Cours 10 Flashcards

Question

RIVASTIGMINE : MODE D’ACTION PARTIE B

Answer 1

Inhibe aussi la BuChE au niveau des cellules gliales, mais de façon plus variable et moins prévisible que l’inhibition de l’AChE. * Serait important comme mécanisme puisque les patients avec MA développent une gliose en raison de la mort des neurones corticaux * Les cellules gliales contiennent la BuChE et donc, l’inhibition de cet enzyme en augmentation pourrait avoir une action favorable d’augmentation de la disponibilité de l’ACh

Answer 2

Double mécanisme d’action : 1. Inhibiteur sélectif et réversible de l’AChE ⇢ plus d’ACh disponible 2. Augmente la libération de l’ACh à travers la modulation allostérique positive (MAP) exercée sur les récepteurs nicotiniques présynaptiques : Ø La MAP amplifie la libération d’ACh au niveau présynaptique et : Ø Va amplifier la réponse au neurotransmetteur ACh au niveau post- synaptique

Answer 3

1. Galantamine se fixe sur un site distinct du récepteur nicotinique (i.e. distinct du site de fixation de l’ACh sur ce même récepteur) aux niveaux pré et post-synaptiques 2. La fixation à ce récepteur modifie la perméabilité ( fréquence d’ouverture) des canaux ioniques de la cellule * Cela permet l’entrée des ions Ca++ dans le neurone, * Ce qui rend le neurone cholinergique plus excitable et augmente la réponse du neurone à l’ACh. 3. Cela crée un effet amplificateur, et de ce fait, une plus grande quantité d’ACh est libérée au niveau pré- synaptique. 4. Meilleure réponse au niveau post-synaptique.

Answer 4

E 2 sont dose-dépendants et transitoires Global: Fatigue Asthénie CV: Bradycardie Bloc cardiaque Syncope SNC: Insomnie Étourdissements Rêves avec agitation motrice et cauchemars Céphalées Confusion, agitation Appareil locomoteur: Crampes musculaires GI: Nausées Diarrhée Vomissements Anorexie Douleurs abdominales Dermatologique: Rivastigmine trasndermique : érythème, prurit

Answer 5

1. Anorexie 2. Perte de poids 3. Chutes et fractures de la hanche 4. Syncope* 5. Bradycardie 6. Utilisation de stimulateur cardiaque

Answer 6

Pour être efficaces, il faut que les cibles post-synaptiques soient encore présentes pour recevoir l’ACh disponible en plus grande quantité

Answer 7

1. Donepezil, Rivastigmine, Galantamine: * Traitement des troubles cognitifs associés à la maladie d’Alzheimer dans les phases légère à modérée: 2. *Des 3 IAChE, seul donepezil a été approuvé par la FDA & Santé Canada pour le traitement du stade sévère de la MA. 3. Rivastigmine (Canada seulement): approuvé pour patients avec Maladie de Parkinson idiopathique ET démence (au moins 2 ans après Dx initial de MP)-

Answer 8

1. Démence parkinsonnienne ou MP-D (stades léger à modéré). 2. Démence à corps de Lewy ou DCL (encore plus efficace que pour MP-D).

Answer 9

1. Trouble neurocognitif mineur ou trouble cognitif léger ; TCL-A (phase prodromique de la MA) 2. Démence vasculaire 3. Dégénérescence lobaire fronto-temporale ou démence fronto-temporale.

Answer 10

1. Fluctuations de l’attention et de la concentration 2. Hallucinations visuelles récurrentes et bien formées 3. Symptômes de parkinsonisme spontanés

Answer 11

1. Trouble de comportement en sommeil paradoxal (REM- sleep behavior disorder) 2. Sensibilité aux neuroleptiques sévère

Answer 12

1. Chutes répétées 2. Pertes de conscience transitoires et syncopes 3. Hallucinations (autres modalités) 4. Délires 5. Dépression

Answer 13

1. Maintien des fonctions cognitives pendant 6 mois à 2 ans à partir du fonctionnement cognitif enregistré/mesuré au moment du début du tx. Ø Pas de retour à la normale. 2. Puis le déclin se poursuit, mais plus lentement que pour les patients jamais traités. 3. Améliorations modestes des fonctions cognitives chez 30-40% des patients ayant participé aux essais cliniques (tel que mesuré sur ADAS-COG)

