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Fisiopatología I > C1 ACC4 > Flashcards

C1 ACC4 Flashcards

1
Q

¿Qué tipos celulares requieren exclusivamente de glucosa para su metabolismo energético?

A

Neuronas, eritrocitos, células de túbulos renales medulares y espermios

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2
Q

¿Cómo es la extracción de glucosa del torrente sanguíneo?

A

Persistente, no se detiene nunca

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3
Q

¿Cuáles son los mecanismos de entrada de glucosa a la sangre?

A
  1. Absorción intestinal de glucosa
  2. Producción hepática de glucosa (glucogenolisis o gluconeogénesis)
  3. Aporte renal de glucosa: fundamentalmente por reabsorción tubular del total de glucosa filtrada, y aparte gluconeogénesis renal (15% de producción endógena)
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4
Q

¿Cuál es la vía de extracción de glucosa más importante?

A

Extracción celular de glucosa para su destinación oxidativa, para generar energía

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5
Q

¿Qué vías de extracción de glucosa se activan en las primeras horas posteriores a la ingesta?

A
  1. Extracción hepática de glucosa: destinación no oxidativa, principalmente para glicogenogénesis, pero otra parte es para síntesis de glicerol-P y lipogénesis
  2. Extracción muscular de glucosa: destinación no oxidativa (glicogenogénesis). Es la principal vía de extracción en el período postprandial (80%)
  3. Extracción del tejido adiposo: destinación oxidativa, que luego se usa para síntesis de glicerol-P y lipogénesis
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6
Q

Etapa I de la regulación de la glicemia

A

Fase absortiva, hasta 3-4 h post ingesta. Aquí el aporte de glucosa al plasma es principalmente por absorción intestinal de glucosa. Hígado cesa su producción de glucosa al plasma y aumenta su exportación de TAG, llamándose “hígado lipogénico”

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7
Q

¿Qué hormona controla la etapa I?

A

Insulina

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8
Q

Etapa II de la regulación de la glicemia

A

Fase postabsortiva. Se activa la producción hepática de glucosa, “hígado glucogénico”, habiendo principalmente glicogenolisis hepática. Hígado solo puede almacenar 100 g de glicógeno, lo que aporta por 10 h, pero este mecanismo decae a las 6 h post ingesta

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9
Q

¿Qué hormona controla la etapa II?

A

Glucagón

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10
Q

Etapa III de la regulación de la glicemia

A

Fase de ayuno temprano. Aquí la producción hepática es más por gluconeogénesis, usando como combustible oxaloacetato y glicerol. Mantiene la glicemia 8-10 h post ingesta

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11
Q

¿Qué hormona controla la etapa III?

A

Glucagón, aunque también hay un papel importante de la hormona del crecimiento, principalmente durante el sueño no REM

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12
Q

Etapa IV de la regulación de la glicemia

A

Fase de ayuno intermedio. Mantención de glicemia post 24 h por gluconeogénesis hepática y renal. Post 12 h de ingesta aumenta la lipólisis y entrega de glicerol a hígado y riñón para esto (comandado por glucagón y catecolaminas)

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13
Q

¿Qué hormona controla la etapa IV?

A

Glucagón y catecolaminas. Post 24 h de la ingesta comienza a comandar el cortisol, promoviendo lipólisis y proteólisis (para entregar aác como sustratos gluconeogénicos)

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14
Q

¿Qué ocurre si el ayuno se mantiene por más de 3 días?

A

Se habla de ayuno tardío, que sería una etapa V, manejado por cortisol

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15
Q

Fase anabólica de la regulación de la glicemia

A

Corresponde a la etapa I, hay un predominio de la insulina por sobre las hormonas contrarregulatorias (razón insulina/HCR alto)

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16
Q

Fase catabólica de la regulación de la glicemia

A

Corresponde a las etapas II, III y IV, existe un predominio de hormonas contrarregulatorias sobre insulina (razón insulina/HCR bajo), principalmente glucagón. Recordar que gluconeogénesis es un proceso catabólico, porque no genera una molécula de mayor complejidad

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17
Q

Características de la insulina

A

Regulador hormonal maestro del metabolismo intermediario, tiene la capacidad de activar en bloque la mayoría de los procesos anabólicos. Entre ellos:

  • Estimula lipogénesis en hígado y tejido adiposo
  • Promueve síntesis y exportación de VLDL, “hígado lipogénico”
  • Promueve síntesis de proteínas principalmente en músculo esquelético
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18
Q

¿Qué suprime la insulina?

A

Procesos catabólicos, con distinta sensibilidad, en orden de mayor a menor sensibilidad:

  1. Cetogénesis
  2. Gluconeogénesis
  3. Lipólisis
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19
Q

¿Cuál es el principal órgano en la respuesta de contrarregulación?

A

El cerebro, fundamentalmente el hipotálamo, que sensa la caída de la disposición de glucosa mediante glucorreceptores hipotalámicos

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20
Q

HCR: Glucagón

A

Hormona principal en la activación de la producción hepática de glucosa. Posee efectos menos potentes a nivel renal (gluconeogénesis) y en tejido adiposo (lipólisis)

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21
Q

HCR: Catecolaminas (norepinefrina y epinefrina)

A

También inducen glicogenolisis y gluconeogénesis. Principales hormonas lipolíticas del plasma, induciendo liberación de AG y glicerol. Los AG además de ser fuente de energía:

  • Promueven gluconeogénesis por activación de la piruvato carboxilasa (para síntesis de oxaloacetato)
  • Disminuyen sensibilidad periférica a insulina
  • Promueven cetogénesis hepática
  • Suprimen secreción de insulina (por receptores alfa-2 adrenérgicos)
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22
Q

HCR: Cortisol

A

Hormona central en ayuno prolongado, promueve gluconeogénesis hepática y dispone sustratos gluconeogénicos al estimular proteólisis (principal hormona proteolítica) y lipólisis. Estimula menor sensibilidad a la insulina a nivel periférico. Posee un efecto anabólico al inducir la síntesis de glicógeno

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23
Q

HCR: Hormona del crecimiento

A

Potencia los efectos del glucagón en hígado y tejido adiposo. También induce menor sensibilidad a la insulina

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24
Q

Mecanismos neurales de contrarregulación

A

Son los principales efectos de la respuesta de contrarregulación (nervios comandados por hipotálamo), induciendo aumento de producción hepática de glucosa y efectos en islotes pancreáticos (estimulando secreción de glucagón e inhibiendo producción de insulina). La mediación neural es el mecanismo más importante de regulación en fase catabólica

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25
Q

¿Cómo se regulan células beta y alfa paracrinamente?

A

Célula alfa es inhibida por insulina de células beta, por lo que la secreción de glucagón está supeditada a cambios en la secreción de insulina. Esto implica que estados insulinopénicos se corresponden con estados hiperglucagonémicos. Este efecto de insulina sobre glucagón es el mecanismo más importante de regulación. Glucagón, al contrario, potencia la secreción de insulina frente a un estímulo glicémico

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26
Q

¿Qué hace la somatostatina?

A

Se produce por células delta, suprime la secreción de insulina y glucagón, teniendo una función moduladora tónica sobre las otras células

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27
Q

¿Cuáles son los procesos trascendentales que realiza la célula beta?

A
  1. Equipara rápidamente la concentración de glucosa intracelular con la glicemia plasmática, gracias a la actividad de los transportadores GLUT-1 y 3
  2. Deriva de forma vectorial rápidamente la glucosa intracelular hacia la vía glicolítica, gracias a la enzima glucokinasa, esta tiene una Km baja, permitiéndole funcionar con amplios rangos de concentración de glucosa sin saturarse
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28
Q

¿Qué vías sigue la glucosa en la célula beta?

A

Solo dirige la glucosa a glucólisis, no presenta actividad de otras vías para la glucosa, como la vía de las pentosas (para poder generar poder reductor), esto hace a la célula beta susceptible al daño oxidativo

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29
Q

¿Cómo es el proceso luego de transformar la glucosa en ATP en las células beta?

