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cours 9 Flashcards

(65 cards)

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1
Q

Pourquoi les SGA sont-ils atypiques

A

L’action principale sur les sx positifs ne repose pas uniquement sur le blocage des D2,
mais aussi de l’antagonisme des récepteurs 5-HT2A

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Q

Action de la 5-HT sur le SNC

A

Les récepteurs 5-HT2A sont post-synaptiques et se
trouvent sur les neurones pyramidaux
Rôle excitateur → ↑ glutamate → ↑ GABA = ↓
dopamine (et vice versa si blocage)
Donc la stimulation ou le blocage des récepteurs 5-
HT2A peut réguler la libération de dopamine via les
effets de la 5-HT sur le glutamate et le GABA dans
certaines régions cérébrales
Les différents taux de récepteurs d’une région
cérébrale à l’autre et les différences régionales dans
les interactions 5-HT/DA sont responsables de
l’efficacité des SGA sur les sx positifs, négatifs et la
diminution des EPS

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3
Q

SGA : DIMINUTION DES SX POSITIFS explication

A

*Normalement : projections ascendantes 5-HT partant du
noyau raphé et projetant vers le cortex se fixent sur les
récepteurs corticaux 5-HT2A situés sur neurones glutamate
=
Ces projections 5-HT stimulent la libération de glutamate par les
neurones corticaux glutamatergiques descendants
*Normalement : neurones glutamate descendants
établissent contact avec les neurones DA de l’aire
tegmentale ventrale (ATV) et stimulent la production de
DA dans la voie mésolimbique.
* Dans la SZ = voie mésolimbique est hyperstimulée par le
glutamate = sx positifs

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4
Q

Qu’est-ce qui est à l’origine de la diminution des sx positifs?

A

L’amélioration des sx positifs (due à la
diminution de DA) est donc médiatisée par les
effets sur le glutamate SZ AVEC MÉDICATION SGA
Blocage 5-HT2A (cortical) = ↓
glutamate = ↓ DA dans l’ATV (voie
DA mésolimbique) = ↓ sx positifs
(psychose)

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5
Q

Mécanisme derrière la diminution des sx négatifs de la SZ

A

Le manque de DA peut être secondaire à
un excès de 5-HT (B)
* La 5HT inhibe la libération de DA
* En bloquant les 5-HT 2A, les SGA
augmentent les niveaux de DA dans la
voie mésocorticale
* Amélioration des sx négatifs, affectifs et cognitifs

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6
Q

Nommer les 4 mécanismes d’actions des SGA en lien avec les objectifs thérapeutiques

A

. Blocage des récepteurs 5-HT 2A sur les neurones corticaux glutamates =
responsables de la diminution des sx positifs via l’action sur le glutamate qui
interagit avec la voie DA mésolimbique (↓ DA dans l’ATV = ↓ sx positifs)
2. Blocage également des récepteurs D 2 au niveau de la voie mésolimbique =
responsable aussi de la diminution des sx positifs (mais blocage moins massif des
D 2 que les FGA)
3. Agonisme du récepteur 5-HT 1A dans cortex préfrontal: ↑ DA, NA dans cortex
préfrontal ⇒ ↓ des symptômes négatifs.
4. Autres propriétés d’agonisme et d’antagonisme de plusieurs autres récepteurs 5-
HT (1A, 2C, 3, 6, 7, 1B/D) peuvent aussi contribuer à l’efficacité du traitement des
sx cognitifs, agressifs et dépressifs (sx négatifs) de la SZ

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7
Q

Avantages SGA vs FGA

A

SGA = efficacité comparable aux FGA pour le traitement des symptômes
psychotiques (positifs) avec antagonisme 5-HT 2A :
* Blocage des récepteurs 5-HT 2A est prédominant par rapport à l’antagonisme des récepteurs D 2 pour
traiter les symptômes positifs de la SZ comparée à celle des FGA (blocage massif des récepteurs D 2)
* Ces agents sont aussi efficaces pour traiter la psychose dans le cadre de maladies non-associées à la
SZ (p.ex. psychoses causées par des pathologies neurodégénératives comme la MA, la DCL, la
démence associée à la MP, la manie du TB)
* SGA = meilleure efficacité que FGA pour le traitement des sx négatifs (via
l’antagonisme de divers récepteurs 5-HT)
* SGA = meilleur profil d’effets secondaires via antagonisme 5-HT 2A
* Ils ont quand même des E 2 associés au blocage D 2, mais ils sont moins sévères
* Moins d’EPS et d’hyperprolactinémie entre autres

