BCE Kohlenhydrate

Question 1

Was ist die Rolle von SGLT1 und SGLT2 in Darm und Niere?

Answer 1

SGLT2
- Na+‐abhängig sekundär‐aktiv
- niedrig affiner Massentransporter
-> für Großteil der Glucose‐Rückresorption im proximalen Tubulus der Niere zuständig
SGLT 1
- SGLT2 im proximalen Tubulus nachgeschaltet
- hochaffiner Transporter
-> um im Tubuluslumen verbleibende Glucose möglichst vollständig zu resorbieren
- im Darm für die aktive Resorption von Glucose und Galactose zuständig (und mutmaßlich wegen des elektrogenen, die Zelle depolarisierenden Transports auch als Messfühler für die Anwesenheit von Glucose im Darmlumen)

Question 2

Benenne die Enzympaare, die an der gegenläufigen Regulation von Glucoseverwertung und Glucosebereitstellung in der Leber beteiligt sind.

Answer 2

Glykolyse/Gluconeogenese:
- Glucokinase/Glucose‐6‐Phosphatase
- Phosphofructokinase/Fructose‐bisphosphatase
- Pyruvatkinase/(Pyruvatcarboxylase und) Phosphoenolyruvat‐Carboxykinase

Glykogensynthese/abbau:
- Glykogensynthase/Glykogenphosphorylase

Link reaction:
- Pyruvatdehydrogenase/Pyruvatcarboxylase

Question 3

• Wie wird die Menge des allosterischen Regulators der PFK1, des Fructose‐2,6‐bisphosphat, durch
  Substratangebot und Hormone reguliert?

Answer 3

• Fructose‐2,6‐bisphosphat durch das bifunktionelle Enzyme PFK2/FBPase2 synthetisiert bzw. abgebaut
  -> Aktivität des Enzyms durch kovalente Enzymmodifikation reguliert
  -> in nicht‐phosphorylierten Form ist Kinase aktiv, ( stellt Fructose‐2,6‐bisphosphat bereit)
  -> in phosphorylierten Form ist Phosphatase aktiv (baut Fructose‐2,6‐bisphosphat ab)
  -> PFK2/FBPase2 durch Proteinkinase A phosphoryliert (cAMP‐ (Glucagon‐)abhängig aktiviert)
  -> PFK2/FBPase2 durch Proteinphosphatasen dephosphoryliert (Akt‐ (Insulin‐)abhängig oder durch Xylulose‐5‐Phosphat aus dem Pentosephosphatweg Glucose‐abhängig aktiviert)

Question 4

Die Induktion der meisten Enzyme der Glycolyse setzt die gleichzeitige Anwesenheit von Insulin und Glucose voraus. Begründe!

Answer 4

• nur Glucokinase direkt durch Insulin induziert
• alle anderen Glycolysenezyme über Carbohydrate‐responsive‐element‐binding‐protein (ChREBP) induziert (von Proteinphosphatase aktiviert, die von Xylulose‐5‐Phosphat (das im Pentosephosphatweg aus vermehrt angebotener Glucose entsteht) aktiviert wird)
  -> damit vermehrt angebotene Glucose umgesetzt wird, muss Glucokinase Insulin‐abhängig induziert werden

Question 5

Beschreibe den funktionellen Antagonismus von Glucagon und Insulin am Phosphoenolpyruvat‐Carboxykinase‐ (PCK)‐Promotor!

Answer 5

• Glucagon induziert PCK über cAMP‐PKA-abhängige Phosphorylierung & Aktivierung von CREB (das einerseits direkt am PCK‐Promotor bindet, andererseits PGC1α induziert, welcher die Induktion der PCK verstärkt)
• für Transkription des PCK‐Gens ist Transkriptionsfaktor FOXO‐1 essenziell -> dieser Insulin‐Akt‐abhängig phosphoryliert, inaktiviert, verlässt Zellkern und wird abgebaut. (Weitere wichtige TF am PCK‐Promotor sind der Glucocorticoidrezeptor und PPARα über die Cortisol und mehrfach ungesättigte Fettsäuren die Transkription steigern können).

Question 6

• Erkläre, warum Fructose “Insulin‐unabhängig” im Hepatocyten verstoffwechselt wird.

Answer 6

• Fructose durch Fructokinase zu Fructose‐1‐Phosphat umgesetzt -> durch Aldolase B in Glycerinaldehyd und Dihydroxyacetonphosphat gespalten
  -> damit umgeht Frc beiden ersten Insulin‐abhängig regulierten Schritte der Glycolyse (Glucokinase und Phosphofructokinase)

Question 7

Wie steigert Insulin die Glucoseaufnahme in den Skelettmuskel? Beschreibe die relevanten Details des Signalwegs ab der Akt‐Kinase.

Answer 7

• Glucoseaufnahme in Skelettmuskel erfolgt über den GLUT‐4
  -> GLUT-4 überwiegend in intrazellulären Vesikel gelagert -> Insulin‐abhängig an die Plasmamembran transloziert
  -> für Translokation wird ein G‐Protein in aktiven GTP‐Form benötigt (rab) -> wie alle G‐Protein inaktiviert sich dieses G‐Protein selber durch seine GTPase‐Aktivität -> dazu ist die Anwesenheit eines GTPase‐aktivierenden Proteins (AS160) notwendig -> AS160 wird durch die Akt‐Kinase insulin‐abhängig phosphoryliert und dadurch inaktiviert

Question 8

Woher stammt Glucagon‐like Peptide 1 (GLP‐1) und auf welchem Wege moduliert es die Insulinfreisetzung?

Answer 8

• GLP‐1 aus enteroendokrinen Zellen freigesetzt, wenn diese in Kontakt mit Glucose kommen
  -> bindet an seinen Gs‐gekoppelten Rezeptor an β‐Zellen des Pankreas und verstärkt dort die Glucose‐abhängige Insulinfreisetzung ( verstärkt ATP‐abhängige Hemmung des Kalium‐Leckstromkanals und den Depolarisations‐abhängigen Calciumeinstrom)