A

ATP inhibe los canales de K sensibles a ATP (Kir 6.2/SUR), produciendo despolarización y activando canales de calcio gatillados por voltaje (VDCC), entrando calcio a la célula. El calcio permite la fusión de vesículas preformadas con la MP, secretando su contenido: insulina, péptido C y una proteína “IAPP”. La mantención de la corriente de entrada de calcio activa la liberación de una segunda población de gránulos (gránulos tardíos) y la síntesis de insulina por expresión génica

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30
Q

Intervención farmacológica en canales Kir 6.2/SUR

A

Sulfonilureas y meglitinidas son ligandos de la subunidad SUR, inhibiendo la apertura del canal. Son insulinotrópicos independientes de glicemia, utilizados en DM2

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31
Q

¿Qué producen mutaciones en glucokinasa y el canal Kir 6.2/SUR?

A

Formas heredadas de DM por alteración en la secreción de insulina, en particular diabetes MODY2 y diabetes neonatal, respectivamente

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32
Q

Modulación de GSIS

A
  • Acetilcolina: Se une a receptores M2 acoplados a proteína Gq, liberando calcio del retículo con aumento del calcio intracelular
  • AGL, glucagón y GLP-1: potencian el aumento de calcio intracelular por la vía canónica de GSIS, por efectos de aumento de cAMP y PKA
  • Catecolaminas y somatostatina: actúan en receptores acoplados a proteína Gi, disminuyendo cAMP, regulando negativamente
  • Aác catiónicos (arginina y lisina): entran a la célula por transportadores de aác, llevando a cambio de potencial de membrana y entrada de calcio, es un efecto menos potente que el del ATP en sí
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33
Q

Potenciación de insulina: nivel cefálico

A

Al disponerse a comer hay aumento de secreción de insulina por estimulación vagal, y también un leve aumento de secreción de glucagón (que a su vez estimula la insulina) por efecto de Ach sobre células alfa

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34
Q

Potenciación de insulina: nivel gástrico

A

Alimentos llegan al estómago y se secreta gastrina, la cual potencia la secreción de insulina, efecto que se prolonga en la fase intestinal con la secreción de secretina y colecistokinina

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35
Q

Potenciación de insulina: nivel intestinal

A

Aquí hay 2 hormonas con un efecto cuantitativamente superior en la potenciación de insulina por estímulo oral: GIP (por células K del duodeno) y GLP-1 (por células L del íleon). Estas se llaman incretinas

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36
Q

Efectos de GLP-1

A

Además del efecto incretina, posee otros efectos que resultan en disminución de la glicemia durante la fase anabólica:
- Disminuye el vaciamiento gástrico (menos absorción de glucosa por intestino)
- Suprime secreción de glucagón
Además, GLP-1 protege a la célula beta, dándole resistencia a la apoptosis

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37
Q

Fármacos asociados a incretinas

A

Se usan para el tto actual de DM2. Hay fármacos análogos de incretinas y otros que aumentan la biodisponibilidad de las incretinas endógenas, al inhibir la dipeptidilpeptidasa 4 (DPP4), enzima que degrada las incretinas

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38
Q

Secretagogos de insulina

A

El principal y determinante es la glucosa, pero además están:

  • Ach, puede estimular directamente su secreción, pero con potencia menor
  • Agonistas farmacológicos de Kir 6.2/SUR (sulfonilureas y meglitinidas), producen secreción de insulina independiente de glucosa. La sobredosis de estos fármacos puede inducir hipoglicemia y muerte
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39
Q

Potenciadores de insulina

A

Aumentan la secreción de insulina frente a un estímulo glicémico, no pueden estimularla por sí solos. Los más importantes son las incretinas GIP y GLP-1. Además:

  • Glucagón (de forma paracrina)
  • CCK, gastrina y secretina: importantes en la fase gástrica e intestinal
  • Neural: efecto beta2-adrenérgico, sin embargo la célula beta tiene muy pocos de estos receptores, no así la célula alfa
  • Aác catiónicos
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40
Q

Inhibidores de insulina

A

El principal es el efecto alfa2-adrenérgico, esencial en respuesta de contrarregulación neural en hipoglicemia, ejercido por SNS. Célula beta tiene predominantemente receptores alfa2-adrenérgicos, mientras la célula alfa tiene predominantemente receptores beta2-adrenérgicos, por lo que al activarse el SNS se suprime la secreción de insulina y se activa la secreción de glucagón

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41
Q

Estimuladores de glucagón

A

Fundamentalmente es por regulación neural por estimulación beta-adrenérgica en respuesta a disminución de la glicemia. Además:
- Ach, estimula tanto glucagón como insulina
- Hormonas gastrointestinales, estimulan tango glucagón como insulina
- Aác son importantes secretagogos de glucagón
En la respuesta de contrarregulación hay una potenciación entre las HCR, así las catecolaminas y cortisol aumentan la secreción de glucagón

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42
Q

Inhibidores de glucagón

A

El más potente es la insulina (inhibe tanto expresión génica como secreción). Además:

  • Glucosa, pero es menos potente
  • GLP-1, potencia el GSIS, y suprime la secreción de glucagón
  • AGL y cuerpos cetónicos, suprimen la secreción de glucagón por retroalimentación negativa por sustrato
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43
Q

Proceso de síntesis de insulina

A

La preproinsulina en RE se procesa a proinsulina al perder el péptido señal y generarse 3 puentes disulfuros. Esta entra a las vesículas de secreción procesándose a insulina madura, que son 2 segmentos separados (cadenas A y B) de la cadena de proinsulina más la liberación del segmento conector, el péptido C. Las cantidades de insulina y péptido C secretadas son equimolares

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44
Q

Vida media de insulina y péptido C

A

Al secretarse al plasma:
- Insulina: 6-8 minutos
- Péptido C: 4-6 horas
Esto permite que la medición plasmática de péptido C se use para cuantificar la secreción de insulina por la célula beta (además permite diferenciar entre producción de insulina endógena o administración de insulina exógena)

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45
Q

Formas de secreción de insulina

A
  1. Secreción de insulina en respuesta a estímulo, fundamentalmente glicémico, denominada secreción fásica
  2. Secreción basal no estimulada, denominada secreción basal o tónica
    Cada forma es un 50% de la secreción total de insulina
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46
Q

Fases de la secreción fásica de insulina

A
  1. Primera fase o peak de insulina: por liberación de gránulos rápidos, previamente acoplados a la MP
  2. Segunda fase: reclutamiento de gránulos tardíos (fundamentalmente) y eventualmente síntesis de nueva insulina
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47
Q

¿Qué ocurre en la primera fase de la secreción fásica de insulina?

A
  • Activa captación muscular y adiposa de glucosa
  • Activa vías anabólicas en hígado
  • Suprime producción hepática de glucosa
  • Limita absorción intestinal de glucosa
    Todo esto determina un aumento de insulinemia en los primeros 15 minutos post ingesta, efectos que se mantienen con la segunda fase hasta 2-3 h post ingesta
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48
Q

Importancia de la secreción basal de insulina

A

Importante papel en la fase catabólica, limitando una exagerada actividad del glucagón, y por tanto modulando la secreción hepática de glucosa

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49
Q

Importancia de la primera fase de la secreción fásica de insulina, además de la fase anabólica

A

Tiene un importante papel en la regulación de la fase catabólica posterior, ya que la supresión de la secreción de glucagón por el peak de insulina predispone a un aumento posterior de glucagón a partir de un nivel más bajo, limitando un aumento acelerado de la glucagonemia

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50
Q

¿Qué es la DM?

A

Enfermedad del metabolismo intermediario en sentido amplio, afectando no solo al metabolismo de la glucosa, sino también al de los lípidos y proteínas. Se caracteriza por exacerbación de las reacciones propias del catabolismo, en desmedro del anabolismo. Sea cual sea su causa, siempre implicará una alteración de la homeostasis de insulina

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51
Q

¿A qué enfermedades se asocia la DM?