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8
Q

Désavantages SGA

A
  • Ce sont des agents dispendieux ++ à l’achat
  • Moins d’E 2 associés au blocage D 2, MAIS plusieurs autres effets secondaires indésirables associés au
    syndrome métabolique
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9
Q

Quelles sont les fenêtres d’actions visés pour les SGA dans les différentes voie dopaminergiques

A
  • Il faut que les récepteurs D 2 dans la voie mésolimbique soient bloqués à 80% pour
    obtenir une action antipsychotique
  • Par contre, il ne faut pas que le blocage D 2 dans la voie nigrostriée ou tubéro-
    infundibulaire excède 60% pour éviter les E 2
  • Les SGA demeurent atypiques seulement dans une fenêtre doses parce que si on
    augmente la quantité = augmentation du % d’occupation des D 2 = perd son aspect
    atypique
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10
Q

Blocage du récepteur 5-HT 2A dans la voie
nigrostriatale =

A

↓ EPS et ↓ dyskinésie tardive en raison
d’une augmentation de la DA dans la voie nigrostriée

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11
Q

DIMINUTION DES EFFETS SECONDAIRES
AVEC LES SGA (ANTAGONISME 5-HT ET DA) 4 éléments

A
  1. L’antagonisme 5-HT 2A au niveau de la voie DA
    nigrostriatale = ↓ EPS (A)
  2. L’antagonisme 5-HT 2A au niveau de la voie DA
    nigrostriatale = ↓ dyskinésie tardive (A)
  3. L’antagonisme 5-HT 2A sur les neurones corticaux
    glutamate = ↓ EPS
  4. L’antagonisme 5-HT 2A au niveau de la voie DA
    tubéro-infundibulaire = ↓ hyperprolactinémie (
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12
Q

Antagonisme D 2 et 5-HT 2A =

A

↓ sx positifs

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13
Q

INDICATIONS GÉNÉRALES POUR LES SGA

A

Traitement de 1 ère ligne pour un 1 er épisode de SZ (symptômes positifs)
Traitement de 1 ère ligne pour un 1 er épisode de SZ (symptômes négatifs)
Traitement des rechutes
Traitement de maintien à long terme pour prévenir les rechutes

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14
Q

Quelles sont les deux SGA approuvés pour les adolescents

A

ARIPIPRAZOLE ET LURASIDONE

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15
Q

Premier médicament à recevoir le titre d’antipsychotique atpique

A

Clozapine

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16
Q

la seule molécule qui s’est montrée plus efficace que les FGA dans le traitement de la SZ résistante?

A

Clozapine

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17
Q

Seul antipsychotique qui ne provoque pas de DT, de SEP ou d’hyperprolactinémie?

A

Clozapine

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18
Q

effets secondaires dangereux au plan sanguin (agranulocytose) = retirée du marché durant quelques
années suite à des décès
* Prise de poids ++ associé à quel SGA?

A

Clozapine

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19
Q

ARIPIPRAZOLE
MODE D’ACTION SUR LA DA/5-HT ?

A
  • Blocage ciblé des récepteurs D 2 dans le système mésolimbique (↓ sx
    positifs) mais pas de ↓ DA dans la voie nigrostriatale
  • Agonisme partiel de la dopamine – récepteurs D 2 (peut ainsi ↑ DA dans
    la voie mésocorticale)
  • Blocage des récepteurs 5-HT 2A = ↓ DA mésolimbique et ↑ DA striatale
  • Agonisme partiel des récepteurs 5-HT 1A = ↑ DA + NA dans le cortex
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20
Q

Qu’est qui est considéré comme un stabilisateur ?

A

Agoniste partiel ou = stimule le récepteur de façon
moindre qu’un agoniste

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21
Q

Effets secondaire Clozapine SNC

A

Sédation, insomnie et Akathisie

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22
Q

Effets secondaire Clozapine CV

A

Hypotension, orthostatique

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23
Q

Effets secondaire Clozapine GI

A

Gains de poids et aug. enzymes du foie

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24
Q

Effets secondaires Clozapine Derm.

