F10+11 CNS stimulerende stoffer, afhængighed & misbrug I+II Flashcards
Definer:
- drug addiction/stofmisbrug
- substance use disorder (SUD)/stofproblemer
stofmisbrug: - En tilstand, der er karakteriseret ved et ønske om af få stoffer. Søgen på stoffer og stofindtag tager en stor del af en persons tid og tanker, på bekostning af andre aktiviteter, og denne adfærd fortsætter på trods af mange negative
konsekvenser.
- Afhængighed er også kendetegnet ved, at det er vanskeligt at stoppe med at bruge stoffer, på trods af et erklæret ønske om at gøre det.
- Påkaldte termer: svag karakter, dårlig opdragelse, mangel på personlig styrke.
Substance Use Disorder SUD: - Et komplekst, organisk problem med hedonistisk dyshomeostase (Ubalance i forhold til nydelse), hvor brugen af stoffer er ukontrolleret og ses som et forsøg på selvmedicinering for at genoprette balancen i kroppens affektive tilstande.
- En tilstand, hvor en organisme kun fungerer normalt i nærvær af stoffet, manifesteret som en fysisk forstyrrelse, når stoffet fjernes (beslægtet med en sygdom som diabetes).
beskriv:
Tolerance, Abstinencer og Konditionering/betingelser
Tolerance:
Nedsættelse af den farmakologiske effekt, hvilket nødvendiggør øget indtagelse af lægemidlet for samme “rus”.
Abstinencer:
Nogle lægemidler inducerer fysisk afhængighed (morfin), nogle er psykologisk afhængighedsskabende (kokain) og nogle er ikke afhængighedsskabende, men forårsager fysiske abstinencer. Fraværet af lægemidlet kan få personen til at få det fysisk eller psykisk dårligt.
Fysiske abstinenser varer generelt kun to uger.
Konditionering/betingelser:
Signaler: udstyr, steder, venner. Varer for evigt
Hvis man ser noget, som minder en om stoffet, får man lyst til det.
Alle stoffer, som er afhængighedsskabende (amfetamin, kokain, nikotin, morfin) har noget tilfældes - hvad? hvor i hjernen?
Hvad stimulere/belønner os naturligt?
påvirker belønningssystemet:
Alle afhængighedsskabende stoffer aktiverer dopamin neuroner i ventral tegmental arealet (VTA) i hjernestammen- midhjernen i hjernen.
VTA stimulerer axoner til nucleus accumbens i basal forhjernen og videre til prefrontal cortex.
se evt hjerne s 9 slide 18.
- naturli stimuli der øger dopamin frigivelse:
1. Mad
2. Vand
3. sex
4. Pleje
Der findes 3 forskellige opioid receptorer, hvilke?
Hvad sker der når opioider binder til disse receptorer?
De tre opioid receptorer hedder mu, delta og kappa.
Når et opioid binder til en af receptorerne, så vil K+ strømme ud af cellen, hvilket gør at neuronet ikke vil affyre et aktionspotentiale. De blokerer også for Ca2+ indstrømningen, således at der ikke bliver frigivet Ca2+, og der derved ikke frigives så mange neurotransmitterer. Herved kan opioider hæmme smerte signaleringen til hjernen fra rygraden.
Da ”belønning” udløses af øget DA i nucleus accumbens, må μ-opioid-receptorer nedsætte aktiviteten af de inhibitoriske GABAerge neuroner dvs receptoren er på GABA neuron. Det kan evt. nævnes, at dette stemmer med, at receptortypen kobler til Gi/Go 2.-messenger systemet.
hvad gør afhængighed?
nævn de 3 stadier for afhængighed:
fysiske abstinencer varer kun uger, men er ikke primær faktor: permanente ændringer i VTA-belønningskredsløbet og i hjerneområder, der er vigtige for læring (Conditioning). = Disposition for afhængighed (tilbagefald)
- Støre doser, for at få samme effekt. Binge/forgiftning
- Abstinenser/negativ påvirkning
- Bekymring/forventning (trang/craving), hvilket er det mest udfordrende problem i forhold til stofmisbrug.
nævn 3 vigtige steder i hjernen som er forbundet med afhængighed/Reward Pathway, hvilke dele af hjernen består den af?:
hvordan ændrer hjernens signalkredsløb over tid ved udsat for stoffer?