A

Se asocia a daño multiorgánico, en gran medida por el desarrollo de angiopatías, afectando varias estructuras como riñón, ojos, nervios y corazón, generando disfunción orgánica. Además, aumenta el riesgo de mortalidad fundamentalmente por causa CV

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52
Q

Clasificación clínica de DM

A

I. DM1
II. DM2
III. DM secundarias: son enfermedades que desarrollan DM como consecuencia de otro proceso fisiopatológico (formas menos frecuentes de DM, < 2%)
IV. DM gestacional: DM que aparece en el 2do o 3er trimestre de embarazo. Se debe al efecto contrarregulador de insulina que ejercen la prolactina y hormonas producidas por la placenta (gonadotrofina coriónica humana, estrógenos, progesterona y cortisol)

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53
Q

DM secundarias a enfermedades que afectan al páncreas

A

Como fibrosis quística, hemocromatosis, y otras condiciones asociadas a pancreatitis crónica

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54
Q

DM secundarias a endocrinopatías

A

Existe un aumento de la respuesta hormonal de contrarregulación, como hipercortisolismo, acromegalia, feocromocitoma o glucagonoma

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55
Q

DM secundarias a drogas

A

El ejemplo más frecuente es DM corticoidal, secundaria al tto crónico con glucocorticoides

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56
Q

DM secundaria a infecciones

A

Existe una asociación estadística entre algunas infecciones y el desarrollo de DM, como infección por Rubéola, Coxsackie y VHC

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57
Q

DM genéticas

A

Su etiopatogenia se describe por alteraciones genéticas conocidas. El mejor ejemplo son las DM MODY, donde hay una alteración monogénica con patrón de herencia autosómico dominante, y que inducen formas de DM de aparición temprana en la vida, inducidas por falla primaria en la secreción de insulina

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58
Q

¿Cuál es el fenómeno fisiopatológico común de las DM?

A

La incapacidad de la célula beta pancreática para ajustar la secreción de insulina de acuerdo a los requerimientos periféricos. La base patológica de esto se debe a una disfunción betacelular inicial que posteriormente evoluciona a muerte de células beta, esto da el carácter progresivo e irreversible de la DM

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59
Q

DM hipoinsulinémicas

A

El fenómeno patogénico fundamental es una disminución de la secreción de insulina. El ejemplo modelo es la DM1. Otros ejemplos son:

  • Formas MODY
  • DM secundarias a compromiso pancreático
  • DM neonatal
  • DM mitocondrial
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60
Q

DM hiperinsulinémicas

A

Se compromete la acción de la insulina, llevando a insulinorresistencia. La presencia de RI no implica necesariamente desarrollo de DM, y en la mayoría de los casos hay una homeostasis de glucosa normal. Esto ocurre por compensación de la secreción de insulina por células beta, llevando a hiperinsulinismo. Ejemplos son DM2 (esta tiene ambos mecanismos), mutaciones del receptor de insulina, diabetes lipoatrófica

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61
Q

Alteración de la fase anabólica

A

La incapacidad de la función betacelular de responder con una secreción de insulina adecuada lleva a hiperglicemia postprandial, denominada intolerancia a la glucosa. Ya que esto se da por un estímulo glicémico puntual, se llama hipoinsulinismo fásico

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62
Q

Alteración de la fase catabólica

A

Existe una contrarregulación inadecuada y exagerada, con exacerbación de los mecanismos hiperglicemiantes endógenos, con hiperglicemia de ayuno. El mecanismo central es producción exagerada de glucosa por el hígado, efecto dado de forma directa e indirecta por hipoinsulinismo tónico. El efecto indirecto es por hiperglucagonemia

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63
Q

¿Qué genera el defecto del peak de insulina?

A

Tiene 2 efectos importantes:
- Falla en la supresión de la producción hepática de glucosa
- Falla en la supresión de la producción y secreción pancreática de glucagón
Por esto se mantiene la producción hepática de glucosa en fase anabólica (hiperglicemia postprandial), y la secreción de glucagón en fase catabólica parte de un basal menos suprimido (hiperglucagonemia e hiperglicemia de ayuno)

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64
Q

¿Cómo se determina una intolerancia a la glucosa?

A

Con una prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) o endovenosa (PTGEV). Se observa la curva de insulinemia postprandial, y más importante, se ve la capacidad de mantener la glicemia dentro de los rangos posterior a la carga de glucosa

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65
Q

¿Qué fase suele comprometerse más en DM?

A

El compromiso de fase anabólica precede y suele ser más severo (por lo menos al inicio) al compromiso de fase catabólica. Esto por una mayor demanda de insulina en esta etapa

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66
Q

Criterios para el dx de DM

A
  1. Glicemia al azar > o = 200 mg/dL, en presencia de síntomas clásicos de diabetes (4P)
  2. Glicemia de ayuno > o = 126 mg/dL (repetida)
  3. Glicemia postcarga > o = 200 mg/dL (repetida)
  4. HbA1c > o = 6,5% (repetida)
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67
Q

Criterios de prediabetes (compromiso de homeostasis de glucosa)

A
  1. Intolerancia a la glucosa: glicemia postcarga entre 140-199 mg/dL
  2. Glicemia alterada de ayuno: glicemia de ayuno entre 100-125 mg/dL
  3. Alto riesgo de diabetes: HbA1c entre 5.7 a 6.4%
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68
Q

¿Qué implica una HbA1c elevada?

A

La presencia de una hiperglicemia relevante

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69
Q

Características generales de DM1

A

Defecto principalmente de secreción, por disfunción y muerte de células beta por mecanismos inmunológicos. Aquí hay una respuesta o sensibilidad a insulina normal. En esta enfermedad el defecto de secreción de insulina es severo tempranamente en el desarrollo de la enfermedad, condición denominada insulinopenia

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70
Q

Características generales de DM2

A

Defecto combinado de disminución de acción de insulina (RI), sumado a un defecto de la secreción de la insulina, normalmente con niveles de producción normales o aumentados (hiperinsulinismo), generando una hiposecreción relativa. La disfunción y muerte de las células beta ocurre como consecuencia del impacto del deterioro metabólico inducido por la misma disfunción betacelular

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71
Q

¿Cuáles son los principales anticuerpos contra células beta en DM1?

A

Anticuerpos antiislotes (ICA)

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72
Q

¿A qué edades se dx DM1 y DM2?

A
  • DM1 en px < 25 años por lo general

- DM2 en px > 45 años por lo general

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73
Q

¿Cómo es la insulina en DM1?

A

Hay un precoz y severo compromiso de la secreción de insulina, requiriendo tto con insulina desde el dx y por el resto de la vida. La falta de secreción puede ser severa, con ausencia de péptido C en plasma (insulinopenia), lo que lleva a una intensa hiperglucagonemia por falta de inhibición. Esto induce una gran inestabilidad metabólica con alto riesgo de CAD

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74
Q

Tipos de DM1

A
  • DM1A: características clásicas de DM1, con mecanismos inmunológicos demostrados
  • DM1B: px en que no se han podido demostrar hallazgos de autoinmunidad. Muchos de estos px se clasifican como DM proclive a cetosis, que son px que se presentan con cetoacidosis y comparten características de DM1 y DM2
  • Diabetes tipo LADA: tienen características comunes y clásicas de DM1, pero con edad de presentación tardía, generalmente > 30 años
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75
Q

Fase de marcadores genéticos en DM1

A

Hay presencia de genes IDDM, que aportan susceptibilidad a desarrollar la enfermedad, aunque la mayoría de los px con estos marcadores no la desarrollan. En esta etapa no hay compromiso de homeostasis de glucosa

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76
Q

Fase de marcadores inmunológicos en DM1

A

Ocurre un evento que gatilla la aparición de una enfermedad autoinmune contra las células beta, se tiende a pensar que es por infección viral de células beta. Esta enfermedad autoinmune es por mecanismo de daño tipo IV, con efectores de inmunidad celular (LTCD8+ y macrófagos). Aquí se detectan ICA en plasma

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77
Q

Fase de marcadores metabólicos en DM1

A

Desarrollo de DM propiamente tal, con marcadores metabólicos como hiperglicemia, insulinopenia e hiperglucagonemia

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78
Q

¿Qué ocurre al inicio de la historia natural de la DM1?