A

Photosensible

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25
Effets secondaires Clozapine autres
Anomalies nombres de globules blancs et hyperglycémie
26
Effets secondaires Olanzapine SNC
Sédation, insomnie et Akathisie
27
Effets secondaires Olanzapine CV
Hypotension et Orthostatique
28
Effets secondaire Olanzapine GI
Gain de poids, aug. enzymes du foie
29
Effets secondaire Olanzapine derm.
Dermatite allergique
30
Effets secondaires Olanzapine autres
Hyperglycémie et anomalie globules blancs
31
Effets secondaire Ziprasidone SNC
Sédation, insomnie, Akathisie, EPS
32
Effets secondaires Ziprasidone CV
Hypotension, orthostatique
33
Effets secondaires GI
Gains de poids aug. enzymes du foie
34
Effets secondaires derm.
Rien
35
Effets secondaires autres Ziprasidone
Hyperglycémie
36
Effets secondaires Arpiprazole SNC
Akathisie, insomnie, EPS(-), sédation
37
Effets secondaires Arpiprazole CV
Hypotension et orthostatique
38
Effets secondaires Arpiprazole GI
Constipation, Gains de poids (rare), nausée
39
Effets secondaires Arpiprazole derm.
Rien
40
Effets secondaires Arpiprazole autre
Hyperglycémie et quelques cas de syndrome malin des neuroleptiques
41
Effets secondaires Lurasidone SNC
Somnolence, Akathisie, EPS
42
Effets secondaires Lurasidone CV
Rien
43
Effets secondaires Lurasidone GI
Nausée, vomissement, inconfort abdominal
44
Effets secondaire Lurasidone derm.
Rien
45
Effets secondaires Lurasidone autres
Douleur dos
46
Quel est l'effet secondaire le plus fréquent pour les SGA
Sédation
47
Quels sont les deux SGA avec un risque élevé de cardiométaboliques?
Olanzapine et Clozapine
48
Les 3 raisons les plus fréquentes des abandons de SGA:
1. La prise de poids 2. La présence de SEP 3. L’hypersomnie/sédation
49
Recommandation Rx 1er épisode de psychose ou schizophrénie
1ère ligne: SGA et FGA sont possibles car tous deux efficaces pour Rx des sx positifs (avec dose minimale pour obtenir effets) MAIS SGA préférables pour 1er épisode en raison risque plus élevé d’effets secondaires avec FGA. Pour les patients n’ayant jamais reçu d’antipsychotiques auparavant, les effets secondaires métaboliques et moteurs (EPS) peuvent être plus prononcés
50
Durée minimum du traitement de maintien:
Au moins 18 mois
51
Recommandation Rx pour exacerbation aigue
Suite à une augmentation de dosage ou un chgt d’antipsychotique en réponse à une exacerbation aigue de Sz, médication devrait être continuée pendant au moins 4 semaines, puis si réponse, réévaluée après 8 semaines.
52
Recommandation pour prévention de la récurrence et maintien du Rx
Suite à la résolution des symptômes, durée du traitement de maintien= de 2 à 5 ans ou plus. Rx: peut être oral ou LAI (long acting injections
53
Recommandation pour SZ résistante au traitement
Administration de clozapine chez les patients n’ayant pas répondu à 2 antipsychotiques
54
Recommandation pour SZ résistante à la clozapine:
Répondre aux critères de résistance à la clozapine: pas de recommandation possible (manque données probantes). Possibilité: ajout d’antipsychotique ou ECT.
55
Pourquoi un traitement d'entretien?
Des données suggèrent que le tx d’entretien même après un premier épisode pourrait modifier favorablement le cours de la maladie * Environ 1/5 des patients stabilisés sous médication antipsychotique vont avoir une résurgence des sx lors de la réduction progressive des doses
56
Pourquoi les SGA sont le traitement d’entretien de la SZ de 1 ère intention?
Risque réduite de DT * Amélioration des fcts cognitives et plus grande efficacité sur les sx négatifs ** Par contre, ils peuvent entraîner une prise de poids et un risque cardiométabolique
57
Une des raisons principales de l’inefficacité des antipsychotiques?
Mauvaise observance * Solution? Les injectables à libération prolongée ! Permet une meilleure prévention des rechutes.
58
Taux de prévalence consommation cigarette population SZ
