F9 antiepileptika & centrale muskelaxantia Flashcards
Hvad er definitionen på Epileptiske anfald og epilepsi?
Epileptisk anfald (seizure): Forbigående anfald af ukontrolleret hyperaktivitet i nerveceller, der forårsager en begivenhed, som kan erkendes af personen selv eller en iagttager
Epilepsi: Gentagne, uprovokerede epileptiske anfald
Patienter er ofte helt upåvirkede mellem anfald
samt anfald giver normalt ikke smerte
hvilke årsager er til Epilepsi?
Årsager: Genetiske (f.eks. mutation i ionkanaler), misdannelse, traumer, iltmangel, infektion, tumor, blødning, ukendte
Kan skyldes:
-Ændring i udtryk og funktion af ionkanaler og transportører
-Nedsat (GABAerg) hæmning (f.eks nedsat antal inhibitoriske neuroner). GABA er inhibitorisk neurotransmitter, Cl- ind =hyperpolarisering men er nedsat, da der er hyperaktivitet ved epilepsi
-Forøget (glutamaterg) excitation (f.eks. øget synaptisk styrke eller dannelse af flere excitatoriske synapser). glutamat er excitatorisk neurotransmitter, Na+ = depolarisering dvs forøget, da der er hyperaktivitet ved epilepsi
Angiv typer og klassificering af Epilepsi:
Epileptiske anfald kan klassificeres som enten fokale/partielle- eller generaliserede anfald.
Fokale anfald starter lokalt og involverer kun den hemisfære, hvor de er startet:
- Ved simple anfald er der ingen påvirkning af bevidstheden - simpel: fx aura
- Kompleks er bevidsheden påvirket: f.eks. psykomotorisk
Fokale anfald kan i visse tilfælde brede sig og blive generaliserede (sekundært generaliserede anfald).
Generaliserede anfald
involverer begge hemisfærer (men ikke nødvendigvis hele hjernen).:
Primært generaliserede:
-Simpel: fx nogle myokloner som er korte uregmæssige sammentrækninger af muskler
- komplekse anfald giver
bevidsthedspåvirkning, ofte i form af bevidstløshed.
fx tonisk klonisk anfald, hvor toniske anfald er vedvarende muskelsammentræning (få sek til få min), og kloniske anfald, som er regelmæssige og kortvarige.
Status epilepticus: Vedvarende anfald uden ophold
angiv typer af primært generaliserede anfald
Absencer (petit mal)
Toniske kramper: Vedvarende kontraktion, flere sekunder
Kloniske kramper: Rykvise, rytmiske kontraktioner
Atoni: Tab af muskeltonus
Myokloniske kramper: Kortvarige, rykvise,
arytmiske kontraktioner
Tonisk kloniske kramper (grand mal)
Tonisk-kloniske anfald/ kramper starter med bevidstløshed og en stærk tonisk krampe med kontraktion af hele
muskulaturen, som varer omkring et minut. Under krampen standser vejrtrækningen, ansigtsfarven bliver
blålig og der ses ofte defækation, vandladning og forøget spytsekretion. Dette efterfølges af en klonisk fase, med kraftige, kortvarige, rytmiske kontraktioner, som forsvinder (gradvist) i løbet af 2-4 minutter. Bevidstløsheden fortsætter yderligere i nogle minutter, hvorefter patienten vågner op og er konfus.
Myoklone anfald ytrer sig ved serier af kortvarige, arytmiske muskelkontraktioner (spjæt) i større eller mindre grupper af skeletmuskler.
Absencer forekommer hyppigst hos børn og er mindre dramatiske, uden muskelkramper eller atoni, men kan forekomme hyppigere end tonisk kloniske anfald. I få
sekunder standser patienten hvad han eller hun er i gang med at foretage sig og er uden opmærksomhed. Derefter fungerer patienten igen normalt, men bærer evt. præg af den manglende opmærksomhedsperiode.
hvordan kan epilepsi ses?
beskriv målinger for fokale og generaliserende (absence og tonisk-klonisk)
Positron emission tomografi (PET) billede ved hjælp af [18F]-fluor-2-deoxyglucose (FDG) af hjernen
samt
EEG målinger:
Kalssisk tegn ved generaliseret anfald:
-absence anfald:få sek påvirket bevidsthed.
“spike-and-wave”
- tonisk-klonisk type: vedvarende og så korte.
1 normal, 2 start af tonisk fase, 3 klonisk fase og 4 postkonvulsivt koma
Tegn ved paritale/fokale anfald: ses spikes i fx kun frontal, temporal eller occipital (kun en hemisfære)
Se gerne slide 9
Absencer er en type af generaliserende epilepsi. Hvad kendetegner denne type?
Hvor i hjernen er oscillatoren, som genererer signalet, som kan måles ved epilepsianfald? og hvordan virker disse neuroner?
hvilken neuron hæmmer denne?
