitore kompleksa terminaze i predstavnike.
Kompleks terminaze prisutan je u citomegalovirusa i služi za cijepanje virusne DNA u više kratkih molekula DNA.
=> selektivno djelovanje
Jedini lijek prisutan je **letermovir.**
39
Opiši inhibitore kompleksa terminaze.
Kompleks terminaze prisutan je u citomegalovirusa i služi za cijepanje virusne DNA u više kratkih molekula DNA.
=> selektivno djelovanje
Jedini lijek prisutan je **letermovir.**
40
Opiši inhibitore polimerizacije tubulina.
Tubulin kao globularni protein prisutan je u stanici i izgrađuje mikrotubule.
Za vrijeme diobe izgrađuje **diobeno vreteno**.
=> inhibiranom polimerizacijom tubulina , ne nastaje diobeno vreteno i stanice se ne dijeli.
Jedini lijek je **podofilotoksin** koji se koristi za liječenje genitalnih bradavica uzrokovanih papilomavirusima => topički u obliku gelova, otopina i krema.
=> **toksičan je jako**
Na temelju njega napravljeni su neki citostatici ( etopozid i tenipozid ).
41
Tubulin kao globularni protein prisutan je u stanici i izgrađuje mikrotubule.
Za vrijeme diobe izgrađuje **diobeno vreteno**.
=> inhibiranom polimerizacijom tubulina , ne nastaje diobeno vreteno i stanice se ne dijeli.
Jedini lijek je **podofilotoksin** koji se koristi za liječenje genitalnih bradavica uzrokovanih papilomavirusima => topički u obliku gelova, otopina i krema.
=> **toksičan je jako**
Na temelju njega napravljeni su neki citostatici ( etopozid i tenipozid ).
42
Opiši antisense terapiju i odobreni lijek.
Fomivirsen je zasad jedina DNA antisense molekula koja je odobrena kao antivirotik.
Čini je 21 nukleotid s fosforotioatnom okosnicom gdje je jedna OH skupina zamijenjena SH skupinom radi povećanja metaboličke stabilnosti
Sprječava translaciju i sintezu virusnih proteina, a upotrebljava se u obliku intraokularne injekcije ( visoka polarnost ) za infekciju CMV => retinitis u oboljelih od AIDS-a.
Općenito, antisense terapija upotrebljava se u različitim poljima medicine ; koristi oligonukleotide radi blokiranja mRNA molekule. => transkripcijom mRNA , poznata je primarna sekvenca mRNA, sintetizira se oligonukleotid koji ima komplementarni slijed baza za **jedan mali dio** mRNA molekule. ==> **antisense nukleotid**
On stvara dupleks jer se komplementarno sparuje na djelić mRNA i tako onemogućava translaciju i sintezu proteina.
43
Opiši dokonazol.
To je antivirotik koji se upotrebljava topički za liječenje infekcija uzrokovanih HSV.
On inhibira fuziju stanice domaćina i virusa. => **inhibitor fuzije**
Po sastavu je zasićeni masni alkohol sastavljen od 22 ugljikova atoma.
44
Kakav je virus hepatitisa B?
Opiši građu.
On je DNA virus, čije komplikacije mogu izazvati cirozu jetre, zatajenje jetre i hepatocelularni karcinom.
Cijepljenje protiv ovog virusa uvedeno je u obavezni kalendar cijepljenja, to je smanjilo opasnost samoga virusa.
Virus je složene građe i sadrži nukleokapsidu čija kapsida ima sržni protein ( HBcAg ) ,
Unutar se nalazi kružna DNA koja je djelomično dsDNA,
Izvan kapside ima i virusnu ovojnicu koja sadrži lipidni dvosloj i površinske proteine ( veliki, srednji i mali površinski antigen HBsAg )
** sadrži DNA polimerazu - reverznu transkriptazu **
Virus kada uđe endocitozom u hepatocit i prenese genom u jezgru , viralna DNA ugrađuje se u staničnu DNA te taj ‘kompleks’ služi kao kalup za nastajanje mRNA,
Reakciju transkripcije provodi stanična RNA-polimeraza.
Ta nastala mRNA odlazi u citosol i služi kao kalup za viralne proteine i **viralnu DNA.
=> ovo potonje sintetizira se iz mRNA pomoću te ključne viralne DNA-polimeraze**
45
Kako se dijele lijekovi inhibitori DNA-polimeraze hepatitisa B?
Na nukleozide ( lamivudin, entekavir )
I na nukleotide ( adefovir, tenofovir, besifovir).
Potonji dolaze u obliku prolijekova.
Još se koriste inhibitori ulaska virusa u stanicu -> bulevirtid
I interferoni ( interferon - alfa i PEG-interferon )
46
Opiši lamivudin.
Lamivudin je analog citozina/citidina.
Derivat je dideoksicitidina jer u šećernom dijelu molekule nema dvije OH skupine.
Inhibira DNA polimerazu virusa hepatitisa B.
Prolijek je koji se aktivira fosforilacijom u inficiranoj stanici.
Kad se aktivira, on uzrokuje terminaciju DNA jer je konfiguracija tog šećera L ( konfiguracija prirodnih šećera je D ) i uz to nema 3’-OH skupinu koja je potrebna da bi se povezala s 5’-OH skupinom drugog nukleotida.