Dans la schizophrénie, on retrouve un taux de prévalence oscillant entre 60 et 90% (Légaré, 2007)
59
Pourquoi les SZ fument-ils autant?
HYPOTHÈSE : automédication des sx négatifs et cognitifs. Dans le cerveau, la nicotine est un agoniste des récepteurs cholinergiques nicotiniques (récepteurs AChn) * Les récepteurs AChn sont présents aux niveau pré et postsynpatique sur les neurones GABAergiques, glutamatergiques et ACh * Donc les récepteurs AChn ont un rôle modulateur dans ces différents systèmes de neurotransmetteurs et peuvent affecter : * Le système de récompense (DA) 1. Rôle de la nicotine dans le système de récompense DA * Les fumeurs compenseraient un manque en DA occasionné par la médication classique (FGA surtout) * La nicotine augmenterait la libération de DA dans le striatum ventral (donc ↓ EPS) 2. Rôle de la nicotine dans la voie DA mésolimbique : augmentation de la DA dans le cortex préfrontal associée à une ↑ de la vigilance, attention, mémoire de travail (Doiron et Simard, 2012 dans Neurodegeneration) * Études de neuroimagerie ont montré une augmentation du fonctionnement des aires préfrontales dorsolatérale, orbitale et médiane, ainsi que de l’aire cingulée → sous-tendent les fonctions exécutives, l’attention et la mémoire Problème = ↑ de taux de morbidité cardiométabolique et effets néfastes chez les jeunes SZ dont la maturation préfrontale n’est pas complétée
60
IMPACT cigarette SUR LE TRAITEMENT ANTIPSYCHOTIQUE
Le tabagisme, et plus particulièrement la fumée de cigarette, induit le métabolisme de plusieurs antipsychotiques * Induction du cytochrome P450-1A2 peut expliquer l’augmentation du métabolisme d’élimination des antipsychotiques * Les isoenzymes du cytochrome P450 sont impliqués dans le métabolisme oxydatif de plusieurs types de drogues, incluant la majorité́ des antidépresseurs et des antipsychotiques. * Donc, il y a une augmentation de l’élimination (clairance) des antipsychotiques et conséquemment, une diminution des taux plasmatiques et par le fait même de leurs effets indésirables et leur efficacité DONC, la majorité des hypothèses émises sur les liens entre le tabagisme et la SZ soutient une théorie d’automédication à la fois des sx de la SZ ainsi que des effets indésirables des antipsychotique
61
SYNDROME MALIN DES NEUROLEPTIQUES Explication
Complication rare, mais potentiellement fatale, qui est probablement lié en partie au blocage D 2 dans la voie nigrostriée
62
SMN sx possible
1. Intense diaphorèse (transpiration abondante) 2. Fièvre, hyperthermie 3. Hypertension, instabilité autonome (pression sanguine fluctuante) 4. Tachycardie 5. Incontinence/ rétention / obstruction urinaire 6. Rigidité musculaire (peut être limitée à la tête et au cou) 7. Confusion, agitation et altération de la conscience 8. Augmentation du taux de créatinine phosphokinase (CK*) 9. Leucocytose (augmentation du nb de globules blancs)
63
SMN facteurs de risques
1. Atteinte cérébrale : alcoolisme, trouble neurocognitif majeur (démence) 2. États hypermétaboliques : hyperthyroïdie 3. Diagnostic psychiatrique 4. Maladie de Parkinson, démence à corps de Lewy * 5. Agitation 6. Déshydratation 7. Histoire de catatonie 8. Dose élevée d’antipsychotique 9. Récente augmentation de dosage de l’antipsychotique
64
SMN facteurs précipitants
1. Neuroleptiques typiques (FGA) ou atypiques (SGA) 2. Titration rapide et dosage de l’agent 3. Retrait de l’antipsychotique 4. Antidépresseurs incluant les ISRS (RE: syndrome 5-HT) 5. Cessation abrupte des agonistes de la dopamine 6. Autres drogues 7. Abus de drogue : cocaïne, amphétamine
65
SMN complications
Rénale (peut aller jusqu’à l’insuffisance) * Cardiovasculaire : arythmie, arrêt cardiaque, AVC, choc cardiogénique (baisse pression artérielle et débit cardiaque) * Respiratoire : insuffisance respiratoire, embolie pulmonaire * Insuffisance hépatique * Bactérie : e.coli fasciitis

cours 8-9-10-11-12 (6 decks)

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