- kredsløb hos normal person:
- kredsløb hos stofmisbruger:
1) Hvordan aktiveres belønningskredsløbet, 2) hvad sker der efter en aktivering af kredsløbet, hvis ikke man indtager mere stof, og 3) hvad forårsager nedsat præfrontal cortex-funktion?
VTA (ventrale tegmentale area), NAcc (nukleus accumbens), PFC (prefrontal cortex): alle dopamin neuroner
normal: NAcc (nukleus accumbens) stimulerer til PFC (prefrontal cortex) der singlerer stop til OFC (orbitofrontal cortex) som også stopper
stofmisbruger: NAcc (nukleus accumbens) stimulerer til PFC (prefrontal cortex) der singlerer stop til OFC (orbitofrontal cortex) som signalerer go.
se evt 14 i 10-11 (slide 28)
- Belønningskredsløb aktiveres under beruselse
- Aktivering af følelsesmæssige kredsløb i hjernen resulterer i negativt humør og øget følsomhed over for stress under abstinenserne.
- Nedsat præfrontal cortex-funktion forringer balancen mellem lyst og evne til at afholde sig (mere ‘go’-signal)
Lægemidler, der vides at forårsage SUD, omfatter ulovlige stoffer såvel som receptpligtige eller håndkøbsmedicin.
Hvilke lægemidler er forbundet med SUD?
- Stimulerende midler:
- Beroligende midler og hypnotika:
- Cannanibinoider
- Opiat- og opioidanalgetika: angiv de 3 receptorer, hvilken giver eufori?
Stimulerende midler:
- Amfetamin og metamfetamin (adskiller sig fra Adderall)
- MDMA
- Kokain
- Nikotin
Beroligende midler og hypnotika:
- Alkohol
- Barbiturater
- Benzodiazepiner
- Methaqualon
Cannanibinoider:
- Hash
- Cannabis
Opiat- og opioidanalgetika:
- Morfin og kodein, naturligt forekommende opiat-analgetika
Tre kendte receptorer-Mu, Delta og Kappa (Effekter ved Mu reducerer smerte og fremkalder eufori)
- Semisyntetiske opiater, såsom heroin, oxycodon og hydromorfon
- Fuldsyntetiske opioider, såsom fentanyl
Metadon
Hvordan virker amfetamin?
hvordan påvirker Methamphetamine hjernen?
Nævn 2 steder, hvor amfetamin er brugt klinisk.
Amfetamin udkonkurerer med DA, så den binder til DA-transportørene NET og SERT, og optages derved i neuronerne.
I neuronet vi amfetamin binde til VMAT2, og derved forhindre vesiklen, som VMAT2 sidder på, i at optage og lagre dopaminen dvs amfetamin øger frigivelse af dopamin.
Der frigives herved mere dopamin i neuronet fra vesiklen, og dopaminen vil diffuse ud gennem presynapsen eller transporteres ud i synapsekløften gennem DA-transportørene, da amfetamin har en revers-funktion på transporterne og kan blokere for reuptake af dopamin.
methamfetamin:
skader påvirker hukommelse (hippocampus), følelser og belønningssytemet (Det limbiske system)
klininsk brug:
1. ADHD
2. Narkolepsi (en sjælden sygdom, hvor man pludselig får en uimodståelig trang til at sove/Dysfunktion af Orexin-producerende neuroner i den periforniske region af den laterale hypothalamus)
angiv virkningsmekanisme for kokain
næsten som amfetamin:
-blokerer DAT (dopamin transporter) (NET og SERT) så DA er tilbageholdt i kløften. Dopamin kan ikke re-optages af presynapsiske neuron, og derfor vil der komme unormale høje mængder af dopamin i synapsekløften. Den post-synapstiske celle vil blive overstimuleret og dette vil lede til en euforiserende føelse.
MDMA, hvilken neurotransmitter påvirkes?
