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Farmacología > Enzimas Metabolizadoras de fármacos > Flashcards

Enzimas Metabolizadoras de fármacos Flashcards

1
Q

DME (enzimas metabolizadoras de fármacos) Fase I

A

-Citocromo p450 (CYPs)
-Enzimas hidrolíticas y de óxido redcción

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2
Q

DME (enzimas metabolizadoras de fármacos) fase II

A

-Familias NAT, UGT, GST y otras.

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3
Q

Eficacia y seguridad

A

No puede pasar diferente personas, misma prescripción.
-Buena eficacia, no EA (extendido)
-Pobre eficacia, no EA (ultrarrápido)
-Pobre eficacia, EA (pobre)
-Buena eficacia, EA (intermedio)

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4
Q

CYP2D6

A

Polimorfismo causa errores en formación de mRNA, se sigue usando esta ruta porque los beneficios superan los riesgos.
Tiene ruta polimórfica

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5
Q

Ejemplo de polimorfismo cambio de nucleótido
1846G>A
¿Que significa?

A

Que donde habia G se cambia a A
(A,A) pobre
(A,G) extendido
(G,G) extendido

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6
Q

¿Cuál es el CYP único que uttiliza la warfarina para metabolizarse?

A

CYP2C9

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7
Q

Estudios chicos, Ciencia que estudia las acciones e interacciones entre los fármacos en uno o pocos individuos en función de VARIANTES GENÉTICAS PUNTUALES Y ESPECÍFICAS. (baja escala)

A

Farmacogenética

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8
Q

Ciencia que estudia los efectos de los fármacos respecto a la EXPRESIÓN, VARIANTES EN EL GENOMA, PROTEÍNAS (alta escala, muchos genes).

A

Farmacogenómica

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9
Q

Objetivo de estudios (farmacogenética/genómica)
Prevenir la toxicidad y/o ineficiencia terapéutica de una terapia farmacológica. (6)

A

1- Disponer de una herramienta para practicar medicina personalizada*
2- Obtener mejor respuesta terapéutica y menos EA o tóxicos*
3- Acortar periodos de tratamientos, en pacientes ingresados reducir estancias en hospital al dar medición adecuada
3- Reducir número de accidentes y muertes por EA e interacciones en polimedicación
4-Reducir costos económicos
5- Mejorar eficiencia en ensayos clínicos en fases III y IV
6- Dar argumentos científicos a los entes reguladores ante aceptar o no fármacos

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10
Q

Indicaciones prioritarias para estudios en enzimas metabolizadoras (5)

A

1-Enfermedades crónicas que requieren terapia larga
2-Situaciones en que terapias inapropiadas pueden tener consecuencias adversas irreversibles.
3-Terapias que requieren de períodos largos antes de poder evaluar la eficacia del tratamiento (ej. antidepresivos)
4-Tratamientos asociados a EA y como consecuencia, alta morbilidad potencial.
5-Tratamiento de costo elevados cuya eficacia puede predecirse mediante una prueba farmacogenética (ej. inmunomoduladores que son costosos).

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11
Q

Biotransformación, en que fase hay
OXIDACIÓN, REDUCCIÓN E HIDRÓLISIS. Inactivación, activación (solo profármacos),
metabolito activo terapéutico o metabolito activo tóxico?
Ej. N-acetyl-p-benzoquinona imina, se agrega

A

Fase I

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12
Q

Biotransformación, en que fase hay CONJUGACIÓN O SÍNTESIS (molécula nueva), inactivación –> excreción. Se requiere que sean hidrofílicos para que puedan salir?

A

Fase II

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13
Q

Las fases I y II de la biotransformación son secuenciales. V o F

A

F, no lo son necesariamente, puede que un fármaco entre directo a fase II o solo use fase I, solo se requiere que se haga hidrofílico para poder salir.

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14
Q

¿En qué consiste la fase I?

A

Modificación por liberación de un grupo funcional vía oxidación, reducción, isomerización o hidrólisis, para hacerla más HIDRÓFILA
- Mayormente en hígado [microsomas o citosol de la célula]
- Principalmente por CYP450
-Más polimórfico

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15
Q

¿Cuál es el riesgo de fase I?