Koristi se i za liječenje AIDS-a.
47
Opiši entekavir.
On je također prolijek nukleozid, no visoko je selektivan inhibitor DNA-polimeraze virusa hepatitisa B.
Aktivira se prelaskom u trifosfat u stanici.
Trojnim mehanizmom djeluje =>
Inhibira sintezu primera DNA ( nema sinteze )
Inhibira reverznu transkripciju ( mRNA -> DNA )
Inhibira sintezu (+) DNA lanca ( inhibicija nastajanja dvostruke uzvojnice )
**Ima malo nuspojava, rezistencija je rijetka.**
Koristi se kao i lamivudin za liječenje AIDS-a.
48
Opiši adefovir.
To je lijek kojeg ubrajamo u nukleotide jer on u svojoj strukturi ima nešto što glumi bazu, nešto što glumi šećer i nešto što glumi fosfat.
Umjesto fosfatne skupine => fosfonat ( bioizoster otporan na hidrolizu )
=> fosfonat mu omogućuje negativni naboj pri fiziološkom pH ( 7,4 ) , a to znači težak ulazak u stanicu ( loša permeabilnost , niska oralna bioraspoloživost )
==> prolijek **adefovir-dipivoksil**
===> ulazak u stanicu -> fosforilacija ( u inficiranoj stanici !! ) —> adefovir-difosfat ( aktivna forma )
Adefovir-difosfat ima snažnije antivirusno djelovanje od adefovira jer mu je koncentracija veća u stanicama
49
Opiši aktivaciju prolijeka adefovira.
Adefovir dipivoksil ulazi u stanicu, hidroliza estera se zbiva djelovanjem esteraze.
Potom dolazi do spontane pregradnje molekule, generiranja adefovira unutar stanice i otpuštanja formaldehida.
Aktivni oblik je adefovir-difosfat ( u strukturi se već nalazi jedna fosfonatna :) )
50
Opiši tenofovir.
Srodan adefoviru.
Prolijek je nukleotida ( monofosfonata )
Fosfonatna skupina zaštićena je s 2 estera ( esteri s karbonatnom kiselinom ).
Ulaskom u stanicu, hidroliza prolijeka se zbiva i prelazak u aktivni trifosfat ( s početnim fosfonatom ) = aktivni lijek je tenofovir-difosfat.
Aktivacija teče analogno aktivaciji prolijekova penicilina i cefalosporina , gdje djelovanjem esteraze dolazi do hidrolize estera gdje izlazi alkohol, spontano se dekarboksilira i izlazi CO2, opet pregradnja i generiranje aktivnog lijeka i nastajanje formaldehida.
51
Za terapiju čega se upotrebljava tenofovir?
Hepatitisa B i HIV-a.
52
Koji su prolijekovi tenofovira?
Tenofovir dizoproksil,
Tenofovir alafenamid
53
Opiši besifovir.
Nukleotidni je analog gvanina/deoksigvanozina
Prolijek mu je besifovir dipivoksil.
Sličan tenofoviru i adefoviru.
Registriran u Južnoj Koreji.
54
Opiši bulevirtid.
On je first in class linearni lipopeptidni inhibitor ulaska virusa u stanicu hepatocita.
=> analog je HBsAg
**ireverzibilno blokira vezanje virusnih čestica s njihovim površinskim antigenom HbsAg tako što se veže za NTCP ( natrijev taurokolat kotransportirajući peptid )
A taj receptor NTCP je zajednički za ulazak i virusu hepatitisa B i hepatitisa D ( HBV i HDV ).
**Koristi se za liječenje kroničnog hepatitisa D. **
=> česta je koinfekcija / superinfekcija HDV i HBV.
55
U sadašnjici, iako HIV-1 i HIV-2 nisu iskorijenjeni, puno je antivirotika uspjelo usporiti bolest, a klinički su se najznačajnijim pokazali oni koji lijekovi koji targetiraju koje enzime?
Reverznu transkriptazu i proteazu.
56
Što je prijeko potrebno poznavati prije razvitka učinkovitije mete na koju će lijekovi djelovati?
Životni ciklus virusa.
57
Objasni i opiši građu virusa HIV-a.
To je RNA virus koji je građen od dva identična (+) ssRNA koji se nalazi unutar kapside.
Tamo se nalaze i virusni enzimi **reverzna transkriptaza i integraza,** a oko kapside se nalazi sloj proteinskog matriksa i nad njime lipidna ovojnica koja potječe od stanice domaćina.
Ta lipidna ovojnica na sebi sadrži virusne proteine a to su **gp120 i gp41** => ključni za apsorpciju i penetraciju virusa u stanicu domaćina.
Gp41 je transmembranski protein , a **nekovalentnom** vezom je vezan na gp120 koji se nalazi na površini virusa.
58
Opiši replikaciju virusa HIV-a.
Glikoprotein120 interagira i veže se na transmembranski protein CD4 koji se nalazi na T-stanicama. ( pomagački limfociti ).
Kada se oni vežu, gp120 prolaze ** konformacijske promjene ** koja im omogućuje da se simultano vežu na **kemokinske receptore ( CCR5 i CXCR4 ) na stanici domaćina. **
.,.