Hvordan optages MDMA det i den pre-synaptiske neuron? Hvad hæmmer MDMA i neuronet, og hvad sker der efterfølgende?
hvilke områder viker MDMA i samt receptor?
Bivirkninger ved MDMA?
- MDMA ligner 5-TH (serotonin) og kommer ind i neuronet via SERT-transporteren. DAT og NET er også påvirkede men i mindre grad.
- MDMA hæmmer VMAT2 så serotonin ikke kan opbevares i vesiklerne. MDMA får SERT til at arbejde revers, så serotonin kommer ud i synapsekløften og den post-synaptiske neuron stimuleres mere kraftigt.
-virker i områder involveret i humør, søvn, appetit og opfattelse (ved 5HT2AR) på postsynapse neuroner - forårsager depression efter brug på grund af udtømning at neurotransmittere -> dræber neuroner samt malign hypertermi/ hyperpyreksi/(overophedning/hedeslag) - giver mitokrodria fejlfuntkion
Hvilken receptor blokerer ketamin, og hvad bruges det til?
Ketamin blokerer NMDA-receptoren: Na+ og Ca2+ ikke går ind i cellen og derved forhindre depolarisering.
Ketamin anvendes i den humane og veterinære lægevidenskab, primært til induktion af generel anæstesi (fuld bedøvelse).
- Bruges som et antidepressivt middel til behandling - resistent MDD (Major depressive disorder)
Hvordan virker Nikotin?
Angiv receptorer som er relevante for SUD:
Angiv brug af nikotin:
Farmakologiske virkninger af nikotin:
Nikotin har virkninger i hele hjernen, herunder i VTA. Nikotin binder til acetylcholin-receptorer på dopamin neuroner og leder til en depolarisering da na+ og ca2+ ind, hvor neurotransmittere frigives (dopamin frigives)
RECEPTORER, der er relevante for SUD:
- receptorer som er placeret på dopamin VTA neuroner og glutamat input til dopamin neuroner
-ionoforer, sammensat af hetero- eller homomere underenheder
BRUG: -Afhængighedsinducerende egenskaber menes at være via a4b2-underenhed indeholdende Rs.
Imidlertid spiller a6 en afgørende rolle, sandsynligvis via handlinger på GABA-VTA-celler .
-nAChRs desensibiliseres hurtigt, men denne hastighed varierer med underenhedens sammensætning
- Kronisk administration opregulerer nAChR’er (meget anderledes end hvordan de fleste receptorer virker)
Farmakologiske virkninger:
Adfærdsmæssige handlinger omfatter afslapning, reduktion af stress, kognitiv forbedring (hippocampale effekter), EEG-aktivering, blokerer for REM-søvn, svage anæstetiske egenskaber.
-Perifere handlinger-takykardi, øget hjertevolumen, svedtendens, kvalme, vægttabsegenskaber: nedsat GI-motilitet, nedsat appetit kun delvist på grund af reduktion i smagsreceptorfølsomhed
Nikotin og cigaretter
Positive effekter ved nikotin?
Negative ting ved nikotin?
Positive:
- Beskytter muligvis mod Parkinson
- Reducerer stress
- Øger ens kognitive præstation i hukommelsestest
Negative:
- Kræft
- Hjerte-kar-sygsomme
- Mindre oxygen til kroppen
- Negativ påvirkelse på foster og højre dødelighed under graviditeten
- højere risiko for livslang SUD=afhængighed
nævn 3 generelle tilgange for farmakologisk-baseret SUD-behandling:
1) Substitution (erstatning)/blokering
2) Reducer trangen
3) Aversion/afsky (for det meste alkohol)
Hvad kan man gøre for at mindske sin brug af Nikotin/cigaretter dvs SUD-behandling?
nikotin erstatningsterapi (substitution) samt reducere trang/blokering:
- Nikotinplaser hjælper på tjære og partikkel skader. De hjælper dog ikke på selve afhængigheden. Her kan man gå til terapi og evt. benytte aminoketonet bupropion, som reducerer cravings og hæmmer dopamin og noradrenalin reuptake (ikke godt) men virker samtidig som en nikotin Ach receptor a4b2-subunit antagonist.
