Deficiência de ferro e outras anemias hipoproliferativas Flashcards
Anemias hipoproliferativas
As anemias associadas a eritrócitos normocíticos e normocrômicos e a uma resposta inapropriadamente baixa dos reticulócitos (índice reticulocítico < 2 a 2,5) são anemias hipoproliferativas. Essa categoria abrange a deficiência de ferro em seu estágio inicial (antes do desenvolvimento dos eritrócitos microcíticos hipocrômicos), a inflamação aguda e crônica (incluindo muitas neoplasias malignas), a doença renal, determinados estados hipometabólicos, como desnutrição proteica, e deficiências endócrinas, bem como anemias em decorrência de lesão da medula óssea.
Qual a molécula responsável pelo transporte do ferro?
O ferro absorvido da dieta ou liberado das reservas circula no plasma ligado à transferrina, a proteína de transporte do ferro. A transferrina é uma glicoproteína bilobada, com dois sítios de ligação do ferro. A transferrina que transporta o ferro ocorre em duas formas – monoférrica (um átomo de ferro) ou diférrica (dois átomos de ferro). A renovação (meia-vida de eliminação) do ferro ligado à transferrina é muito rápida – de 60 a 90 minutos. Como quase todo o ferro transportado pela transferrina é fornecido à medula óssea eritroide, o tempo de depuração do ferro ligado à transferrina da circulação é afetado principalmente pelo nível plasmático de ferro e pela atividade da medula eritroide. Quando a eritropoiese é acentuadamente estimulada, o número de células eritroides que necessitam de ferro aumenta, e o tempo de depuração do ferro da circulação diminui. A meia-vida de eliminação do ferro na presença de deficiência de ferro é curta, de apenas 10 a 15 minutos. Com a supressão da eritropoiese, os níveis plasmáticos de ferro aumentam e pode ocorrer prolongamento da meia-vida de eliminação em até várias horas. Em condições normais, o ferro ligado à transferrina sofre renovação 6 a 8 vezes ao dia. Se for considerado um nível plasmático normal de ferro de 80 a 100 μg/dL, a quantidade de ferro que passa pela transferrina é de 20 a 24 mg/dia.
De que formas o complexo ferro-transferrina cede o ferro aos eritrócitos?
O complexo ferro-transferrina circula no plasma até interagir com receptores de transferrina específicos, presentes na superfície das células eritroides da medula óssea. A transferrina diférrica é a que possui maior afinidade pelos receptores de transferrina, enquanto a apotransferrina (que não transporta ferro) tem pouquíssima afinidade. Embora os receptores de transferrina sejam encontrados nas células de muitos tecidos corporais – e todas as células, em algum período de seu desenvolvimento, irão expressar receptores de transferrina –, a célula que apresenta o
maior número de receptores (300.000-400.000/célula) é o eritroblasto em desenvolvimento.
Após a interação da transferrina com seu receptor, o complexo é interiorizado por meio de cavidades recobertas por clatrina e transportado até um endossomo ácido, no qual o ferro é liberado em pH baixo. A seguir, o ferro torna-se disponível para a
síntese do heme, enquanto o complexo transferrina receptor é reciclado para a superfície da célula, em que a maior parte da transferrina é liberada de volta à circulação, e o receptor de transferrina fixa-se novamente à membrana celular. Neste estágio, certa quantidade da proteína receptora de transferrina pode ser liberada na circulação e mensurada como receptor solúvel da transferrina. No interior da célula eritroide, o ferro além da quantidade necessária para síntese da hemoglobina se liga a uma proteína de armazenamento, a apoferritina, formando a ferritina. Esse mecanismo de troca do ferro também ocorre em outras células corporais que expressam receptores de transferrina, em particular as células parenquimatosas hepáticas, em que o ferro pode ser incorporado a enzimas que contenham heme ou armazenado. O ferro
incorporado à hemoglobina entra na circulação com a liberação dos novos eritrócitos da medula óssea. Ele constitui, então, parte da massa eritrocitária e só irá tornar-se disponível para reutilização quando houver a morte do eritrócito.
Como é reaproveitado o ferro dos eritrócitos senis?