Nakon toga zbivaju se ponovo konformacijske promjene koje omogućuju odstranjenje gp120 =>da se glikoprotein 41 dosegne površine i da ‘usidri’ virus na površinu stanice domaćina.
Daljna konformacijska promjene omogućuje **fuziju** membrane virusa i stanice.
Potom, nukleokapsida virusa ulazi u stanicu, te se virusna kapsida razgrađuje pomoću virusne proteaze te se **viralna RNA i enzimi otpuštaju u T-limfocit.
Virusna RNA **ne može** se replicirati i sama kodirati za virusne proteine već se mora transformirati u DNA i **inkorporirati u staničnu DNA **.
Iako humana stanica nema enzima koji bi omogućio tu transformaciju, sam virus ga ima => **reverzna transkriptaza = DNA-polimeraza**
Sam enzim koristi virusnu RNA kao kalup za sintezu **proviralne DNA**.
Kada DNA-polimeraza odradi svoj posao transformacije virusne RNA, novonastala proviralna DNA spremna je za inkorporaciju u staničnu DNA=> to čini **integraza**
Idući je korak transkripcija => nastajanje virusne RNA molekule.
Neke od nastalih virusnih RNA ugradit će se u kapsidu novog virusa, dok će se druge pak translatirati u 3 **nefunkcionalna proteina**.
Od jednog će nastati gp120 i gp41.
Od drugog će nastati virusna proteaza.
Od trećeg će nastati reverzna transkriptaza, integraza i strukturni proteini virusa.
Nakon sinteze svih biomakromolekula dolazi do formiranja nukleokapside s virusnim enzimima i izlaska virusa iz stanice.
59
Što znači provirus?
To označava da se provirusna DNA inkorporirala u stanični ( nuklearni ) genom i može ostati dormantna dok se ne aktivira staničnim procesima.
60
Opiši anti-HIV terapiju i idealan anti-HIV lijek.
Problem => brza mutacija virusa ==> rezistencija na lijekove. => kombinirana terapija
Lijekovi drže infekciju pod kontrolom produžujući život.
Razvijena je posebna shema terapije => HAART ( *highly active antiretroviral therapy* ).
Idealni anti-HIV lijek trebao bi imati iduće karakteristike;
Visoki afinitet prema meti u vrlo niskim koncentracijama
<=>
Mali afinitet za slične mete u stanici
Sprječava replikaciju i širenje virusa
Siguran i dobre tolerancije
Aktivan prema širokom spektru izoliranih varijanti virusa
Pokazuje sinergizam s drugim anti-HIV lijekovima
+
Kompatibilan s lijekovima za liječenje drugih infekcija
Prisutan u terapijskim koncentracijama i u stanici i u cirkulaciji
Može prijeći krvno-moždanu barijeru
Oralno se primjenjuje, što manje dnevnih doza
Jeftin , zbog dugotrajne primjene
61
Navedi skupine lijekova koje djeluju na virus HIV-a.
Pa prvo imamo inhibitore virusne RT kojima pripadaju dvije podskupine ; nukleozidni inhibitori RT i nenukleozidni inhibitori RT
Nadalje, tu su;
Inhibitori proteaze
Inhibitori integraze
Inhibitori fuzije
Antagonisti CCR5-receptora
Antagonisti CXCR4 receptora
Antagonisti CD4 receptora
62
Koja dva NRTI su identični kao kod liječenja infekcije hepatitisa B i zašto?
To su lamivudin i tenofovir-dizoproksil.
Oni su inhibitori DNA-polimeraze hepatitisa B koja je također reverzna transkriptaza.
63
64
Kako se upotrebljavaju NRTI te kako se aktiviraju?
Peroralno jer imaju dobru oralnu biorasploživost ; djeluju na HIV-1 i HIV-2.
No dosta su toksični i uzrokuju različite nuspojave.
Aktiviraju se fosforilacijom ( 3 ) pomoću stanične kinaze jer HIV enzimi je nemaju.
=> prolijekovi su
65
Opiši zidovudin.
To je prvi lijek odobren za terapiju AIDS-a.
Naziva se i azidotimidin.
Analog je deoksitimidina po strukturi.
Dušična baza je timin, dok je na položaju 3’ vezana azidna skupina.
Aktivni oblik lijeka je **zidovudin-trifosfat.**
=> inhibira reverznu transkriptazu & supstrat joj je kojeg umeće u rastući DNA lanac => uzrokuje terminaciju ( N3 )
Uzrokuje različite nuspojave, a najopasnija je **anemija.**
66
Opiši didanozin.
U prolijeku didanozinu je baza hipoksantin.
Naziva se i 2’,3’-dideoksiinozin.
Aktivni oblik lijeka dobiva se konverzijom hipoksantina u adenin + 3 uzastopne fosforilacije.
Toksičan za gušteraču.
67
Opiši zalcitabin.
To je 2’,3’-dideoksicitidin.
Inhibitor je reverzne transkriptaze pa djeluje i na virus hepatitisa B.
Dugoročno je toksičan pa se rijetko primjenjuje.
68
Opiši abakavir.
Jedini je analog deoksigvanozina.