A

Hay disminución progresiva de BCM, pero se mantiene la homeostasis de la glucosa normal por largo tiempo. Esto es por aumento de la secreción de insulina por células beta, conocido como hiperinsulinismo por célula beta remanente, lo que se logra usando la reserva pancreática de insulina máxima (RPIM), una “reserva de respuesta” de las células beta

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79
Q

¿Qué ocurre luego de un tiempo en la historia natural de DM1?

A

A mayor disminución de BCM, mayor utilización de RPIM, y menor reserva pancreática. Inicialmente la RPI basta para mantener la FBG (glucosa de ayuno), pero eventualmente la RPI se hace cero y la FBG sube, empezando la fase de marcadores metabólicos. El proceso autoinmune continúa, BCM disminuye más, el deterioro metabólico empeora y aparece DM franca, px insulinopénico con requerimiento de insulina exógena

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80
Q

Fenómeno de Honeymoon

A

Al poseer una BCM residual los px pueden mantener la tolerancia a la glucosa al inicio, pero la intercurrencia de un estrés como infección aumenta las HCR, aumentando los requerimientos de insulina, agotándose la reserva de respuesta, produciendo hiperglicemia. Aquí el px presenta síntomas de DM autolimitados, ya que al pasarse el estrés se recupera la tolerancia a la glucosa

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81
Q

¿Cómo se puede saber la reserva de insulina de un px?

A

Con una prueba de reserva de insulina, que se realiza en ayuno, analizando los niveles de péptido C posterior a una inyección EV de 1 mg de glucagón. La prueba normal resulta en aumento de 0.5 ng/dL sobre el nivel basal

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82
Q

¿Qué ocurre al momento del dx de DM1?

A

Muchos px se encuentran descompensados, causado generalmente por estrés como infección o por avance de la enfermedad hasta que el hiperinsulinismo ya no logra compensar. Sin embargo, luego de tto con insulina exógena, los px evolucionan con disminución de requerimientos de insulina e incluso suspensión de esta, lo que se conoce como remisión inicial de la DM1 o Honeymoon

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83
Q

Patrón crónicamente progresivo primario de DM1

A

Disminución constante de la masa de células beta luego del gatillo del fenómeno de autoinmunidad

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84
Q

Patrón benigno de DM1

A

Fenómeno autoinmunitario tiene un curso intermitente, permitiendo que la regeneración de células beta contrarreste la caída de la masa de células beta, retrasando llegar a un nivel crítico hasta edades avanzadas. Posible explicación de diabetes LADA

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85
Q

Patrón de reactivación y remisión de DM1

A

Reactivación y remisión de la enfermedad autoinmune, con grados variables de recuperación de la masa de células beta en los períodos de remisión

86
Q

Patrón crónicamente progresivo secundario de DM1

A

Luego de un período similar a remisión-reactivación, se produce una fase de rápida progresión por una potenciación del fenómeno autoinmune

87
Q

¿En qué consiste la primación o priming en DM1?

A

Antígenos propios de la célula beta son procesados por células de la inmunidad innata y presentados en linfonodos pancreáticos a LTCD4+, que los reconocen y gatillan una respuesta adaptativa tipo Th1. Los autoantígenos que inician la respuesta autoinmune se llaman antígenos primarios, y serían la insulina y la enzima GAD (glutamato deshidrogenasa)

88
Q

¿Qué gatilla la respuesta inmunológica Th1 en DM1?

A

Gatilla respuestas de tipo humoral y celular:
- Humoral: maduración de LB que expresan IgM e IgG antiinsulina y antiGAD (ICA)
- Celular: infiltración mononuclear en los islotes pancreáticos, fenómeno denominado insulitis
El daño determinante en la destrucción de las células beta es la inmunidad celular (macrófagos y LTCD8+)

89
Q

¿Qué ocurre cuando se destruyen los islotes en DM1?

A

Esta destrucción resulta en la exposición de nuevos Ag de la célula beta, generando nuevos LT autorreactivos y mayor destrucción, proceso denominado potenciación. Algunos de estos Ag (Ag secundarios) son fogrina y el transportador de zinc (ZnT8)

90
Q

Fases patogénicas de DM1

A
  • Fase inmunológica: fenómeno de primación, infiltración mononuclear de islotes y potenciación del fenómeno autoinmune, junto con aparición de ICA
  • Fase metabólica: la destrucción de células beta deja como consecuencia islotes atróficos que solo cuentan con células no beta
91
Q

Sd autoinmune poliglandular de tipo 1 (APS-1)

A

Se produce por mutación del gen AIRE, encargado de coordinar la presentación de los distintos Ag del cuerpo a nivel del timo (tolerancia central). Se caracteriza por:

  • Inmunodeficiencia
  • Candidiasis mucocutánea crónica
  • Compromiso autoinmune poliglandular: frecuentemente hipoparatiroidismo, hipoadrenalismo y DM1
92
Q

Sd de inmunodeficiencia y poliendocrinopatía ligado a X (IPEX)

A

Se da por mutación del gen FoxP3, requerido para la diferenciación de los LT CD4+ CD25+, que funcionan como LT reguladores/supresores (tolerancia periférica). Se caracteriza por:

  • Inmunodeficiencia
  • Enteropatía autoinmune
  • Dermatitis
  • Tiroiditis autoinmune
  • DM1
93
Q

Polimorfismos asociados a DM1

A

Se han reconocido polimorfismos de un grupo de genes asociados a la generación de DM1, que son los genes IDDM. Los de mayor evidencia e impacto son los genes del complejo de histocompatibilidad (HLA) y el gen de la preproinsulina

94
Q

Genes del complejo mayor de histocompatibilidad en DM1

A

Hay asociaciones con polimorfismos de locus HLA-DR2, HLA-DR3 y HLA-DQ, que transcriben para MHC de clase II, involucrados en presentación antigénica por células profesionales. Se han visto en 40-50% de px con DM1

95
Q

Locus de la insulina en DM1

A

Transcribe la preproinsulina, presenta polimorfismos particularmente en la zona del precursor del gen, resultando en un número variable de secuencias VNTR, involucradas en la presentación antigénica a nivel de timo

96
Q

¿Qué hacen prácticamente todos los IDDM?

A

Transcriben proteínas involucradas en la presentación de Ag de las células beta, tanto a nivel de la regulación de la presentación (HLA) como de los Ag mismos (insulina, GAD)

97
Q

Haplotipos del HLA que se heredan en DM1

A

Son haplotipos de HLA DR y DQ. Estos polimorfismos pueden asociarse en bloque, y cada asociación conlleva un nivel de riesgo:

  • Asociación DR4-DQ8 aporta con un alto riesgo de desarrollar DM1
  • Asociación DR1-DQ6 aporta con una protección fuerte contra el desarrollo de DM1
98
Q

¿Con qué enfermedades se asocia DM1?

A

DM1 se asocia a mayor riesgo de incidencia de endocrinopatías autoinmunes, como:

  • Enfermedad celíaca: requiere screening anual de anticuerpos específicos IgA antiglutaminasa y antiendomisio
  • Hipotiroidismo autoinmune: requiere screening anual de anticuerpos antitiroídeos (anti TPO y antitiroglobulina), se han visto estos Ac hasta en 50% de px con DM1
  • Enfermedad de Addison: su aparición e inclusive solo su marcador plasmático anti 21-hidroxilasa aumentan el riesgo de hipoglicemia en DM1
99
Q

¿Qué característica particular tiene el polimorfismo HLA DR4-DQ8?

