Eierstokkanker Flashcards
(9 cards)
Bespreek de celcyclus, regulatie van de celcylus door CDK-cyclines en checkpointmechanismen
Celcyclus -> het cyclische proces van celdeling en groei tot de volgende celdeling
Regulatie van de celcyclus door CDK-cyclines -> CDks en cyclines kunnen aan elkaar binden en cycline-Cdk eiwitcomplexen vormen. De celcyclus kan doorlopen worden door de opbouw en afbraak van deze cycline-Cdk-eiwitcomplexen. De opbouw en afbraak van de complexen en de afzonderlijke eiwitten worden aangestuurd door interne en externe signalen
Checkpointmechanismen -> immune checkpoints consist of inhibitory and stimulatory pathways that maintain self-tolerance and assist with immune response. In cancer, immune checkpoint pathways are often activated to inhibit the nascent anti-tumor immune response
Wat houdt de mitosefase tijdens de celcyclus in?
Mitose is een type celdeling waarbij nieuwe dochtercellen ontstaan die gelijk zijn aan de moedercel, en op hun beurt in staat zijn om zich te delen
Geef een algemene beschrijving van eierstokkanker
Verschillende groepen van eierstokkanker - epitheliale of adenocarcinoom, gonadale stroma cel tumoren, kiemceltumoren
2019 -> 1292 vrouwen
boven de 60 jaar komt het vaak voor
5 jaar overlevingskans -> 38/100 vrouwen
Rf -> erfelijke aanleg, het aantal eisprongen dat een vrouw tijdens haar leven heeft en ook met bepaalde mutaties waaronder BRCA1,2, RAD51C/D, Lynch syndroom
Symptomen -> misselijkheid, vaker plassen, opgeblazen buik, onverwacht bloedverlies
Wat is het werkingsmechanisme van carboplatine en paclitaxel?
Carboplatine -> platinaverbindingen -> remt de DNA-synthese door vorming van platinadwarsverbindingen binnenin en tussen DNA-strengen. De eiwit- en RNA-synthese worden in mindere mate geremd.
Paclitaxel -> taxanen -> verhindert depolymerisatie van de cellulaire micortubuli -> resulterend in de remming van de normale dynamische reorganisatie van het microtubuli-netwerk, dat essentieel is voor de celdeling. Daarnaast induceert paclitaxel de vorming van abnormalereeksen of bundels van microtubuli tijdens de gehele celcyclus en de vorming van meerdere centriolen tijdens de mitose
Hoe leidt DNA schade tot activatie van p53 en hoe leidt dit vervolgens tot cell cycle arrest, DNA repair en apoptose?
Verloopt apoptose in dit geval via de intrinsieke of extrinsieke route? Hoe verloopt deze route?
Activation of p53 in response to DNA damage is associated with a rapid increase in its levels and with an increased ability of p53 to bind DNA and mediate transcriptional activation. This then leads to the activation of a number of genes whose products trigger cell-cycle arrest, apoptosis, or DNA repair.
On DNA damage, p53 is phosphorylated by DNA-PK and RPA is phosphorylated by both ATM at ATR at two sites. Only together can these phosphorylation events disrupt the p53-RPA interaction, liberating both proteins to carry out their DNA-damage-associated functions.
Intrinsieke route van apoptose -> the intrinsic death receptor pathway is initiated by BH3-only protein under intracellular stress; BH3-only protein can inactivate Bcl-2 and prevent Bcl-2 from effectively neutralizing Bax and Bak, leading to activation of Bax and Bak -> pro-apoptotic proteins
Welke moleculaire mechanismen spelen een rol bij resistentie voor carboplatinum en paclitaxel?
Carboplatinum -> verhooogde geneesmiddelontgifting door de thiolgroepen -> leidt tot verminderde tolerantie en intracellulaire carboplatine
Paclitaxel -> multi-drug resistance door manipulatie van cellulaire mechanismen waaronder veranderingen in transporters en cytokine expressie
Wat is het werkingsmechanisme van een WEE1 remmer?
WEE1/PKMYT1 kinase inhibition causes G2/M cell cycle checkpoint override, premature mitotic entry, and cell death during mitosis, through a mechanism generally known as mitotic catastrophe
WEE1 inhibition could result in high CDK1 activity and the cell progressing through the G2/M checkpoint without adequately repairing DNA damage, and thus generating mitotic catastrophe and cell death.
De WEE1-remmer is met name effectief wanneer de tumorcellen ook gemuteerd p53 bevatten, waarom is dat zo? Denk aan de rol van p53 in de G1 en G2 checkpoint
p53 plays a critical role both in the G1/S checkpoint, in which cells arrest prior to DNA replication and have a 2N content of DNA, and in the G2/M checkpoint, in which arrest occurs before mitosis and cells have a 4N content of DNA. The regulation of the G1/S transition by p53 involves an additional layer of CDK control, specifically involving one of the classes of CDK inhibitors (CDKIs). Als p53 gemuteerd is blijken de WEE-remmers effectiever te zijn, omdat deze kankers vanwege de mutatie een G1 checkpoint missen en meer vertrouwen op de G2 checkpoint
Waarom is de combinatie van carboplatinum met een WEE1 remmer wel actief terwijl de tumor bewezen resistent is voor carboplatinum alleen?
Omdat carboplatinum DNA-schade maakt maar die schade wordt in een later stadium hersteld door WEE1 (vooral als het in overexpressie is). Door het blokkeren van het DNA-herstel systeem blijft deze schade bestaan en gaat de cel uiteindelijk dood.
Cel is resistent tegen carboplatinum. Carboplatinum bereikt zijn effectieve concentratie niet maar kan wel effect uitvoeren in de cel. De cel blijft delen waardoor carboplatinum meer kans heeft om zijn effect uit te voeren. De carboplatinum zorgt voor DNA-adducten, waardoor het DNA niet meer goed afgelezen wordt. De werking wordt redelijk effectiever omdat een cel maar blijft delen. De cel gaat hierbij sneller in apoptose door de toegenomen schade door carboplatinum.