Kod terapije AIDS-a kod djece u kombinaciji s inhbitorom proteaze.
69
Koji su nenukleozidni inhibitori RT.
Dijelimo ih na 1. Generaciju : nevirapin, delaviridin i efavirenz
Te 2. Generaciju : etravirin i rilpivirin
70
Opiši NNRTI.
Hidrofobne su molekule, nisu prolijekovi, vežu se za hidrofobno alosteričko vezno mjesto.
Nekompetitivni su reverzibilni inhibitori ( ne natječu se sa supstratom u vezanju ).
-> pak pošto je to alosteričko mjesto vezanja tik do mjesta vezanja supstrata, **zaključavaju ga u inaktivnu konformaciju**
Na ove lijekove rezistencija brzo stupa pa se koriste u kombinaciji s NRTI.
=> **isti enzim, drugo mjesto vezanja**
71
Razlika NNRTI i NRTI osim u građi?
NNRTI imaju veću selektivnost za RT > stanična DNA-polimeraza za razliku od NRTI.
NNRTI su i manje toksični i uzrokuju manje nuspojava, ali djeluju samo na enzim HIV-a -1
72
Zbog čega je prvenstveno došlo do razvoja 2. Generacije NNRTI?
Došlo je do potrebe za lijekovima koji su aktivni i prema rezistentnim sojevima virusa.
73
Što su etravirin i rilpivirin?
To su derivati diaminopirimidina.
Fleksibilne su molekule => postoje u više konformacija
Iako je fleksibilnost nepoželjna radi targetiranja više meta ( neželjenih ) ; ovdje je + jer ** RT brzo mutira** , a fleksibilnost tada omogućuje baš to mijenjanje konformacija koje je potrebito.
Imaju ** jače i dulje djelovanje** s manje nuspojava**
74
Opiši enzim HIV-proteazu.
Nalazi se u nukleokapsidi virusa, njegova je odgovornost razgradnja nukleokapside nakon penetracije u stanicu i hidroliza peptidnih veza u nefunkcionalnom proteinu koji naslaje translacijom.
Pripada obitelji aspartil proteaza ( imaju dvije L-asparaginske kiseline u aktivnom mjestu koje su ključne za katalizu. )
Relativno je mali enzim i može se sintetizirati, klonirati i eksprimirati u brzo rastućim stanicama. => enzim se kristalizira X-zračnom kristalografijom što omogućava *SBDD* ==> dizajn novih inhibitora
Taj enzim je **simetrični dimer** koji je tvoren od dva identična peptidna lanca ; svaki ima 99 aminokiselina
75
Opiši vezanje supstrata na HIV-proteazu.
Aktivno mjesto nalazi se na spajanju dviju podjedinica ( simetričnih ) ; supstrat se veže na 8 mjesta.
4 na jednoj, 4 na drugoj
S1-S4 & S1’-S4’
76
Razlika HIV-proteaze u odnosu na proteaze sisavaca?
Proteaze sisavaca nisu simetrične =>
Drugačija je građa aktivnog mjesta
Proteaza HIV-a će hidrolizirati vezu **prolina i aromatskih aminokiselina** , dok proteaza sisavaca neće hidrolizirati točno tu peptidnu vezu.
Stoga je osnova lijekova **dipeptid prolina i fenilalanina.**
77
Koji je problem kod dizajniranja inhibitora proteaze?
Oni su dizajnirani na temelju peptida ( želimo prolin-aromatska amk dipeptid )
=> to označava lošu p.o. Apsorpciju , osjetljivost na metaboličke reakcije, brzo izlučivanje, ograničeno prodiranje u CNS, vezanje za proteine plazme ( interakcije s drugim lijekovima ; lijek s visim afinitetom istiskuje drugi ==> porast koncentracije u plazmi do i preko toksičnih razina ) , **peptidni lijekovi supstrati su CYP enzima u jetri ; opet onaj višeg afiniteta istiskuje drugi koji se ne metabolizira**
Razlozi problema su velika molekulska masa , slaba topljivost u vodi i osjetljivost peptidnih veza na hidrolizu
78
Kakva svojstva bi imao lijek koji je dobar inhibitor HIV-proteaze?
Manja molekulska masa od 500 , smanjenje peptidnog karaktera uz zadržavanje visoke aktivnosti i poboljšanje farmakokinetičkih parametara.
79
Opiši supstrat u prijelaznom stanju za HIV-proteazu.
Inače, amidna veza biva hidrolizirana među dvije aminokiseline, a reakcija teče preko prijelaznog stanja koje je **tetraedarski diol**
Nakon tog dolazi do hidrolize te nastaje karboksilna kiselina i amin.
E sad, lijekovi.. oni glume prijelazno stanje => oni to jesu, oni su u tom stanju čvršće vezani od SAMOG supstrata / produkta
Za razliku od prijelaznog stanja supstrata koje je nestabilno, inhibitori prijelaznog stanja su stabilni, ne hidroliziraju se i inhibiraju enzim.
Imaju izoster prijelaznog stanja u strukturi => tetraedarski centar prijelaznog stanja i **mora biti u R konfiguraciji**
Najpovoljniji se pokazao **hidroksietilamin.**
80
Koja vezna mjesta zauzimaju na enzimu proteaze HIV-a današnji lijekovi?