Absencer: hvor der er pludselig kort (få sekunder) påvirkning af bevidstheden -ses ofte hos børn
Muligvis i thalamus:
thalamocortical relay nucleus neuroner videresender og modulerer information, der kommer fra periferien til hjernebarken/cortex. Næsten alle opstigende nervebaner synapser først i en TC, hvor informationerne sorteres, integreres og analyseres før de sendes videre til hjernebarken/cortex.
TC neuroner Indeholder spændingsafhængige Ca2+ kanaler (T-type) af betydning for generering af aktionspotentialer og sandsynligvis også for behandling af absencer
TC= thalamocortical relay nucleus - excitatorisk
TRN= thalamic reticular nuclei - inhibitorisk
se figur 10
Hvor ligger frekvenserne alfa, beta, theta og delta i EEG?
alfa: 8-13 Hz
beta: 13-30 Hz
theta: 4-8 HZ
delta: 0,5-4 Hz
se bølger slide 12
Penicillin/antibiotika virker på GABA(a) receptoren, hvordan påvirker det epilepsianfald?
Penicillin blokerer Cl- kanalen i GABAA receptorer. Chlorid vil normalt hæmme aktionspotentialerne, da den vil strømme ind, således at der ikke ser en depolarisering af cellen.
En lang række antibiotika kan udløse epileptiske anfald ved at nedsætte den hæmmende transmission (GABAA og chlorid) i hjernen.
Beskriv modeller for at vise hvordan epilepsi virker:
- in vitro
- in vivo:
* akutte modeller
* kindlingmodeller
* Post status modeller
* Genetiske modeller
hvilket stof kan bruges til at teste med?
In vitro (f.eks. hjernesnit, som udsættes for høj K+ koncentration eller en GABAA antagonist) - dvs fører til hyperaktivitet = mange AP
In vivo:
-Akutte modeller: Enkelt konvulsivt stimulus -> enkelt anfald
-Kindlingmodeller:
Gentagne stimuli, som initialt er subkonvulsive, men som øger følsomheden for samme stimuli, så de senere i forløbet giver anledning til kramper (plastisk ændring)
Eksempel: PTZ kindling (PTZ er en non-kompetitiv GABAA antagonist)
-Post status modeller: Status epilepticus induceres med et kraftigt konvulsivt stimulus (f.eks kainsyre), efter en pause kommer spontane anfald
-Stimulus kan være kemisk eller elektrisk
-Genetiske modeller: Øget følsomhed eller spontane anfald
Angiv 3 krav til en dyremodel for epilepsi
1) Fænomenologisk validitet: Krav om at modellen fænomenologisk ligner den humane situation (kramper, ideelt spontane)
Mekanistisk validitet: Krav om lignende mekanistisk basis for dyremodel og human situation (neurobiologiske mekanismer, ætiologi)
Prædiktiv validitet: Modellen kan forudsige effekt af antiepileptika
Antiepileptika har til formål at hæmme den neuronale overaktivitet i hjernen, der er forbundet med epilepsi.
nævn: 4 angrebspunkter for antiepileptika - ionkanaler + 1 anden
og medicin her til.
1) Hæmning af spændingsafhængige Na+ kanaler, således at Na+ influx forhindres og depolarisering af
cellen vaskeliggøres.
- Use-dependence giver selektivitet for hyperaktive celler (binding til og stabilisering af kanal i inaktiveret tilstand)
medicin: Valproat, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Fenytoin, Lamotrigin m.fl.
- Use-dependence kanalblokkere blokerer fortrinsvis excitationen af celler, der skyder gentagne gange mod høj frekvens. Brugs afhængig Na+ kanalblokkere skelner mellem natriumkanaler i deres hvilende, åbne og inaktiverede tilstande. Depolarisering af en neuron øger andelen af natrium kanaler i inaktiveret tilstand og nogle antiepileptika binder sig fortrinsvis til kanaler i denne tilstand, forsinker deres tilbagevenden til hviletilstand og reducerer dermed antallet af funktionelle kanaler til rådighed for at skabe aktionspotentialer
2) Hæmning af spændingsafhængige Ca2+ kanaler (T-type), således at Ca2+ influx forhindres og depolarisering af
cellen vanskeliggøres
-(effektivt ved absencer)
medicin: Ethosuxumid (Valproat, Gabapentin, evt. Lamotrigin)
3) Aktivering af spændingsafhængige K+ kanaler (KCNQ-type): Når disse kanaler aktiveres, øges K+ efflux fra nervecellerne = hyperpolarisering af cellemembranen.
medicin: Retigabin (nyligt registreret, mange bivirkninger, sidste valg)
4) Hæmning af gap junctions : reducere spredningen af abnorme elektriske signaler, der kan føre til epileptiske anfald.
medicin: Tonabersat (i klinisk afprøvning)
Nævn 5 targets punkter for GABA neuronen mod epilepsi:
lægemiglerne:
- Hvordan kan benzodiazepiner være med til at mindste epileptiske anfald?