Answer 14

1. Hypersensibilité à donepezil ou tout autre dérivé de la pipéridine 2. Hypersensibilité à rivastigmine ou autre carabamate ou tout ingrédient de la préparation 3. Insuffisance hépatique (rivastigmine) 4. Rivastigmine (administration par patch-timbre): antécédent de réaction allergique ou irritation à un timbre 5. Hypersensibilité à galantamine, tout autre alcaloïde ou ingrédient de la préparation

Answer 15

Exigés par la FDA pour approbation: ADAS-Cog* (Tests cognitifs)= Mesure d’efficacité Score maximal possible (cotation négative)=69 ou 70) CIBIC-Plus* (échelle 1 à 7): Impressions du patient et de son proche-aidant CGIC* (Clinician Global Impression of Change)

Answer 16

Est-ce que l’administration des IAChE aux patients en phase prodromique de la MA (TCL-A ou TNC mineur) retarde ou empêche le déclin cognitif et le développement de la MA ? réponse: RÉPONSE ... NON L Résultats d’une méta-analyse sur 8 RCT (réalisées avec plus de 3000 patients TCL) : IAChE n’ont pas d’effet sur la cognition ni sur les AVQ IAChE ont même été associés à des risques plus élevés de troubles GI que placebo

Answer 17

Les anomalies neuropathologiques entraînent : * Pertes neuronales massives dans : le noyau basale de Meynert (ACh), cortex entorhinal et hippocampe (système limbique), lobes temporal, pariétal et frontal * Atteinte des aires d’association corticales et relative préservation des aires primaires dans les stades léger à modéré. * Pertes de plusieurs neurotransmetteurs : NA, 5-HT, DA, etc... * MAIS SURTOUT : perte massive d’acétylcholine dès le début de la maladie et aussi lors de la phase prodromique (TCL-A)

Answer 18

MÉMANTINE * Développé pour les patients dans les phases modérée à sévère de la MA * Approuvé au Canada sous le nom commercial = Ebixa * Il s’agit d’un bloqueur/antagoniste des récepteurs NMDA (glutamate)

Answer 19

MÉCANISME DE L’EXCITOTOXICITÉ Les taux élevés et prolongés de glutamate dans le cerveau des patients avec démence (suite à la déplétion de nombreux autres neurotransmetteurs) ont pour effets: 1) De contrer le blocage des récepteurs NMDA à voltage dépendant par les ions Magnésium (Mg++ ; antagonistes naturels du glutamate) et 2) De permettre l’influx continu des ions Ca++ dans les cellules, provoquant ultimement une dégénération neuronale (d’où excitotoxicité glutamatergique)

Answer 20

À l’état de repos, le glutamate est silencieux et les récepteurs NMDA sont bloqués par le magnésium Lors d’une neurotransmission excitatrice normale, le glutamate se fixe aux NMDA et les canaux s’ouvrent pour permettre influx ions SI le récepteur post-synaptique est dépolarisé et SI la glycine (co-transmetteur) est simultanément fixée aux NMDA. * Les 3 évènements doivent arriver en même temps

Answer 21

Les plaques amyloïdes et les DNF présentes dans la MA entraînent une fuite constate du glutamate qui aboutit à un afflux excessif de calcium dans les neurones post-synaptiques amenant à court terme à des troubles de mémoire et à long terme à une accumulation de radicaux libres et donc, destruction des neurones.

Answer 22

Objectif = diminuer l’activation anormale de la neurotransmission glutamatergique → interférer avec la physiopathologie de l’Alzheimer et améliorer les fonctions cognitives / réduire le déclin cognitif MAIS le blocage chronique des récepteurs NMDA interfère avec la mémoire et la neuroplasticité et peut même induire un état pseudo- schizophrénique! Solution = antagonisme léger des récepteurs NMDA (faible affinité) Antagoniste non compétitif et de canal ouvert des récepteurs NMDA d’affinité faible à modérée, voltage-dépendant et doté d’une cinétique rapide de blocage et de déblocage. Bloque uniquement le canal ionique du NMDA quand il est ouvert Les études suggèrent que mémantine se lie plus efficacement que les ions magnésium (Mg++) aux récepteurs NMDA. Ils bloquent ainsi plus efficacement l’influx des ions Ca++ à travers le canal NMDA. Donc, mémantine est un antagoniste des NMDA qui bloque l’action du glutamate et donc l’excitotoxicité liée au glutamate dans le cerveau des personnes avec démence. MÉMANTINE : MÉCANISME D’ACTION A. Mémantine est un agoniste non compétitif et de faible affinité du récepteur NMDA qui se fixe sur le site du magnésium lors que le canal est ouvert. Mémantine bloque les effets liés à la libération tonique de glutamate en se connectant au canal ionique NMDA et améliorait la mémoire en prévenant la neurodégénérescence Mémantine a une faible affinité, donc lorsqu’il se produit une décharge phasique de glutamate et que la dépolarisation survient, la mémantine est retirée du canal et une neurotransmission normale est possible. * Puisque mémantine n’est pas un bloqueur des NMDA assez puissant pour stopper la neurotransmission, si une décharge phasique transitoire survient, la dépolarisation est capable d’inverser l’effet bloquant. * C’est pour cette raison que mémantine ne provoque pas les effets psychotomimétiques de la PCP ou la kétamine par exemple (qui sont aussi des antagonistes NMD

