Longkanker Flashcards
(17 cards)
Welke vormen van longkanker zijn er en wat zijn targetable mutations?
kleincellige en niet kleincellige -> plaveiselcelcarcinoom, adenocarcinoom en grootcellig carcinoom
Niet kleincellig komt vaker voor en groeit langzaam. De tumor kan al jaren in het lichaam zitten voordat de kanker ontdekt wordt. De soort zaait ook minder snel uit dan kleincellige longkanker.
Ongeveer 1 op de 5 mensen met longkanker heeft kleincellige longkanker. Deze vorm van longkanker groeit heel snel. Ook verspreiden de kankercellen zich sneller door het lichaam dan niet-kleincellige kankercellen. Daarom is kleincellige longkanker bij de diagnose vaak al uitgezaaid.
Targetable mutations - een mutatie waarbij een chromosomaal gen veranderd is door de substitutie van een DNA constructie die in vitro wordt aangebracht/samengesteld
Wat is het typische profiel van een longkankerpatiënt in Nederland
Roken, oudere leeftijd en mannelijk geslacht
In welke organen metastaseert longkanker bij voorkeur
Bij voorkeur naar lymfeklieren (regionale uitzaaiingen), maar ook naar andere organen zoals de botten, de lever, de andere long, de hersenen, de pleura, de bijnieren.
Longkanker kan ook uitzaaien naar andere plaatsen in het lichaam, zoals de andere lymfeklieren in het lichaam, het buikvlies, de huid – dit soort uitzaaiingen of die naar de andere organen noemen we uitzaaiingen op afstand of uitgezaaide longkanker/ gemetastaseerde longkanker.
Hoe kan de voorkeur van een primaire tumor voor metastase in bepaalde organen verklaard worden?
The pattern and direction of blood flow from the primary tumor, mechanical trapping of tumor cells at a secondary site by small capillary beds and tumor cell adhesion at a secondary site by expression of appropriate cell surface proteins and finally the microenvironment of the secondary site, which can create a premissive site for metastatic colonization of tumor cells.
The seed and soil hypothesis states that metastatic tumor cells will metastasize to a site where the local microenvironment is favorable, just like a seed will only grow if it lands on fertile soil. The mechanical mechanisms hypothesis states that metastasis is determined by the pattern of blood flow
Welke biomarker is bepaald voor de onderzoeken van Bram en Bastiana?
Waarom wordt deze biomarker bepaald en met welke techniek?
Aanwezigheid van PD-L1 -> voorspeller van hoe goed een patiënt zal reageren op immunotherapie
Aanwezigheid van PD-L1 op tumorcellen -> bepaling met anitlichaam 21C3 -> hierbij vindt er tumorcelkleuring plaats. Tissue staining -> darker stains indicate higher expression.
Bastiana -> aanwezigheid EGFR-mutatie -> DNA-onderzoek - biopsie, longpunctie of bloed - ter behandeling met Gefitinib - EGFR remmer
Verklaar de keuze van immunotherapie en leg het werkingsmechanisme uit van deze gnm
Vanwege aanwezigheid PD-1 overexpressie.
Werkingsmechansime Nivolumab
Kun je de bijwerkingen van Bram en Bastiana verklaren door de werking van de gnm?
Bloedarmoede, vermoeidheid en immuunreacties - combinatietherapie nivolumab en ipilimumab
vermoeidheid - pneumonitis - ernstige en mogelijk levensbedreigende bijwerking nivolumab, kan ook komen door hypothyreoïdie
Blokkade van de immuuncheckpoints - verhoogde activiteit van het immuunsysteem - inflammatoire reacties in oa de schildklier en longen, hoewel theoretisch gezien elk orgaanssysteem kan worden aangetast
Indien de longkanker van Bram nu gediagnosticeerd zou worden, wordt dan dezelfde therapeutische keuze gemaakt?
De middelen zijn imiddels niet meer experimenteel, maar officieel goedgekeurd en op de markt, aangezien de behandeling effectief is gebleken bij oa mensen met uitgezaaide niet kleincellige longkanker
Geef een verklaring voor het feit dat er bij Bastiana op een gegeven moment toch metastasen ontstaan
niet alle kankercellen zijn verdwenen, langzame groei, late diagnose en dormante tumorcellen of eerst nog een hele kleine tumor -> micrometastase
Verklaar hoe Osimertinib het resistentiemechanisme van Gefitinib omzeilt, door de werkingsmechanismen van beide geneesmiddelen op te zoeken en de resistentie-ontwikkeling tegen Gefitinib
Gefitinib - reversibele blokkade ATP binding site EGFR
Osimertinib - irreversibele en selectieve binding aan EGFR - TKI sensitizing en T790M resistance mutante vormen van EGFR
Gefitinib zorgt voor T790M mutatie –> Verhoogde affiniteit van ATP binding pocket voor ATP –> Minder werking Gefitinib –> Osimertinib bindt specifiek aan deze mutatie
T790 mutatie (mutatuie van de EGFR) –> mindere werking (omdat het minder goed kan binden).