A

Se forman metabolitos intermedios, muchas veces tóxicos que pueden producir radicales libres

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16
Q

¿En qué consiste la fase II?

A

Reacciones de CONJUGACIÓN utilizando grupos funcionales de la molécula originados en la fase I, para hacer moléculas no tóxicas y fácilmente eliminables
- Facilita su excreción por orina, bilis o heces

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17
Q

Acciones de la fase II (5)

A
  • Glucuronidación (microsomas)
  • Sulfatación (citosol)
  • Conjugación con glutatión (citosol o microsomas)
  • Conjugación con aminoácidos (mitocondria o microsomas)
  • Acetilación y metilación (microsomas o citosol) sangre (metilación)
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18
Q

¿Qué pasaría si por polimorfismos las enzimas de la fase I fueran muy activas?

A

Habrá xenobióticos tóxicos que no podrán ser eliminados por enzimas de fase II con rapidez

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19
Q

¿Qué pasaría si por polimorfismos las enzimas de la fase II fueran muy rápidas?

A

No se alcanzaría el efecto farmacológico deseado y se eliminarían antes

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20
Q

¿En qué consiste la fase III?

A

Eliminación de los metabolitos del interior al exterior de la célula, para eliminarlos en orina, bilis y heces

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21
Q

Lugares donde ocurre fase III

A

Lugar: hígado, riñones, cerebro y placenta

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22
Q

Principales enzimas de fase I
-… *más abundante, no hay mutaciones casi y metaboliza 50% de los fármacos
-CYP2B6 (muchas mutaciones)
-CYP2C9 (muchas mutaciones)
-ALDH

A

-CYP3A4

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23
Q

El citocromo P450 (CYP)
-Involucrado en el metabolismo oxidativo de compuestos endógenos (…) 4,5,6, en adelante. y exógenas (…) sustratos 1,2 y 3
-Se identificó en … de hígado de rata, como pigmento celular y con pico de absorción al espectro d la luz de 450nm

A

-esteroides, ácidos grasos, vitaminas liposolubles
-fármacos
-microsomas

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24
Q

Algunos ejemplos de citocromos que metabolizan sustratos exógenos

A

-1A2
-2A6
-2C9
-2D6
-2E1
-3A4

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25
Q

Pricnipales CYPs (3) que sirven en metabolismo de xenobióticos (exógenos)

A
  • CYP1 (3 subfamilias) 1A1, 1A2, 1B1
    -CYP2 (13 subfamilias) 2A6, 2A7, 2B6, 2C9, ….
    -CYP3 (1 subfamilia) 3A4, 3A5, 3A7, 3A43
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26
Q

Metabolizadores
-Alelo funcional
-Homocigoto wild type
-Puede ser Heterocigoto (alelo normal y alelo ligeramente con pérdida de función, pero funcional)
-Sin EA
-Mayoría de fármacos obedece este

A

-Fenoipo normal o eficiente o extensivo

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27
Q

Metabolizadores
-Alelo funcional y otro no funcional
-Heterocigotos con pérdida de función*
-Peligroso en tomas frecuentes, acumulación de EA
-Efecto se prolonga sustancialmente, picos pueden presentar EA

A

Fenotipo intermedio

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28
Q

Metabolizadores
-Múltiples copias funcionales, duplicaciones
-No tiene EA a dosis normales
-Dosis ineficases debido a metabolismo acelerado generando metabolitos inactivos que se eliminan rápidamente

A

Fenotipo ultrarrápido

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29
Q

Metabolizadores
-Ambos alelos deficientes
-Homocigoto con pérdida de función
-Fármaco es muy lentamente metabolizado y eliminado sin modificación, se acumula y hay EA
-Prolongado periodo de posibles EA

A

fenotipo lento/pobre

30
Q

Metabolizadores
Si dos DME’s cooperan en la misma ruta metabólica para metabolizar una droga, se observa diferencia de … veces en la activación o degradación de esta.
-Hay problema cuando se utilizan rutas metabólicas … , determinado por la molécula química.