No indivíduo normal, o tempo médio de sobrevida do eritrócito é de 120 dias. Por conseguinte, 0,8 a 1% dos eritrócitos é substituído diariamente. No final de seu tempo de sobrevida, o eritrócito é reconhecido como senescente pelas células do sistema reticuloendotelial (RE) e sofre fagocitose. Uma vez no interior da célula RE, a hemoglobina ingerida é degradada, e a globina e outras proteínas retornam ao reservatório de aminoácidos, enquanto o ferro é transportado de volta à superfície da célula RE, onde é apresentado à transferrina circulante. A reciclagem eficiente e altamente conservadora do ferro dos eritrócitos senescentes é que mantém a eritropoiese no estado de equilíbrio dinâmico (mesmo em um estado levemente acelerado).
Qual a quantidade de ferro que provem da dieta?
Hemolise intravascular vs extravascular
Como cada mililitro de eritrócitos contém 1 mg de ferro elementar, a quantidade de ferro necessária para repor as células perdidas em consequência da senilidade atinge 20 mg/dia (considerando um adulto com massa eritrocitária de 2 L). Todo o ferro adicional necessário para a produção diária de eritrócitos provém da dieta.
Normalmente, um homem adulto precisa absorver pelo menos 1 mg de ferro elementar
por dia, para suprir as necessidades, e as mulheres em idade reprodutiva necessitam absorver uma média de 1,4 mg/dia. Todavia, para obter uma resposta proliferativa máxima da medula eritroide à anemia, uma quantidade adicional de ferro deve estar disponível. Com a eritropoiese acentuadamente estimulada, as demandas de ferro aumentam em até 6 a 8 vezes. Nas anemias hemolíticas extravasculares, ocorre aumento na velocidade de destruição dos eritrócitos, porém o ferro recuperado das células é reutilizado com eficiência para a síntese da hemoglobina. Diferentemente, na hemólise intravascular ou anemia da perda sanguínea, a velocidade de produção dos eritrócitos é limitada pela quantidade de ferro passível de ser mobilizada das reservas. A taxa de mobilização, nessas circunstâncias, não mantém a produção de eritrócitos em mais de 2,5 vezes o normal. Se o suprimento de ferro para a medula óssea estimulada for subótimo, a resposta proliferativa medular irá diminuir e ocorrerá comprometimento na síntese da hemoglobina. O resultado será uma medula hipoproliferativa, acompanhada de anemia microcítica hipocrômica.
Enquanto a perda de sangue ou a hemólise impõem uma demanda no suprimento de ferro, as condições inflamatórias interferem na liberação do ferro de suas reservas e podem resultar em rápida diminuição do ferro sérico
Quais as vias pelas quais o ferro é excretado do organismo?
Não existe qualquer via excretora regulada para o ferro, e os únicos mecanismos por meio dos quais ele é perdido são a perda sanguínea (por hemorragia digestiva, menstruação ou outras formas de sangramento) e a perda de células epiteliais da pele, do intestino e do trato geniturinário. Normalmente, o único modo pelo qual o ferro penetra no organismo é mediante sua absorção a partir dos alimentos ou do ferro medicinal administrado por via oral. Ele também pode entrar no organismo por meio de transfusões de hemácias ou injeção de complexos de ferro. A margem entre a quantidade de ferro disponível para absorção e a necessidade do elemento em lactentes em crescimento e mulheres adultas é estreita; essa margem limitada é responsável pela grande prevalência da carência de ferro no mundo inteiro –
atualmente estimada em meio bilhão de pessoas.
Que factores influenciam a obsorção de ferro?