Zauzimaju S1 i S1’ ,, različito se vežu na S2/S3 i S2’/S3’ vezna mjesta
81
Koji je prvi PI na tržištu te ga opiši.
Prvi je sakvinavir (1995.)
100x selektivniji prema HIV-proteazi nego humanim, no veže se na većinu veznih mjesta u enzimu.
Velika je molekula, velike Mr, slabe bioraspolozivosti (4%) jer je snažnog peptidnog karaktera, veže se na proteine plazme (98%), moraju se uzimati **velike doze lijeka**
Razvija se tijekom 1. Godine rezistencija koja se usporava uslijed kombinacije s NRTI/NNRTI
82
Opiši sakvinavirovo vezanje za aktivno mjesto enzima.
Ima izoster prijelaznog stanja u R konfiguraciji ( **hidroksietilamin** ) koji je odgovoran za vezanje za asparaginsku kiselinu u aktivnom mjestu.
OH glumi karbonilnu skupinu koja bi se na tom mjestu nalazila da se u strukturi nalazi fenilalanin.
Imamo i dekahidroizokinolin koji glumi prolin te asparagin.
83
Kako su razvijeni ritonavir i lopinavir?
Pa na temelju spoznaje o simetričnoj građi HIV-proteaze, tako imaju veću selektivnost za virusnu proteazu, a ne za humane ==> veća oralna bioraspoloćivost
Nemaju izoster prijelaznog stanja, dizajnirani su prema drugom principu od sakvinavira.
84
Zašto je ritonavir selektivan prema HIV-proteazi?
Unatoč velikoj Mr, peptidnom karakteru i vezanju na proteine plazme, ritonavir ima veliku stabilnost na metaboličke reakcije.
Supstrat je i inhibitor CYP4A4 preko kojeg se metabolizira **oko 35% svih lijekova**.
** ON inhibira svoj metabolizam i metabolizam drugih lijekova *+.
=> štiti druge inhibitore HIV-proteaze koji se metaboliziraju preko tog enzima ( produljeno djelovanje i više koncentracije u plazmi ) :)
/
=> opasnost od interakcije među lijekovima :(
Za terapiju AIDS-a u kombinacijama , a male mu koncentracije i za hepatitis C
85
Kako se koristi lopinavir?
On se koristi za sojeve virusa rezistentne na ritonavir
U fiksnoj kombinaciji s ritonavirom u 1 kapsuli => ritonavir je inhibtor CYP3A4 te se tako lopinavir ne razgrađuje
86
Što noviji lijekovi PI imaju?
Povećanu topljivost u vodi, smanjen peptidni karakter lijeka i Mr, inovativne skupine koje mogu zauzimati S2 i S2’ vezna mjesta ), povećana oralna bioraspoloživost
Najnoviji PI doziraju se 1x dnevno **atazanavir** i djeluju na rezistentne sojeve HIV-virusa ( **darunavir, **tipranavir** )
Tu su još indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, atazanavir, darunavir, tipranavir
87
Koji je lijek PI dizajniran selektivnim optimiranjem nuspojava?
Tipranavir => nema izoster prijelaznog stanja ; razvijen iz antikoagulansa ( varfarin i femprokuman ) jer je otkriveno da su oni slabi inhibitori HIV-proteaza
Išlo je k smanjenju antikoagulativnog djelovanja, a pojačavanja inhibitornog djelovanja
88
Kako djeluju inhibitori fuzije?
Inhibiraju spajanje virusa i T-limfocita.
To je posebno mjesto djelovanja lijeka jer se događa rano.
Gp41 veže se na stanicu preko tri alfa uzvojnice, dolazi do promjene konformacije gp41 te nastaje heksamer alfa uzvojnica, približavanje membrane i fuzije.
Lijek je **enfuvirtid** => skup
Veže se na skupinu od 3 alfa uzvojnice gp41 i tako sprječava nastajanje heksamera, približavanje i fuziju.
89
Koji su inhibitori integraze?
Raltegravir, dolutegravir, elvitegravir, biktegravir
Keto-enolni sustav!
90
Opiši raltegravir.
Diketo-enolni sustav, kelira 2 magnezijeva kationa u aktivnom mjestu enzima
91
Opiši elvitegravir.
Isto kompleksira ione magnezija, dio strukture koji nosi djelovanje jednak je strukturi **kinolona**.
=>
Oni stvaraju ketale s metalnim ionima koji se talože i slabo otpaaju u vodi pa se zbog tog slabo apsorbiraju.
=> inače je to svojstvo kinolona nepoželjno, dok je ovdje željeno => tak ispoljava djelovanje
-> supstituenti na kinolinu ( na C6,C7i N1 ) diktiraju hoće li taj lijek biti antivirotik ili antibakterijski lijek
92
Kako dijelimo lijekove s djelovanjem na limfocite?
Antagonisti CCR5 receptora
Antagonisti CXCR4 receptora
Antagonisti CD4 receptora
93
Opiši antagoniste CCR5 receptora.