A

-30 a 40
-únicas

31
Q

CYP de importancia médica
-CYP1A2
-¿Que significan los Números negativos?

A

Que no son codificantes, están en promotor, no pasa nada en proteína, afecta cantidad de producción, esta arriba de sitio de metionina (codon de inicio)

32
Q

Es posible que haya un metabolizador extensivo con un alelo funcional y otro anulado. V o F

A

Si, mientras haya uno verde si se puede ya que el intermedio es amarillo y otro rojo.

33
Q

¿Que sustratos metaboliza CYP2C9? recordando que son sustancias exógenas (3)

A

-Warfarina
-fenitoína
-Tolbutamida

34
Q

¿Que significa reducido y más reducido en función de alelos?

A

-Reducido: intermedio
-Más reducido: pobre

35
Q

Etiquetado de biomarcadores
Ofrece información y puede describir cosas como: (6)

A

-Exposición del fármaco y variabilidad en responsiva clínica
- Riesgo de EA
- Dosis específica por genotipo
-Mecanismos de acción
-Objetivo polimórfico del fármaco y disposición de genes
-Características del ensayo

36
Q

CYPs de importancia médica: CYP1A2

A

-CYP1A2* 1A es el wild type

37
Q

¿Que efecto tiene un cambio de nucleÓtidos con número negativo en el efecto de proteína y actividad enzimática?

A

-Efecto de proteína: ninguno, ya que es en promotor que es no codificante, solo afecta en cantidad de la proteína
-Actividad enzimática: estará reducida

38
Q

Ejemplo de inhibidor de CYP1A2

A

Fluvoxamina, que es antidepresivo ISRS, vida media de la cafeína que ingieren pasa de 5h que es lo normal a 20-22h, reduce la función del citocromo

39
Q

RNAm tiene intrones y ya como RNA se le quitan y proteínas solo mantienen exones. V o F

A

V

40
Q

¿Qué es la fase 0 en la biotransformación?

A

Absorción pasiva o activa de molécula asociado a su distribución (algunos no la tienen)

41
Q

Casi todos los citocromos son inducidos por…

A

fenobarbital y rifampicina

42
Q

Efavirenz tiene ruta única por…

A

CYP2B6

43
Q

CYP2C19

A
44
Q

codon de inicio

A

metionina

45
Q

Citocromo con muchos polimorfismos, 25% de los fármacos los metaboliza este CYP, tiene como sustratos muchos fármacos del área de psiquiatría

A

CYP2D6

46
Q

Citocromos de fase I

A

-CYP 1,2 y 3 (exógenos)
-1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6,

47
Q

Enzimas de fase II

A

-En su mayoría son TRANSFERASAS
Reciben menos atención en la farmacología clínica por menos participación en metabolismo de xenobióticos, puede desarrollar manifestaciones de toxicdiad en medicamentos de metabolismo reducido

48
Q

1) Glucuronidación
-Anilina (aromático con grupo amino) –> + enzima + ácido glucorónico= …
Muy hidrosoluble, eliminación biliar u orina

A

-UGTs

49
Q

1) Sustancias endógenas y exógenas que usan UGTs para metabolizarse

A

-Endobióticos: bilirrubina, estriol,*
hormona esteroideas y tiroideas, ácidos biliares, vitaminas sobles en agua
-Xenobióticos: fármacos (atorvastatina, simvastatina)*, químicos, carcinógenos, contaminantes ambientales, dieta.

50
Q

La superfamilia de UGT de mamífero consiste en 117 miembros.
La principal es…

A

UGT1A1
También UGT2B7 y UGT2B15

51
Q

En fase II
-Necesita un co-sustrato
-PAPS usa co-sustrato y producto final es 3’5’-ADP
-Detoxifica muchos xenobióticos pero puede activar otros (HIDROCARBUROS AROMÁTICOS POLICÍCLICOS).

A

2) Sulfatación

52
Q

2) ¿Con que se modifican las proteínas en la Sulfactación?

A

Tirosinas (MPT)

53
Q

Que enzima de fase II…
-Involucradas en la biotransformación de AMINAS AROMÁTICAS e HIDRACINAS.
-Transferencia de un grupo acetilo de la acetil-coA a un grupo amino libre de una compuesto en particular.