A quantidade de ferro necessária na dieta para repor as perdas é, em média, de cerca de 10% do conteúdo corporal de ferro por ano nos homens e de 15% nas mulheres em idade reprodutiva. O teor de ferro da dieta está estreitamente relacionado com a ingestão calórica total (cerca de 6 mg de ferro elementar por 1.000 calorias). Sua biodisponibilidade é afetada pela natureza do alimento, sendo o ferro do heme (p. ex.,
encontrado na carne vermelha) o mais rapidamente absorvido.Nos EUA, a ingestão média de ferro no homem adulto é de 15 mg/dia, com 6% de absorção; nas mulheres em geral, a ingestão diária é de 11 mg/dia, com 12% de absorção.O indivíduo com deficiência de ferro pode aumentar a absorção do elemento em cerca de 20% do ferro presente em uma dieta que contenha carne, mas apenas 5 a 10% em uma dieta vegetariana. Por conseguinte, 33% da população feminina nos EUA praticamente não
têm reserva de ferro. Os vegetarianos apresentam, ainda, uma desvantagem adicional, visto que certos alimentos, como os fitatos e os fosfatos, reduzem a absorção do ferro em cerca de 50%. Quando são administrados sais de ferro ionizáveis com o alimento, há uma redução na quantidade de ferro absorvida. Quando a porcentagem de ferro absorvido de alimentos isolados é comparada com a de uma quantidade equivalente de sal ferroso, a disponibilidade do ferro nos vegetais é de apenas cerca de 1/20; a do ferro contido nos ovos, de 1/8, a do ferro do fígado, de 1/2, e a do ferro hêmico, de 1/2 a 2/3.
Porque razão se recomenta o uso de suplementos em lactentes?
Os lactentes, as crianças e os adolescentes podem ser incapazes de manter um balanço de ferro normal em virtude das demandas do organismo em crescimento e de ingestão de ferro alimentar mais baixa. Durante os últimos dois trimestres de gravidez, as necessidades diárias de ferro aumentam para 5 a 6 mg, e recomenda se fortemente o uso de suplementos de ferro em gestantes nos países desenvolvidos.
De que forma se dá a absorção do ferro?
A absorção de ferro, que é um processo cuidadosamente regulado, ocorre, em grande parte, na região proximal do intestino delgado. Para ser absorvido, o ferro precisa ser captado pela célula luminal. Esse processo é facilitado pelo conteúdo ácido do estômago, que mantém o ferro em solução. Na borda em escova da célula absortiva, o ferro férrico é convertido na forma ferrosa por uma ferrirredutase. O transporte por meio da membrana é efetuado pelo transportador de metal divalente tipo 1 (DMT-1, de divalent metal transporter type 1, também conhecido como proteína associada a macrófagos de resistência natural tipo 2 [Nramp 2, de natural resistance macrophageassociated protein type 2] ou DCT-1). O DMT-1 é um transportador geral de cátions.
Uma vez no interior da célula intestinal, o ferro pode ser armazenado na forma de ferritina ou transportado através da célula, para ser liberado na superfície basolateral à transferrina plasmática por meio do exportador de ferro incorporado à membrana, a
ferroportina. A função da ferroportina é negativamente regulada pela hepcidina, o principal hormônio regulador do ferro. No processo de liberação, o ferro interage com outra ferroxidase, a hefaestina, que oxida o ferro na forma férrica para ligação da transferrina. A hefaestina assemelha-se à ceruloplasmina, a proteína transportadora de
cobre.
Que factores fisiológicos afectam a absosrção do ferro?
A absorção de ferro é influenciada por diversos estados fisiológicos. A hiperplasia eritroide estimula a absorção, mesmo na presença de reservas normais ou aumentadas do elemento, e os níveis de hepcidina são inapropriadamente baixos. Assim, pacientes com anemias associadas a altos níveis de eritropoiese ineficaz absorvem quantidades excessivas de ferro da dieta. O mecanismo molecular subjacente a essa relação não é conhecido. Com o decorrer do tempo, essa situação pode levar à sobrecarga de ferro e à lesão tecidual. Na deficiência de ferro, os níveis de hepcidina estão baixos, e o ferro é absorvido com muito mais eficiência, sendo o contrário verdadeiro nos estados de sobrecarga secundária de ferro. O indivíduo normal pode reduzir a absorção de ferro em situações de ingestão excessiva ou de uso de ferro medicinal; todavia, enquanto a porcentagem de ferro absorvido diminui, a quantidade absoluta aumenta. Esse processo
é responsável pela toxicidade aguda do ferro observada ocasionalmente, quando crianças ingerem grandes quantidades de comprimidos de ferro. Nessas circunstâncias, a quantidade absorvida excede a capacidade de ligação da transferrina no plasma, resultando em ferro livre que afeta órgãos críticos, como as células do miocárdio.