CCR5 su receptori na površini T-limfocita
Lijek je maravirok => blokira protein-protein interakcije između gp120 i CCR5 receptora
94
Opiši antagoniste CXCR4 receptora
To je pleriksafor koji je imunostimulator i koristi se u terapiji karcinoma
95
Opiši antagoniste CD4- receptora.
Ibalizumab koji je humanizirano monoklonsko protutijelo.
Cilja CD4 na T-limfocitima i sprječava ulaz virusa HIV-a u stanicu
Djeluje u najranijoj fazi ulaza virusa HIV-a u stanicu!!
= terapija AIDS-a uzrokovanog MDR virusom HIV-a
96
Opiši virus hepatitisa C.
Otkriven 1989. , RNA je virus => karakterizirano je 6 genotipova toga virusa, dok je najčešći genotip 1
Nakon ulaska u organizam inficira **hepatocite**.
Ispod nukleokapside virusa nalazi se RNA molekula koja kodira za nove RNA molekule virusa i za jedan polipeptid od 3000 aminokiselina koji se cijepa pod utjecajem **proteaze humane i virusne**
=> nastaju virusni strukturni proteini i 7 virusnih nestrukturnih proteina
=> p7,NS2,NS3,NS4B,NS4A,NS5A,NS5B
**NS = nestrukturni protein**
=> različite funkcije vezane uz replikaciju virusa
97
Kako dijelimo lijekove koji djeluju na virus hepatitisa C?
Pegilirani alfa-interferon i ribavirin => prvi lijekovi s puno nuspojava
Izravni antivirotici ( DAA )
->inhibitori NS3-4A proteaze virusa
-> boceprevir,telaprevir,simeprevir,paritaprevir,grazoprevir,glekaprevir,voksilaprevir
-> inhibitori NS5B RNA-ovisne RNA-polimeraze
-> sofosbuvir, dasabuvir
-> inhibitori NS5A proteina virusa
-> daklatasvir, ledipasvir, ombitasvir, elbasvir, velpatasvir, pibrentasvir
98
Nešto o infekciji hepatitisom C?
80% bez simptoma u akutnoj fazi,
30% infekcija prolazi spontano
70% razvije kronični oblik
=> komplikacije : ciroza jetre, zatajenje jetre, hepatocelularni karcinom
Ne postoji cjepivo!
Kronični oblik izlječiv u oko 95% slučajeva
99
NS3-4A proteaza.
Serinska proteaza virusa, građena od
NS3- enzimska aktivnost
NS4A - sidrenje NS3 i kofaktor
Cijepa peptidnu vezu između Cys i Ser / Ala.
**cijela poliprotein ( **3000 amk** ) u funkcionalne virusne proteine**.
Aktivno mjesto je dugačko i plitko, bez specifičnih karakteristika,
Prima supstrate peptide od 10-11 aminokiselina
**inhibicijom proteaze nema ni funkcionalnih proteina, odnosno FUNKCIONALNOG VIRUSA!!**
100
Kako dijelimo inhibitore NS3-4A proteaze?
Na reverzibilne kovalentne koji su napušteni jer je klinička praksa pokazala da drugi lijekovi imaju bolje i jače djelovanje,
-> boceprevir i telaprevir
I na reverzibilne nekovalentne
-> simeprevir, pariteprevir, glekaprevir, grazoprevir, voksilaprevir, asunaprevir
101
Opiši reverzibilne nekovalentne inhibitore NS3-4A proteaze.
Spoj uzor im je heksapeptidni produkt enzimske reakcije slab inhibitor enzima koji je građen iz 6 aminokiselina ( P1-P6 ), vežu se na 6 mjesta na enzimu ( S1-S6 ),
Smanjen je peptidni karakter molekule, dok je pojačano vezanje na enzim
102
Kako dijelimo reverzibilne nekovalentne inhibitore NS3-4A proteaze?
Makrociklički inhibitori
i. P1-P3 makrociklički inhibitori
->Simeprevir, paritaprevir
ii. P2-P4 makrociklički inhibitori
->Grazoprevir, voksilaprevir, glekaprevir
Linearni inhibitor
->Asunaprevir
103
Inhibitori NS5B RNA-ovisne RNA-polimeraze,
Lijekovi, uloga
Lijekovi su nukleotidni inhibitori -> sofosbuvir
Nenukleotidni inhibitori -> dasabuvir
Ova polimeraza služi za replikaciju RNA virusa, mjesto vezanja nukleotida na enzimu jednako u svim genotipovima virusa
104
Upotreba sofosbuvira.
2013. g. registriran
¤ Svi genotipi
¤ Kombinacija s ribavirinom sa ili bez IFN-α
¤ Fiksne kombinacije
o Sofosbuvir + ledipasvir (inhibitor NS5A proteina)
o Sofosbuvir + velpatasvir (inhibitor NS5A proteina)
o Sofosbuvir + velpatasvir (inhibitor NS5A proteina) +
voksilaprevir (inhibitor NS3-4A proteaze)
105
Opiši dasabuvir.
Nenukleozidni je inhibitor
Mehanizam djelovanja bi uključivao vezanje na alosteričko vezno mjesto na nefunkcionalnom enzimu
Selektivnno djeluje na enzim virusa, ne djeluje na **humanu DNA-polimerazu i RNA-polimerazu**
Za HCV genotip 1 koristi se u kombinaciji s paritaprevirom, ombitasvirom i ritonavirom
106
Opiši funkciju NS5A proteina.