Answer 23

* Étourdissements * Constipation * Confusion * Céphalée * Hypertension artérielle * Agitation * Insomnie

Answer 24

Traitement symptomatique de la MA modérée à sévère en monothérapie ou en combinaison avec un IAChE.

Answer 25

* Patients non-traités (nootropes) reçoivent plus d’antipsychotiques et d’antidépresseurs ancienne génération Reçoivent plus de TCA et IMAO que ISRS comparativement aux patients traités. * Patients IAChE + mémantine: moins de sédatifs/anxiolytiques et hypnotiques que patients non traités et que patients traités uniquement avec un IAChE. * DONC: Patients dans les phases modérée à sévère avec donepezil+ mémantine OU patients avec donepezil seul= Sont moins susceptibles d’être institutionnalisés que patients non-traités, pendant 12 premiers mois de traitement- délai d’un an. 3 années suivantes de la maladie: l’ajout de nootropes n’aurait aucun avantage sur l’absence de médication nootrope

Answer 26

*Lignes directrices de l’American Psychiatric Association pour le traitement de la MA et autres démences (Rabins et al. (2014). Guideline Watch (October 2014): Practice Guideline for the Treatment of Patients with Alzheimer’s disease and Other Dementias. American Psychiatric Association) 1. Les 3 IAChE et mémantine sont recommandés pour le traitement symptomatique de la MA. Effets bénéfiques faibles/modestes de tous ces agents. 2. Peuvent être aussi bénéfiques pour le traitement de la MP-D et de la DCL (bien que pas encore approuvé par FDA ou Santé Canada). 3. Bi-thérapie: Effets mitigés- mais la recommande malgré tout. 4. Encourage emploi de stratégies alternatives: bonne santé générale, éviter les drogues sédatives et anticholinergiques, et encouragement de l’activité mentale et physique (Rabins et al., 2007)

Answer 27

1) Stratégies tournées vers la prévention, le diagnostic précoce et le renforcement de la réserve cognitive/plasticité cérébrale. a) Détermination des facteurs de risque et actions pour diminuer ces facteurs (ex: hypertension artérielle; obésité; hypercholestérolémie; sédentarité; alcool; tabagisme; TCC; dépression; faible scolarité; mutations sur certains gènes) b) Exercices physiques et intellectuels c) Nutrition de type méditerranéenne (importance des oméga-3) 2) Agents qui modifient la maladie : pour bloquer la progression de la maladie, ils interfèrent avec les processus pathologiques de celle-ci.

Answer 28

TRAITEMENTS MODIFICATEURS *Agents qui modifient ou bloquent la progression de la maladie, en interférant avec les processus pathologiques de celle-ci.

Answer 29

Fatigue Asthénie Bradycardie Bloc cardiaque Syncope Insomnie Étourdissements Rêves avec agitation motrice et cauchemars Céphalées Confusion, agitation Crampes musculaires Nausées Diarrhée Vomissements Anorexie Douleurs abdominales * Rivastigmine trasndermique : érythème, prurit E 2 sont dose-dépendants et transitoires

Answer 30

Les anomalies neuropathologiques entraînent : * Pertes neuronales massives dans : le noyau basale de Meynert (ACh), cortex entorhinal et hippocampe (système limbique), lobes temporal, pariétal et frontal * Atteinte des aires d’association corticales et relative préservation des aires primaires dans les stades léger à modéré. * Pertes de plusieurs neurotransmetteurs : NA, 5-HT, DA, etc... * MAIS SURTOUT : perte massive d’acétylcholine dès le début de la maladie et aussi lors de la phase prodromique (TCL-A

Cours 10 Flashcards

(54 cards)