A

Predispone al desarrollo de enfermedad celíaca e hipotiroidismo, aún más que DM1

100
Q

Hipótesis viral en DM1

A

En general los factores ambientales en DM1 se han evidenciado de forma indirecta. La hipótesis viral incluye 2 posibles mecanismos para gatillar el fenómeno autoinmune:

  1. Lisis viral de células beta: en infección por rubéola, enterovirus, parotiditis, citomegalovirus y varicela
  2. Mimetismo molecular: por reacción cruzada por similitud estructural entre la proteína P2C del virus Coxsackie B4 y la proteína GAD de la célula beta
101
Q

Otros factores ambientales asociados a DM1

A
  • Consumo temprano de leche de vaca en la vida: puede asociarse a reacción cruzada por homología entre la beta caseína y el antígeno ICA69
  • Consumo de vitamina D: da protección contra el desarrollo de DM1
102
Q

Anticuerpos antiislotes en DM1

A

Inicialmente se detectaron los ICA de forma inespecífica, luego específicos:

  • IAA: anticuerpos antiinsulina
  • GADA: anticuerpos anti descarboxilasa de ácido glutámico
  • IA-2alfaA: anticuerpos anti antígeno asociado a insulinoma-2, con homología de tirosina fosfatasa
  • IA-2betaA: anticuerpos anti antígeno asociado a insulinoma-2beta o fogrina
  • ZnT8A: anticuerpos anti transportador de zinc-8
103
Q

¿La detección de ICA necesariamente diagnostica DM1?

A

No, su sola presencia no asegura la enfermedad. Así se ha descrito su presencia en familiares de px con DM1 y en px sanos. Además, el tto con insulina exógena puede inducir la aparición de IAA en DM1 y DM2.
La excepción sería en individuos con genética predisponente que presenten ZnT8A, ya que este predice el desarrollo de DM1

104
Q

¿Por qué ZnT8A predice el desarrollo de DM1?

A

Porque es un antígeno de menor acceso al sistema inmunológico (está dentro de gránulos), por lo que su detección implica un grado de insulitis lo suficientemente avanzada para predecir la enfermedad

105
Q

¿Qué característica particular tienen los ICA de Ag primarios IAA y GADA?

A

Se asocian a edades de presentación de la enfermedad, siendo los IAA más característicos de aparición de DM1 en edades más tempranas, y los GADA de edades más avanzadas, siendo estos últimos los ICA con mayor asociación a diabetes LADA

106
Q

Relación entre masa de células beta y títulos de ICA en plasma

A

Existe una correlación positiva entre ambos. Mientras más temprano el dx, mayores títulos de ICA, en tanto que cuando la masa de células beta decrece, los niveles de ICA también, entonces si se atrasa el dx hay más probabilidad de ICA (-). La excepción la dan los IAA, que permanecen elevados por el tto con insulina exógena

107
Q

¿Qué reflejan los niveles de ICA?

A

Reflejan la actividad de la enfermedad autoinmune, ya que cuando la masa de células beta va decreciendo, el estímulo antigénico para mantener el proceso autoinmune también decae

108
Q

Relación entre número de ICA detectados y velocidad de caída de la masa de células beta

A

Hay una estrecha correlación, sobre todo con la aparición de anticuerpos en fase de potenciación como IA-2betaA y ZnT8A. Esto porque la detección de más anticuerpos implica mayor exposición de Ag y por tanto una mayor severidad de la enfermedad autoinmune

109
Q

¿Qué es lo que busca el tto de la DM1?

A
  1. Reemplazo de función de la insulina y control de la hiperglucagonemia: mediante insulina exógena
  2. Mejoría de la hiperglicemia: mediante insulina exógena y régimen hipoglucídico
110
Q

¿Cómo se reemplaza la insulina tónica?

A

Con formas de insulina como glargina o detemir, que se administran 1 vez al día, mantienen un nivel basal de insulina a lo largo del día, sin desarrollar peak

111
Q

¿Cómo se reemplaza la insulina fásica?

A

Con insulina cristalina y otras llamadas ultrarrápidas como lispro, aspart o glulisina, que emulan el efecto peak

112
Q

¿Qué es la insulina NPH?

A

Se le llama intermedia, ya que comparte características de insulina basal y fásica, requiriendo de más de un administración al día y desarrollando peak

113
Q

¿Cómo se estiman los requerimientos de insulina?

A

Se aproxima 0.55 unidades por kg de peso, repartiéndose 50-60% como fásica y 40-50% como tónica

114
Q

Otros tto para DM1 no insulínicos

A
  • Trasplante de células beta
  • Trasplante de páncreas/riñón
  • Supresión del proceso autoinmune
  • Protección de célula beta
  • Pramlintide (secretagogo)
115
Q

Tto de supresión del proceso autoinmune para DM1

A

Se aplica en px que sean detectados previo al desarrollo de marcadores metabólicos. Se puede usar ciclosporina, un inmunosupresor, pero su uso es limitado por su alta toxicidad, principalmente a nivel renal. Están en estudio antiCD3 y rituximab

116
Q

Tto de protección de célula beta para DM1

A

Posibles intervenciones que limitarían la muerte de las células beta, con agentes como nicotinamida y análogos de incretinas

117
Q

Tto de pramlintide para DM1

A

Es un análogo de la amilina, entre sus efectos:
- Disminuye la absorción intestinal de glucosa por disminución del vaciamiento gástrico
- Supresión del apetito a nivel hipotalámico
- Supresión de la secreción de glucagón
- Potencia la primera fase de secreción de insulina en px no insulinopénicos
Estos efectos permiten disminuir los requerimientos de insulina exógena en DM1

118
Q

Formas de administración de insulinoterapia

A
  1. Múltiples inyecciones: se da una insulina tónica (glargina) 1 v/d en la mañana, con inyecciones de insulinas ultrarrápidas previo a cada comida
  2. Menos inyecciones: preparaciones mixtas de insulina cristalina premezclada con NPH 2 v/d
  3. Bombas de infusión subcutánea de insulina (ISCI): permite al px liberarse de la administración con inyecciones subcutáneas, además emula de forma más fisiológica los cambios de insulinemia
119
Q

Bombas de infusión subcutánea de insulina (ISCI)

A

Colocación de un catéter subcutáneo conectado a una bomba de infusión de insulina, usando insulinas ultrarrápidas, permitiendo un aporte basal y cargas en relación a las comidas. Es el tto de elección en DM1, pero es muy caro

120
Q

¿Cuál es la principal complicación de ISCI?

A

La falta de efecto residual de la insulina ultrarrápida, lo que aporta con el riesgo de un rápido desarrollo de hiperglicemia y cetoacidosis en caso de falla de bomba

121
Q

¿Cuál es el órgano más expuesto normalmente a la insulina?

A

El hígado, se expone a mayor concentración al llegarle toda por la vena porta, este metaboliza un 60-70% de la insulina, dejando el remanente para su acción en los otros tejidos

122
Q

¿Cuál es la complicación del tto periférico con insulina en DM1?

A

Resulta en una exposición de los tejidos insulinotrópicos distintos del hígado a una concentración suprafisiológica de insulina, mientras que se limita la llegada al hígado (menor concentración hepática) por los mecanismos de degradación en plasma y riñón. Esto lleva a hiperinsulinismo periférico y RI, además de mal control metabólico por menores efectos a nivel hepático

123
Q

¿Qué provoca la RI secundaria al tto insulínico?

A

Origina daño vascular y aumento de la mortalidad CV

124
Q

¿Qué son las diabetes tipo MODY?

A

Se dan por mutaciones con pérdida de función en genes específicos relacionados a la maduración de la célula beta y la secreción de insulina. Estos genes también se expresan en hígado y riñón, causando defectos en sus funciones (MODY2 y 3), y alteraciones morfológicas del riñón (MODY1)

125
Q

Clínica de diabetes MODY

A

Se presentan igual que DM1 en edades tempranas < 25 años, pero no requieren tto insulínico (responden bien a activadores de Kir 6.2/SUR), y clásicamente no se asocian a ICA. Las más frecuentes son MODY2 y MODY3

126
Q

Características de diabetes tipo MODY2

A

Mutación en enzima glucokinasa, un sensor clave de la célula beta. En estos px existe secreción de insulina, pero menor que la requerida para mantener una homeostasis de glucosa normal, lo que desarrolla intolerancia a la glucosa y eventualmente DM. Este defecto en glucokinasa también afecta al hígado, induciendo menor síntesis de glucógeno hepática

127
Q

Características clínicas de DM2

A

DM2, a diferencia de DM1, tiene una fuerte heredabilidad. Característicamente se presenta > 45 años. Muy asociada a sedentarismo y obesidad, de hecho, el 80% de los px con DM2 tiene obesidad

128
Q

FR para DM2

A
  • Historia familiar de DM2
  • Sobrepeso
  • Inactividad física habitual
  • Etnia de alto riesgo
  • Condiciones prediabéticas: GAA y/o IGO
  • HTA
  • Dislipidemia, en particular hipertrigliceridemia y colesterol HDL bajo
  • Sd de ovario poliquístico
  • Diabetes gestacional y/o haber tenido un recién nacido > 4 kg
129
Q

¿Cuál es el mecanismo central de DM2?