Nije u potpunosti razjašnjena, no zna se da je neophodan za životni cikluus virusa
=> bitan za repikaciju i izlazak iz stanice, **homolog ne postoji kod čovjeka**
=> lijekovi se vežu na NS5A domenu 1, onemogućuju vezanje RNA i replikaciju RNA, inhibirraju pakiranje viriona i otpuštanje virusa iz stanica == **vrlo brz nastup djelovanja!!**
107
Kako dijelimo inhbitore NS5A proteina virusa?
Simetrične
=> daklatasvir, ombitasvir, pibrentasvir
Asimetrične
=> ledipasvir, elbasvir, velpatasvir
Razvijeni su fenotipskim screeningom i pretraživanjem visokog kapaciteta
108
Što je fenotipski screening?”
Pojam je koji označava razvoj novog lijeka na temelju promjena koje uzrokuje primijenjeni spoj u fenotipu stanice nakon primjene, koristi se kada funkcija proteina kojeg želimo inhibirati nije posva poznata, kada on ima više funkcija ili kada ne postoji odgovarajuću biološki test.
=> mehanizam djelovanja j nepoznat i nebitan u ovom tipu istraživanja.
In vitro ili in vivo
109
Što je HTS?
Ispitivanje biološkog djelovanja puno spojeva u kratkom vremenu. => automatizirani proces
=> in vitro
110
Opiši SAR inhbitora NS5A proteina.
Središnji dio
o Uglavnom bifenil ili fuzionirani tri-pentaciklički aromatski prsteni
u središtu – ukrućivanje strukture
n Poveznica: imidazol, amid
¤ Krajevi molekule bitni za vezanje na NS5A
o Aminokiselinske kape
o Karbamat ugljične kiseline
¤ Bitna veličina molekule
o Nije dozvoljeno skraćivanje
111
Opiši simetrične inhibitore NS5A proteina pa asimetrične
Daklatasvir => prvi inhibitor odobren 2014.
=> bis-fenilimidazol
Ombitasvir
=> N-arilni supstituent na pirolidinu
=> jača aktivnost na GT 1a i 1b
/
Ledipasvir je strukturno sličan daklatasviru
=> difluorofluoren -> ukrućena struktura, veća aktivnost i metabolička stabilnost
-> biciklički sustavi s pirolidinom imaju bolja PK
Elbasvir, tetraciklički je derivat indola, ukrućen središnji dio strukture
112
Što li je gripa?
To je respiratorna bolest koju uzrokuje RNA virus, prenosi se kapljično, zrakom te zahvaća **epitelne stanice gornjeg respiratornog trakta.**
Posebice ugrožava osobe s oslabljenim imunološkim sustavom.
Virus brzo mutira.
113
Građa virusa gripe.
Iliti virus influenze građen je od nukleokapside, proteinskog matriksa i lipidnog dvosloja => složene građe
Unutar nukleokapside nalazi se RNA molekula i RNA-polimeraza.
Sličnost s virusom HIV-a je ta da dijele to da je lipidni dvosloj porijeklom iz stanice domaćina.
U tom dvosloju nalaze se dva ključna enzima za prodiranje u stanicu domaćina
=> **neuraminidaza ( sijalidaza , NA )** i **hemaglutinin ( HA )**
U dvosloju nalaze se i M2 ionski kanali.
114
Opiši replikaciju virusa gripe.
Gornji respiratorni trakt građen je od epitelnih stanica kojima je uloga lučenje sluzi bogate glikoproteinima i glikolipidima.
Terminalni šećer u njima je **sijalinska kiselina** = N-acetilneuraminska kiselina
Enzim influenze neuraminidaza hidrolizira vezu između glikoproteina / glikolipida i sijalinske kiseline.
Razgrađivanjem sluzi olakšava si prilazak epitelnoj stanici… dovevši se dotamo, zbiva se fuzija, razgradnje nukleokapside u endosomima, otpuštanja RNA-molekule i RNA-polimeraze virusa, sinteze nove virusne RNA, virusne RNA-polimeraze,, nastaje nova virusna nukleokapsida i izlazi virus van stanice. => **neuraminidaza tomu izlasku pomaže opet**
115
Kako dijelimo lijekove koji djeluju na virus gripe?
Blokatore M2-ionskih kanala
=> adamantani : amantadin ( diskinezija povezana s parkinsonizmom, rimantadin => napušteni radi rezistencije.
Inhibitore neuraminidaze => zanamivir, laninamivir, oseltamivir, peramivir.
Inhibitori cap-ovisne endonukleaze => baloksavir marboksil
116
Opiši bitne značajke neuraminidaze.
Ona je tetramerni glikoprotein.
Postoje 2 glavna tipa ovog enzima, jedan potječe od influenze tipa A , drugi od virusa influenze tipa B.
Ima još više podtipova.
18 aminokiselina čine aktivno mjesto koje je **konstantno**
=> **inhibitor bi mogao inhibirati sve sojeve virusa.**
Aktivno mjesto drukčije je od aktivnih mjesta usporedivih humanih enzima => **selektivni antivirotici**
117
Opši zanamivir i laninamivir.