A

3) N-Acetil Transferasas (NAT)

54
Q

3) Las NATSs son altamente polimórficas, siendo los más con 28 alelos … y 88 alelos … .

A

-NAT1 (predisposición a cáncer y defectos congénitos)
-NAT2

55
Q

Algunos sustratos de NAT

A

Isoniazida
Procainamida
Hidrazaline
Dapsona
Sulfazalina

56
Q

Halotipos de NAT

A

Considera un fenotipo considerando solo un alelo
-Muchos carcinógenos son AMINAS (encontradas en humo, alimentos y ambiente)
-Distribución de ciertos SNPs en un fenotipo

57
Q

4) Glutation-S-transferasa (GST)
-Una de las principales enzimas de fase II involucradas en la DETOXIFICACIÓN.
-El glutation (aminoácido que se transfiere con el xenobiótico) esta tiene una función importante en la protección celular contra el …
No hay tantos polimorfismos en esta enzima.

A

-ESTRÉS OXIDATIVO

58
Q

Forma reducida del GLUTATIÓN en GST en fase II actúa como antioxidante. V o F

A

V

59
Q

5) Tiopurina S-Metiltransferasa (TPMT)
-Grupo METILO donando por SAM (S-adenosil metionina)
-Hay 2 Metil transferasas: …

A

-TPMT (tiopurina S-metiltransferasa)
-COMT (Catecol O-metiltransferasa)

60
Q

5) Tiopurina S-Metiltransferasa (TPMT)
Funciones de TPMT y COMT

A

-DEGRADA CATECOLAMINAS (o con cotecol). Ej. epinefrina y dopamina
-INACTIVA TIOPURINAS (tratamiento de Leucemia linfoblástica aguda o enf autoinmunes) Ej. Mercaptopurina, azatioprina y tioguanina.

61
Q

SNP con reducción en la actividad de COMT (TPMT)

A

RS4680

62
Q

¿Que pasa si hay SNPs (polimorfismos) en TPMT? ¿Cuáles son las más comúnes?

A
  • Reducción o deficiencia de TPMT puede resultar en acumulación del fármaco con toxicología hematológica potencialmente fatal.
  • TMPT* 2, TPMT* 3A y TPMT*3C (son de pérdida de función)
63
Q

Fuente de grupo metilo en el cuerpo

A

SAM (S- adenosil metionina)

64
Q

Proteínas de membrana involucradas en movimiento de nutrientes, desechos, toxinas y xenobióticos dentro y fuera de la célula. Se encargan que el fármaco entre y salga de la célula. Son…

A

Transportadores de fármacos (bombas de efluxión)

65
Q

Fármacos dependen de esos transportadores (bombas de efluxión) pero pueden a su vez ser afectados por los mismos
- Se concentran en … .

A

-cerebro, tracto intestinal, hígado y riñones

66
Q

Respecto a transportadores de fármacos (bombas de efluxión)
1- La … : incrementar la biodisponibilidad oral del fármaco y reducir la excreción renal con posibles efectos adversos dependientes de la … . Una actividad incrementada tendrá efectos opuestos lo cuál requerirá de un incremento en la dosis.

A

-actividad reducida/aumentada
-dosis

67
Q

Respecto a transportadores de fármacos (bombas de efluxión)
2- La actividad reducida a nivel de la … puede incrementar niveles INTRACELULARES y provocar toxicidad de fármacos, donde el modo de toxicidad depende de la acumulación intracelular (ej. fármacos anti-cáncer)

A

-membrana celular

68
Q

Proteína transportadora, procesa muchos fármacos

A

ABCB1

69
Q

Proporción de las enzimas, ¿Cuál es la más común en fase II?

A

UGT
El resultado final es que el conjunto es más hidrofílico que el compuesto parental.

70
Q

Ud receta fenobarbital (inductor) ¿Que indicación dará en caso de requerir otros fármacos?

A
  • Misma dosis y seguimiento clínico
    -Subir dosis de otros fármacos porque es inductor de enzimas, aumenta metabolismo

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