A

La resistencia a la insulina, esta falla se refiere puntualmente a una disminución de los efectos metabólicos de la insulina, y no necesariamente a otros efectos de la hormona

130
Q

¿A qué tejidos afecta la RI?

A

Es un fenómeno tejido-específico:
- RI hepática: por disminución de la capacidad de la insulina para inhibir la producción hepática de glucosa
- RI muscular: disminución de la capacidad de insulina de inducir la captación muscular de glucosa
- RI de tejido adiposo: menor capacidad de la insulina para suprimir la lipólisis
A veces puede predominar un tipo de RI por sobre otros, pero todo esto junto se denomina IR de cuerpo total

131
Q

¿Cuál es el gran determinante de la sensibilidad corporal de insulina?

A

El músculo esquelético, dando cuenta un 80% del efecto

132
Q

¿Cómo impactan más a la homeostasis de glucosa las RI hepática y muscular?

A
  • RI hepática impacta más la fase catabólica

- RI muscular impacta más la fase anabólica

133
Q

¿Cuáles son las vías de señalización intracelular de la insulina?

A
  • Vía PI3K - Akt: vía de supervivencia celular, resulta en la activación de los efectos metabólicos de la insulina, denominándose vía metabólica
  • Vía RAS - MAPK: vía clásica de proliferación celular, media los efectos mitogénicos y tróficos de la insulina, llamándose vía mitogénica. No requiere necesariamente del acoplamiento del IRS al receptor
134
Q

Efectos que resultan de la activación de Akt por insulina

A
  • Migración de vesículas con transportadores GLUT4 (músculo y tejido adiposo)
  • Supresión de la GSK3 y activación de la enzima glicógeno sintasa: activación de síntesis de glicógeno (hígado y músculo)
  • Activación FoxO: inhibición de enzimas gluconeogénicas (hígado)
135
Q

¿La RI es por lo general por falla del receptor?

A

No, en la mayoría de los casos es por una falla de las vías de transducción post receptor, no por alteraciones del receptor mismo. Esto lleva a menor activación de vía metabólica, con indemnidad de la vía mitogénica

136
Q

Factores fisiológicos que disminuyen la sensibilidad a la insulina

A
  • Envejecimiento
  • Pubertad
  • Embarazo
  • Ayuno
  • Estrés psíquico o físico
  • Ritmo circadiano: noche - madrugada
  • Hormonas: HCR (cortisol y hormona del crecimiento) y hormonas sexuales (estrógenos, progestágenos y andrógenos)
137
Q

Factores fisiológicos que aumentan la sensibilidad a la insulina

A
  • Ejercicio físico
  • Ritmo circadiano: día - tarde
  • Alimentación, principalmente con carbohidratos
  • Hormonas: adiponectina y leptina
138
Q

¿Cómo es la homeostasis de glucosa en la mayoría de estados de RI?

A

La homeostasis de la glucosa es normal, esto porque la disminución de sensibilidad a insulina se asocia a un correspondiente aumento de la secreción de insulina, es decir, hiperinsulinismo. Es una respuesta adaptativa de las células beta para compensar el defecto funcional (hiperinsulinismo compensatorio)

139
Q

¿Cuáles son los posibles mediadores que indican a la célula beta una RI?

A
  • Hiperglicemia
  • Estímulos no glicémicos: AGL (este es el más importante de todos) e incretinas
    Se ha visto que esta relación no es lineal, sino hiperbólica, por lo que la caída de insulinosensibilidad se asocia a un aumento exponencial en la secreción de insulina
140
Q

¿Qué provoca el hiperinsulinismo en las vías de la insulina?

A

Lleva a un mayor nivel de activación del receptor de insulina, y esto a una hiperactivación de la vía mitogénica

141
Q

¿Qué permite el aumento de secreción de insulina en RI?

A
  • Aumento de la capacidad de secreción de cada célula beta

- Expansión de la masa de células beta, efecto dado por hipertrofia e hiperplasia (hiperactivación de vía mitogénica)

142
Q

¿El hiperinsulinismo es la base de qué?

A

Es el factor fisiopatológico central en el sd de insulinorresistencia, sd X y/o sd metabólico

143
Q

Efectos tóxicos del hiperinsulinismo: Aterogénesis acelerada

A

Lleva a una dislipidemia aterogénica, y cambios en el comportamiento del endotelio, células musculares lisas y macrófagos, que favorecen la formación de las placas

144
Q

Efectos tóxicos del hiperinsulinismo: HTA

A

Inducida por aumento de la sensibilidad a las catecolaminas, y un aumento de la resistencia vascular por el efecto mitogénico sobre la pared de los vvss

145
Q

Efectos tóxicos del hiperinsulinismo: Sd de ovario poliquístico (SOP)

A

Por aumento de la producción de andrógenos, debido al efecto de la insulina sobre células de la teca. El exceso de síntesis de andrógenos suprime la maduración de los ovocitos por supresión de la LH (produciendo quistes en ovarios), aparte de efectos periféricos como acné e hirsutismo

146
Q

Efectos tóxicos del hiperinsulinismo: Acantosis nigricans

A

Hiperpigmentación de pliegues, frecuentemente de región posterior de cuello y axilas. En casos más severos aparecen acrocordones, tumoraciones de piel benignas por efectos de IGF-1 similares por hiperinsulinismo

147
Q

¿Cómo evaluar la insulinosensibilidad?

A

Con el clamp hiperinsulinémico euglicémico (CHE), el estándar de oro. La tasa de disposición periférica de glucosa (GDR), o sea, la cantidad de glucosa consumida por unidad de tiempo, responde a la sensibilidad de insulina. En condiciones normales la tasa de infusión de glucosa (GIR) debería igualar a la GDR

148
Q

Valores del CHE

A

El índice GIR se denomina variable M, o índice M, y dado que se iguala a GDR es una medida cuantificable de insulinosensibilidad:

  • Índice M 7.5 - 10: insulinosensibilidad normal
  • Índice M 4.5 - 7.5: indeterminado
  • Índice M < 4.5: insulinorresistencia
149
Q

¿Cómo evaluar insulinosensibilidad con PTGO?

A

Observando curvas de glicemia e insulinemia. El px con RI no diabético tendrá una curva de glicemia muy similar a un px sin RI, y en general valores de PTGO normales (tanto GAA como IGO). Pero lo que varía es la curva de insulina, porque los px con RI tienen insulinemia de ayuno elevada, con un peak más elevado post carga de glucosa, además de mantención de estos niveles elevados

150
Q

Valores de insulinosensibilidad para PTGO

A
  • Hiperinsulinismo tónico: insulina de ayunas > 25 uUI/mL (N: 5-25)
  • Hiperinsulinismo fásico: insulina postcarga a los 60 minutos > 100 uUI/mL, y/o a los 120 minutos > 60 uUI/mL
151
Q

¿Cuál es el problema de las pruebas normales de insulinosensibilidad?