Prvi razvijeni inhibitor neuraminidaze bio je zanamivir. => A i B
Inhibira prijelazno stanje, odnosno čvršće se veže za enzim od supstrata i produktate **nije osjetljiv na enzimsku reakciju**
Imaju **gvanidin** na c4 umjesto OH => jače vezanje na enzim
Također sijalinska kiselina u prijalznom stanju ima c=c u **tetrahidropiranu** ===> **dihidropiran**
118
Opiši oseltamivir.
On je inhibitor neuraminidaze virusa influenze tipa A i B
**prolijek je** => hidroliza etilnog estera u GIT-u
Inhibitor je prijelaznog stanja
119
Opiši peramivir.
Odobren je 2014.!
Najnoviji je inhibitor neuraminidaze => djeluje i na **rezistentne** sojeve virusa
120
Opiši baloksavir marboksil.
Cilja kompleks polimeraze virusa gripe.
=> inhibitor je cap-ovisne endonukleaze u kompleksu
=> indirektno inhibira RNA-polimerazu i sintezu mRNA virusa gripe
Prolijek je.
Upotrebljava se 1 doza lijeka!!
Značajno skraćuje trajanje bolesti, vrućicu i simptome, transmisiju virusa
121
122
Opiši SARS-CoV-2.
To je RNA virus koji se replicira pomoću virusne RNA-ovisne RNA polimeraze
Ulazi u stanice preko ACE-2 receptora
=> interakcija s virusnim Spike proteinom i endocitozom posredovnaa receptorom
Prenosi se kapljično i aerosol => respiratorna transmisija
123
Koji su lijekovi korišteni za infekciju sars-cov-2?
Tzv. *drug repurposing*
Remdsesivir koji je ranije razvijen za terapiju sars-a, mers-a i ebole
Nirmatrelvir koji je srodan spoj razvijen ranije za sars
124
Opiši remdesivir.
Odobren od listopada 2020.
**ariloksi fosforamidatni prolijek nukleozida monofosfata**
=>
Maskira mu se negativni naboj na fosfatu sto povecava lipofilnost
125
Mehanizam djelovanja remdesivira.
Nukleotid-trifosfat je aktivan
On se ugrađuje u rastuci rna lanac
Iako na polozaju 3’ ima OH lanac se terminira nakon 3 doadana nukleotida radi 1’-CN skupine koja sterički ometa produljivanje lanca
=> **odgođena terminacija lanca**
126
Opiši nirmatrelvir.
Inhibitor je Mpro što je cisteinska proteaza važna u replikacijskom ciklusu sars-cov-2
=> **strukturno sličan enzim kod čovjeka ne postoji**
Paxlovid => nirmatrelvir+ritonavir
127
Koji je mehanizam inhibicije nirmatrelvira?
Stvara nekovalentne interakcije s aktivnim mjestom ( vv, hidrofobne interakcije )
=> **reverziiblna kovalentna inhibicija**
128
Navedi ostale antivirotike.
Ribavirin,
Interferoni ( alfa,beta,gama ), pegilirani
Inozin pranobeks
Palivizumab
129
Opiši ribavirin.
Nukleozid je.
Inducira mutaciju u virusnom genomu, inhibira inozin-5’-monofosfat dehidrogenazu,
Ribavirin-trifosfat inhibira gvanil-transferazu, inhibira RNA-ovisnu RNA polimerazu
=> rijetka rezistencija
Upotreba za dna i rna viruse, virus hepatitisa c i respiratorni sincicijski virus,
Kombinira se s drugim lijekovima
130
Opiši interferone.
To su prirodni proteini i glikoproteini koji nastaju u našem organizmu kao odgovor na infekciju
Inhibiraju sintezu proteina virusa i replikaciju virusa.
Dobivaju se DNA rekombinantnom tehnologijom
=> antivirusno ( gripa, hepatitis, herpes, prehlada )i imunostimulativno djelovanje ( karcinomi, MS )
Ozbiljne nuspojave izazivaju => mučnina, depresija, mijelosupresija, kardiotoksičnost, nefrotoksičnost, hepatotoksičnost, epileptični napadaji,,
131
Što proizvodi alfa interferon, beta i gama?
Alfa = limfociti
Beta = fibroblasti
Gama = T-limfociti
132
Za sto se primjenjuje alfa a za sto beta interferoN?
Alfa = antivirusno djelovanje , hepatitis b , c + ribavirin
Beta = MS
133
Koja je karakteristika pegiliranih interferona?
Produljuje im djelovanje što znači rjeđe doziranje ( 1x tjedno )
134
Opiši inozin pranobeks
Smjesa je inozina ( hipoksantin+riboza ),
Dimetilaminoizopropanola i 4-acetamidobenzojeve kiseline
=> djeluje kao imunostimulator i koristi se kod nekih virusnih infekcija ( herpes, genitalne bradavice , encefalitis ( komplikacija ospica )
135
Opiši palivizumab.
To je humanizirano Mab.
Prepoznaje specifični antigen na virusu kojeg označava za uništenje djelovanjem imunološkog sustava.
Koristi se za respiratorni sincicijski virus.