T790M mutatie –> gefitinib kan dan ook minder goed binden, waardoor er dus ook resistentie is.
Bij deze mutatie is de EGFR echter nog wel steeds actief.
Osimertinib –> is ook selectief –> bindt wild-type in mindere mate
Waarin verschilt Gefitinib van Cetuximab en hoe zie je dat terug in de tv en farmacokinetische parameters?
Cetuximab - antilichaam - BB 100% - t1/2= 70-100 uur, neontale receptor -> bescherming -> minder snel afgebroken -> klein Vd -> afgebroken door biodegradatie tot peptiden
Gefitinib - tablet (small molecule) - BB 59% en t1/2 = 41 uur en groter Vd - 20L/kg- kan membranen passeren en zich dus ook in weefsel ophopen. Wordt in de lever afgebroken door CYP enzymen
Nibjes -> tyrosinekinase inhibitors en die werken intracellulair en kunnen een membraan oversteken
Wat is de relatie tussen PD-L1 eiwitexpressie en pembrolizumab?
Pembroluzimab - mab - bindt aan PD-1R en blokkeert de interactie van PD-L! en PD_L2 liganden aan deze receptor
PD-1R - neg regulator - T-celactiviteit - blokkeren - versterk T-cel respons - antitumorrespons
Verder moet de eiwitexpressie van PD-L1 ook hoog genoeg zijn zodat Pembrolizumab goed/effectief kan werken, omdat Pembrolizumab PD-L1
verdringt. Kan worden ingezet bij een PD-L1 expressie > 1% (dus 1% van de tumorcellen wordt gekleurd). Werkt vooral als eerstelijnsbehandeling bij een PD-L1 expressie die groter is dan 50%.
Leg het werkingsmehcanisme van Bevacimab uit en de risicovolle bijwerking bloedingen
Bevacizumab (angiogenese remmer) bindt zich aan de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), waardoor de binding van VEGF aan de receptoren VEGFR-1 (Flt-1) en VEGFR-2 (KDR) op het oppervlak van endotheelcellen belemmerd wordt. Remt hiermee de vorming van bloedvaten in tumoren en zodoende de tumorgroei. VEGF is ook betrokken bij het maken van nieuwe bloedvaten na beschadiging, dus als VEGF geremd wordt en een bloedvat wordt beschadigd kan dit dus minder goed hersteld worden, waardoor er dus kans is op bloedingen.
Er is een fase 2 onderzoek uitgevoerd waarin Abemaciclib werd vergeleken met docetaxel bij patiënten met sqNSCLC. Bekijk het bij dit onderzoek horende abstract. Wat is het werkingsmechanisme van Abemaciclib? Waarom werd verwacht dat dit bij NSCLC effectief zou kunnen zijn? Wat is de conclusie van dit onderzoek?
Het is een proteïnekinaseremmer. Abemaciclib is een krachtige en selectieve remmer van cyclineafhankelijke kinasen (CDK) 4 en 6 en is het meest actief tegen cycline D1/CDK4. Abemaciclib voorkomt zo de fosforylering van het retinoblastoomeiwit (Rb), waardoor de voortgang van de G1-fase naar de S-fase van de celcyclus wordt geblokkeerd en de tumorgroei wordt geremd. In oestrogeenreceptor-positieve borstkankerlijnen voorkomt aanhoudende remming met abemaciclib
een rebound van de Rb-fosforylering, wat tot apoptose leidt.
Abemaciclib – nieuw gnm en docetaxel – klassieke chemo, taxaan
Abe – remt CDK4- en CDK6 – betrokken bij cel cycle arrest – remt DNA-replicatie
Na verloop van jaren heeft docetaxel betere overleving dan abemacilib
Wat zijn de PASKWIL criteria? Welke rol spelen de PFS, OS,
kosten en toxiciteit hierbij? Wat is het advies van de
commissie BOM over Pembrolizumab en Osimertinib?
Palliatief, adjuvant, specifieke bijwerkingen, kwaliteit van leven, impact van de behandeling en level of evidence
PFS - progression free survival en OS - overall survival
PFS - maakt niet uit of de patiënt overleeft of doodgaat -> gaat om het tijdsvak
Advies - positief, omdat de middelen voldoen aan de PASKWIL criteria
Welke chemotherapie kreeg Bastiana?
Werkingsmechanisme?
Chemo met platinum - paclitaxel?
Niet kleincellige longkanker met mutatie waardoor EGFR geactiveerd is -> tyrosine kinase remmer (osimertinib)
platinaverbinding + taxaan
Verklaar de bijwerkingen die Bastiana kreeg aan de hand van het werkingsmechanisme van osmertinib
Diarree - 2 theorieën
EGFR TKI’s inhiberen EGFR signalering - verminderde groei en herstel van darmepitheel waar EGFR tot expressie komt
in normaal darm mucosa is EGFR een negatieve regulator van chloride secretie -> EGFR TKI remt dit waardoor chloride secretie verhoogd is