A

Que muchos px no presentan valores anormales, siendo efectivamente insulinorresistentes. Esto se da por variabilidad inter e intraindividual, y porque hay que considerar la glicemia asociada a la insulinemia. Para esto se usan los índices HOMA-IR y de Matsuda

152
Q

Índice HOMA-IR

A

(Glicemia de ayuno x Insulinemia de ayuno) / 405

Si este valor > 2.5 hay RI. Refleja hiperinsulinismo basal

153
Q

Índice mínimo de Matsuda

A

Considera el producto de glicemia basal por insulinemia basal, y el producto de glicemia e insulinemia postcarga de 120 minutos. Se correlaciona mejor que HOMA-IR con el CHE, al considerar los valores postcarga. Valor < 2.7 indica RI

154
Q

Mecanismos de insulinorresistencia

A
  1. Distribución de tejido graso y efecto de adipokinas
  2. Efecto de mediadores inflamatorios sobre tejidos insulinotrópicos
  3. Efecto de los AGL
  4. Mecanismo unificado: fosforilación en serina del IRS
155
Q

Asociación entre obesidad e insulinorresistencia

A

Prácticamente la totalidad de px obesos son insulinorresistentes. La obesidad de distribución androide (como manzana) tiene una correlación más fina con un valor más elevado de RI

156
Q

¿Por qué se da el tejido adiposo visceral?

A

Bajo ciertas condiciones como tabaquismo, respuesta neurohormonal de maladaptación a estrés (exceso de cortisol y hormona del crecimiento) y factores genéticos, hay una destinación y almacenamiento anómalo de grasa en otros tejidos y en tejido graso no subcutáneo -> sd de disposición ectópica de grasa.

157
Q

¿Cómo responde el tejido adiposo visceral?

A

Este tejido y la acumulación intratisular de TAG responden de manera anómala, con alta actividad lipolítica y efectos negativos sobre el metabolismo

158
Q

Adipokinas que inducen insulinosensibilidad

A
  • Leptina
  • Adiponectina
  • Visfatina
  • Omentina
159
Q

Adipokinas que disminuyen la insulinosensibilidad

A
  • Resistina

- RBP4

160
Q

Tejidos grasos y secreción de adipokinas

A
  • Expansión del tejido graso subcutáneo se asocia con un aumento de la secreción de adipokinas proinsulinosensibilizantes, principalmente leptina y adiponectina
  • Tejido graso visceral posee un patrón de adipokinas que inducen insulinorresistencia (prohiperglicémicas)
161
Q

Mediadores inflamatorios del tejido graso

A

Principalmente del visceral, ya que secreta mediadores como TNFalfa, IL-1, IL-6 y MCP-1. Estos los secretan macrófagos intratisulares, no adipocitos. Los mediadores atraen células inflamatorias al tejido graso, potenciando la producción de más mediadores. Estos inducen disminución de la sensibilidad a insulina

162
Q

Perfil del tejido graso con baja acumulación de TAG (px delgados)

A

Patrón de secreción de citokinas antiinflamatorias, como IL-10, IL-4 e IL-13, con macrófagos intratisulares de tipo M2, eosinófilos y células T tipo Th2 y Treg

163
Q

Perfil del tejido graso en obesidad

A

Hipertrofia de adipocitos, que lleva a hipoxia tisular, estrés celular y muerte celular. Hay presencia de macrófagos tipo M1, y quimiotaxis de PMN y linfocitos Th1, con producción de mediadores inflamatorios

164
Q

Efecto de mediadores inflamatorios en tejidos insulinotrópicos

A

Los mediadores actúan in situ sobre el tejido adiposo y a distancia, principalmente en hígado (induciendo RI en ambos). La unión a sus receptores lleva a activación de kinasas de estrés, como IKK y JNK, las cuales fosforilan IRS, llevando a RI

165
Q

¿Qué causan los AGL en RI?

A

Principalmente RI muscular, aunque también de tejido adiposo (esta produce lipólisis y potenciación de la generación de AGL) e hígado. Estos efectos derivan de la producción de DAG y activación de PKC

166
Q

¿Cómo afectan los AGL la secreción de insulina?

A

Generan una respuesta paradojal:

  • A corto plazo, los AGL potencian la secreción de insulina, involucrados en el hiperinsulinismo
  • A largo plazo, inducen disminución de la secreción, por generación de disfunción y muerte de células beta, efecto denominado lipotoxicidad
167
Q

¿El hiperinsulinismo sirve para la lipólisis del tejido adiposo visceral?

A

No es tan efectivo para frenar la lipólisis elevada de este tejido, por lo que los px permanecen con niveles elevados de AGL

168
Q

Mecanismo unificado: fosforilación en serina del IRS

A

Muchos factores de RI convergen en activación de serina kinasas, como: IKK, JNK, PKC, p70S6K y ERK. Los que fosforilan los sitios de serina de IRS, que son muy cercanos a los de tirosina. Al estar IRS fosforilado en serina, el receptor de insulina no lo puede fosforilar en tirosina, no pudiendo activar la vía metabólica

169
Q

IRS como reostato del metabolismo

A
  • Cuando predomina fosforilación en tirosina, hay mayor activación de la vía metabólica y mayor insulinosensibilidad
  • Cuando predomina fosforilación en serina, hay menor activación de la vía metabólica y más insulinorresistencia
170
Q

¿En qué consiste la insulinorresistencia por flujo?

A

Disminución de la disposición periférica de glucosa por caída del flujo sanguíneo a tejidos insulinotrópicos, como ocurre cuando se compromete el flujo muscular, como en estados de compromiso macro y microhemodinámicos (hipovolemia, sepsis, disfunción ventricular)

171
Q

¿Cómo se asocia el compromiso de vía metabólica con la insulinorresistencia por flujo?

A

En condiciones fisiológicas la insulina induce el aumento de síntesis de NO en endotelio vascular de ciertos tejidos, como el músculo, por vía PI3K - Akt

172
Q

¿Qué ocurre en las primeras etapas de DM2 con la insulina?

A

Hay una disminución de secreción de insulina que puede ser relativa, es decir, que los px mantienen una insulina elevada, pero no compensan la RI (hiperinsulinismo no compensatorio), expresándose como hipoinsulinismo relativo

173
Q

¿Qué ocurre normalmente al detectarse un cambio en la insulinosensibilidad?

A
  • La disminución de insulinosensibilidad se asocia a un aumento de la secreción de insulina (hiperinsulinismo compensatorio)
  • Un aumento de la insulinosensibilidad se asocia con disminución de la secreción de insulina (hipoinsulinismo compensatorio)
174
Q

¿Qué expresa el hiperinsulinismo no compensatorio o, en ocasiones, hipoinsulinismo?

A

Es la expresión fisiopatológica de la disfunción betacelular

175
Q

Fase de ascenso de la historia natural de DM2

A

En la etapa prediabética aumenta la secreción de insulina por la RI. Aquí los px tienen homeostasis de glucosa normal, con función betacelular normal, compensatoria. Tempranamente en DM2 comienzan a presentar alteraciones de la homeostasis de glucosa, generalmente con IGO, a pesar de que la secreción de insulina sea alta, porque la función betacelular no está conservada

176
Q

Fase de caída de la historia natural de DM2

A

Al comenzar la disfunción betacelular, esta es reversible, pero luego la reversibilidad se comienza a limitar mientras mueren las células beta. La fase de caída corresponde a la fase de DM propiamente tal, donde predomina la pérdida de función por muerte de células beta

177
Q

¿Qué genes se asocian con desarrollo de DM2?

A

La DM2 involucra una susceptibilidad poligénica. Los genes se relacionan con los 2 procesos fisiopatológicos centrales de DM2:
- Genes de insulinorresistencia
- Genes de disfunción y muerte de célula beta
Recordar que la influencia ambiental es un factor central en todos estos procesos

178
Q

¿Qué genes predisponen a generar RI?

A
  • PPARgama
  • Leptina
  • Receptor de leptina
  • MC4R
  • Ins-R (receptor de insulina)
179
Q

¿Qué es una célula beta susceptible?

A

Célula que hereda genes que predisponen a disfunción y apoptosis. Estos individuos inicialmente compensan la RI, pero tempranamente presentan disfunción celular. El acercamiento clínico para identificar una célula beta es por herencia

180
Q

Genes de disfunción y muerte de célula beta

A
  • TCF7L2
  • Kir 6.2
  • HNF-1alfa
  • HNF-4alfa
181
Q

¿Cuál es el determinante en la evolución de hiperinsulinismo compensatorio a no compensatorio?

A

El desarrollo de disfunción de célula beta. Esta desarrolla un efecto temprano en GSIS

182
Q

¿Cuál es el primer defecto en disfunción betacelular?