- og hvad gør ganaxalon, Barbiturater
- hvordan virker Tiagabin, Baclofen, Vigabatrin
Valproat?
alle disse virker på GABAergisk synapse og øger GABA.
Benzodiazepinerne kan binde til GABA(A)-receptoren og forlænge åbningen, så mere Cl- strømmer ind i cellen. Herved hæmmes depolariseringen og vidergivelse af aktionspotentialet.
Barbiturater virker på flere subtyper af GABAA
receptorer og med større efficacy end benzodiazepiner
Barbiturater hæmmer excitatorisk neurotransmission
dvs virker som benzoer men større effekt.
Ganaxalon: Analog af neurosteroid, positiv modulator af ekstrasynaptiske GABAA-receptorer af
α4/6beta2/3gamma subtyperne dvs faciliterer GABAAR.
Tiagabin: hæmning af
transporten af GABA fra synapsespalten ind i nerveterminaler/presynapsiske nerve og gliaceller ved at hæmme GABA transporter 1 (GAT1).
Baclofen: faciliterer og binder til GABABR åbner K+ kanal = så K+ går ud = hyperpolariseirng af cellen , Ca2+ kanal falder,
Vigabatrin og
Valproat: Øger mængden af GABA vha. GABA-T hæmmere så GABA-T(transaminase) enzymet hæmmes og ikke nedbryder GABA til metabolit.
- samt Valproat hæmmer natriumkanaler - ikke en GABA-relateret effekt
se slides 20-24
hvordan virker lamotrigine?
Perampanel og
Topiramate som er AMPA-R antagonister?
Felbamate som er NMDA-R antagonist?
alle disse virker på glutamerigiske synapse der nedsætter excitation.
lamotrigine nedsætter glutamat frigivelse ved at hæmme Na+ kanaler i presynapsen på Glutamat ikke frigives til synapsekløften. dvs hæmmer Na+ influx så der ikke sker depolarisering der fører til anfald.
AMPA-receptor antagonister hæmmer AMPA-receptoren, så Na+ ikke stømmer ind og fører til depolariseirng
NMDA-receptor antagonist hæmmer NMDA receptor så Ca2+ ikke strømmer ind og fører til depolarisering
se slide 25
Vigtige antiepileptika
Carbamazepine/Oxcarbazepine: hæmmer Na+ kanaler
- bruges alle typer undtagen fraværende anfald
- bivirkninger: sedation, ataxia, slørret syn, leversvigt..
Phenytoin: hæmmer Use dependent Na+ kanaler
- bruges alle typer undtagen fraværende/absence anfald
- bivirkninger: ataxia, hypersensitivitet
Valproate:
hæmmer Na+ kanaler, hæmmer GABA-T, hæmmer Ca2+ kanaler
- alle typer
- bivirkninger: overvægt, hårtab
Lamotrigine
hæmmer Na+ kanaler, hæmmer Ca2+ kanaler og hæmmer glutamat frigivelse
- alle typer
- bivirkninger: sedation, svimmel
Ethosuximide
Ca2+ kanal t-type hæmmer,
- behandling for fraværende/absence anfald
-bivirkninger: kvælme, humørsvingninger, hovedpine
Benzodiazepiner: GABAAreceptor target
- mod status epilepticus
- birvirkninger: sedation, tolerance, afhængighed
hvilke medicin til hver type?
- Generaliserede tonisk-kloniske anfald
-Partielle (fokale) anfald
- Absence-anfald
-Myoklone anfald:
-Status epilepticus
Hvordan behandles neuropatiske smerter og humøret ved mono- eller bipolar sindslidelser?
Generaliserede tonisk-kloniske anfald:
- valproat eller lamotrigin;
Partielle (fokale) anfald: Oxcarbazepin, lamotrigin eller valproat
Absence-anfald: ethosuximid (ca2+ kanal hæmmer), valproat
- valproat er førstevalgslægemidlet, når absence-anfald sameksisterer med tonisk-kloniske anfald, fordi de fleste andre lægemidler, der bruges til tonisk-kloniske anfald, kan forværres fraværsanfald.
Myoklone anfald: valproat, topiramat, levetiracetam
Status epilepticus: lorazepam (benzoer) intravenøst eller (i fravær af tilgængelige vener, intramuskulært eller mundhulemidazolam eller diazepam rektalt).
Neuropatiske smerter: for eksempel carbamazepin, gabapentin
For at stabilisere humør ved mono- eller bipolar lidelse (som et alternativ til lithium): for eksempel carbamazepin, valproat