A

El compromiso de la fase fásica de secreción de insulina, particularmente la pérdida del peak de secreción. Esto por:

  • Compromiso de movilización de insulina (falla de secreción de gránulos)
  • Falla del procesamiento de insulina madura
  • Menor relación insulina/preinsulina
183
Q

¿Qué factor externo a la célula beta favorece su disfunción?

A

La disfunción de incretinas, fundamentalmente el menor efecto de GLP-1

184
Q

¿Qué ocurre con la fase tónica de la secreción de insulina en la disfunción betacelular?

A

Se mantiene indemne hasta etapas más tardías, y su disminución es fundamentalmente consecuencia de la muerte de células beta y disminución de la masa total

185
Q

Pérdida del efecto incretina en DM2

A

Se da por 2 factores:
- Disminución severa de secreción de GLP-1
- Resistencia betapancreática a la acción de GIP (con niveles de GIP normales o aumentados)
Estos defectos producen un defecto de secreción fásica (ppalmente peak) con una menor inhibición de la secreción de glucagón postprandial (dado por GLP-1)

186
Q

Diferencias fisiopatológicas de IGO y GAA

A
  • IGO: existe un hipoinsulinismo postprandial bifásico, asociado a insulinorresistencia muscular predominante
  • GAA: existe un hipoinsulinismo postprandial de 1era fase, asociado a insulinorresistencia hepática predominante
187
Q

Factores involucrados directamente en muerte de célula beta por apoptosis

A
  • Estrés de retículo
  • Acumulación de IAPP
  • Gluco-lipotoxicidad
  • Sobrecarga metabólica
188
Q

Muerte de célula beta: Estrés de retículo

A

Se da por alta síntesis de insulina durante la fase de hiperinsulinismo, esto resulta en estrés de retículo y activación de vías de apoptosis

189
Q

Muerte de célula beta: Acumulación de IAPP

A

En los gránulos de insulina también se secreta amilina o IAPP. El exceso de liberación de amilina lleva a deposición de agregados similares a proteína amiloide alrededor de la célula beta, favoreciendo su apoptosis

190
Q

Muerte de célula beta: Gluco-lipotoxicidad

A

Por efecto tóxico de altas concentraciones de glucosa y AGL en célula beta. La hiperglicemia lleva a generación de estrés oxidativo, proceso que es potenciado por la presencia simultánea de AGL. Este mecanismo es el más importante en la muerte de la célula beta

191
Q

Muerte de célula beta: Sobrecarga metabólica

A

Exceso de mediadores metabólicos que ingresan a la mitocondria de la célula beta resultan en activación de vías de muerte por estrés

192
Q

¿A qué llevan todos los mecanismos de muerte betacelular?

A

Al estrés oxidativo, al cual la célula beta es particularmente sensible, porque tiene menor capacidad de generar poder reductor al destinar la glucosa intracelular a glucólisis en desmedro de todas sus otras vías (como la de las pentosas). La incapacidad de la célula beta de regular el metabolismo resulta en un mecanismo que genera su propia muerte

193
Q

Defectos metabólicos característicos de DM2

A
  • Disminución de niveles plasmáticos de insulina: inicialmente relativa y luego absoluta
  • Aumento de secreción de glucagón: por menor secreción de insulina (efecto tardío) y menor secreción de GLP-1 (efecto temprano)
  • RI
  • Hiperglicemia: inicialmente postprandial, luego también de ayuno
  • Hipertrigliceridemia: por reesterificación de AGL de lipólisis
  • Aumento del BUN: aumento de productos nitrogenados por hipercatabolismo de proteínas
  • Glucosuria: superación de mecanismos de absorción tubular
194
Q

¿Cuáles son los 8 factores responsables de DM2?

A

“Octeto ominoso”:

  1. Disminución de secreción de insulina
  2. Disminución de captación muscular de glucosa
  3. Aumento de producción hepática de glucosa
  4. Disminución de efecto incretina
  5. Aumento de lipólisis
  6. Aumento de secreción de glucagón
  7. Aumento de reabsorción renal de glucosa
  8. Disfunción a nivel de control neural del metabolismo
195
Q

Aumento del aporte renal de glucosa al plasma en DM2

A

Se da por:

  • Aumento del umbral renal de glucosa: por mayor expresión de SGLT2
  • Aumento de gluconeogénesis renal
196
Q

Insulinorresistencia hipotalámica en DM2

A

Por defectos de acción de insulina sobre el hipotálamo. Origina defectos en supresión del apetito. Además, hay mayor estímulo central para la síntesis hepática de glucosa

197
Q

Secretagogos de insulina

A
  1. Aumentan secreción de insulina de forma independiente de estímulo glicémico: estimuladores del Kir 6.2/SUR
  2. Aumentan secreción de insulina de forma dependiente de estímulo glicémico: análogos o potenciadores de incretinas
198
Q

Antiapoptóticos de célula beta

A

Incretinas proveen protección de la muerte a la célula beta, entonces usar análogos/potenciadores de incretinas podría servir para este efecto.
Estimuladores de Kir 6.2/SUR aumentan la apoptosis, cuidado

199
Q

Fármacos de disminución de producción hepática de glucosa

A

El mecanismo más utilizado: metformina

200
Q

Fármacos de aumento de insulinosensibilidad muscular

A

La principal herramienta para esto es el ejercicio. Los fármacos son: agonistas PPARgama y metformina

201
Q

Fármacos de disminución de absorción intestinal de glucosa

A

La principal herramienta es dieta hipoglucídica y carbohidratos de degradación lenta. Los fármacos son inhibidores de disacaridasas

202
Q

Fármacos de disminución de reabsorción renal de glucosa

A

iSGLT2, induciendo glucosuria

203
Q

Fármacos de disminución de biodisponibilidad de AGL

A

Dieta hipolipídica y uso de supresores de lipólisis como agonistas PPARgama y acipimox

204
Q

¿En qué etapa los DM2 se pueden manejar sin tto farmacológico?

A

En etapas iniciales, porque se puede revertir el compromiso homeostático de glucosa. Esto porque en las primeras etapas hay una secreción de insulina superior o igual a no diabéticos, por lo que una reversión de la RI (mediante cambios de estilo de vida) permite que la masa remanente de células beta logre ajustar el metabolismo

205
Q

Sensor AMPK

A

Tiene efectos como mecanismo de regulación del metabolismo, pero por señales intracelulares (no por insulina), activando efectos insulino-símiles como transporte de GLUT4 y supresión de gluconeogénesis hepática

206
Q

La activación de AMPK, ¿es mecanismo insulinosensibilizante común de?

A

Ejercicio, metformina, adiponectina y leptina

207
Q

PPARgama

A

Factor de transcripción de adipocitos que activa la destinación de TAG y AGL a tejido adiposo subcutáneo. El desarrollo de agonistas PPARgama (tiazolidinedionas) permite manipular este efecto. El efecto PPARgama se extiende a otros tejidos, ya que estimula secreción de adiponectina, activando AMPK hepática y muscular

208
Q

¿Cómo se explican las diabetes secundarias a endocrinopatías y diabetes gestacional?

A

Por 2 hechos fisiopatológicos centrales:

  • Mecanismos de contrarregulación de insulina exacerbados
  • Disminución de la respuesta compensatoria de insulina (célula beta susceptible incapaz de compensar)
209
Q

Mecanismos de contrarregulación de insulina exacerbados

A

Llevan a aumento de biodisponibilidad de glucosa en sangre, por aumento de síntesis hepática de glucosa. Ejemplos:

  • Feocromocitoma: aumenta secreción de adrenalina y noradrenalina
  • Glucagonoma: aumenta secreción de glucagón
  • Sd de Cushing: aumenta cortisol plasmático
  • Acromegalia: aumenta secreción de hormona del crecimiento
  • Embarazo: aumenta hormonas hiperglicemiantes (GCH, estrógenos, progestágenos y prolactina)
210
Q

¿Qué son capaces de generar los mecanismos de contrarregulación exacerbados?

A

Intolerancia a la glucosa, pero para evolucionar a DM como tal hace falta la presencia de una célula beta susceptible

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