Farmakodynamik & farmakologi Flashcards Preview

Modul 7 - Gamle sæt, fysiologi > Farmakodynamik & farmakologi > Flashcards

Flashcards in Farmakodynamik & farmakologi Deck (63):
1

A. Kurverne herunder viser koncentrations-effekt kurven for en agonist uden antagonist (sort) og med antagonist (grå)(øverst: dobbelt aritmetrisk afbildning, nederst: semilogaritmisk afbildning).

Angiv ud fra kurven den maximale effekt (Emax) og EC50 for agonisten alene og angiv endvidere hvilken type agonist der er tale om.

Emax = 70%.

ED50 = 10 mg/L.

Partiel agonist, da den ikke kan fremkalde et respons på 100%.

2

B. Angiv Hill’s generelle ligning, som beskriver sammenhængen mellem ligand- koncentrationen (C) og effekten (E) for de sorte kurver ovenfor.

3

C. Beregn koncentrations-ratioen (CR) for antagonisten, og angiv hvad denne betyder.

Fra Laurits:

  • CR: Hvor mange gange højere dosis af agonist skal bruges for at fremkalde samme respons, som hvis antagonisten IKKE er til stede (så for at ”overvinde” hæmningen)
  • Jo mere højreforskydning ⇒ Jo højere CR ⇒Des mere agonist skal bruges for at overvinde antagonistens hæmmende effekt

4

Angiv Schild’s generelle ligning for antagonisten, og redegør kort for hvad Schild’s konstant udtrykker.

log(10-1) = log [B] – log [KB]

Schild’s konstant siger noget om koncentrationen af antagonist der skal til at fremkalde en CR på 2. Dvs. den koncentration af antagonist, hvor der skal bruges en fordobling af agonist for at fremkalde samme respons (Laurits: som hvis der ikke var antagonist).

5

Om lægemidler

Redegør kort for begreberne agonist, antagonist og partiel agonist, og nævn et lægemiddel som eksempel for hver.

  • Alle har affinitet til lægemiddelrecepter.
  • Agonister har (fuld) effekt, antagonister har ingen effekt, mens partielle agonister har effekt der er mindre end den fulde agonist.
  • Eksempler:
    • Isoprenalin, noradrenaling og adrenalin er agonister.
    • Metoprolol, propranolol, ondansetron, naloxon er antagonister.
    • Buprenophin er partiel agonist/antagonist.

6

  1. Redegør kort for nukleare receptorer (NR), herunder virkemåde. Angiv et eksempel på et lægemiddel, der virker via NR.

  • NR er intracellulære ligand-aktiverede elementer i cytoplasmaet.
  • Ved binding af lægemiddel (ligand) transporteres komplexet til cellekerne og forårsager via responselementer ændring i DNA ekspressionen.
  • Lægemidler omfatter kønshormoner, vitamin D og A, NO, tamoxifen.
  • Effekten udspiller sig over timer til dage og kan vare ved efter lægemidlet er ude af kroppen.

7

Lineweaver-Burks ligning fås ved at isolere den reciprokke effekt (1/E) fra nedenstående (se billede) sammenhæng (Hill/Michaelis-Menten)

Angiv kort, hvad et Lineweaver-Burk-plot kan bruges til i forbindelse med en dosis- effektundersøgelse, herunder betydningen af skæring med akserne.

  • Et Lineweaver-Burk-plot kan benyttes til grafisk at bestemme EC50 (ED50) og Emax.
  • Såfremt Hill ligningen gælder giver plot af 1/[A] mod 1/[E] en ret linje med skæring af Y- aksen = 1/Emax og skæring med X-aksen (Y=0) ved 1/EC50. Hældningen på linjen er EC50/Emax.
  • Hældning og skæring skifter karakteristisk ved tilsætning af antagonist.

8

Farmakodynamik (cellesignalering og farmakodynamik)

Gør kort rede for G-proteinkoblede receptorer (4 points)

  • G-proteinkoblede receptorer (GPCR) er lægemiddelbindende receptorer (proteiner). De er lokaliseret i plasmamembranen.
  • Har karakteristisk 7 transmembrane alfa-kæder.
  • Ekstracellulært (N-terminus) findes lægemiddelbindningsdomænet.
  • Intracellulært (C- terminus) findes kobling til effektor-system via G-protein.
  • GPCR inddeles i familier: rhodopsin, glucagon og glutamat familierne.
  • Ved aktivering kan G-proteinet aktivere adenylylcyklase/cAMP systemet, fosfolipase C/inositolfosfatsystemet og modulere ionkanaler.
  • 2nd messengers formidler udbredningen af signaler i cellen.
  • Systemets responstid måles typisk i sekunder.
  • Eksempel: muscarine acetylcholinreceptorer og adrenoceptorer (alfa og beta).

9

Farmakodynamik (cellesignalering og farmakodynamik)

Lægemidler virker typisk ved binding til molekyler i organismen, men der er undtagelser.

Redegør kort ved hjælp af eksempler for lægemidler, der ikke virker via et target-molekyle i organismen. (3 points)

  • Visse lægemidler virker i kraft af deres tilstedeværelse/ fysisk/kemiske egenskaber.
  • Eksempelvis:
    • Osmotisk virkende, der ændrer konsistens/volumen af fæces. Mod forstoppelse. (e.g. MgO og laktulose).
    • Syre-neutraliserende basiske salte, som øger pH i ventriklen. Mod ulcus.
    • Aktivt kul er hovedmidlet til gastro-intestinal dekontaminering. Det virker ved uspecifik binding af lægemidler til overfladen af små kulpartikler.
    • Antibiotika påvirker bakterier direkte.

10

Farmakodynamik (cellesignalering og farmakodynamik)

Redegør kort for de 4 former for allosterisk modulation. Beskriv herunder, hvordan dosis- responskurven forskydes for hvert af de 4 former. (3 points)

  • En allosterisk modulator er en ligand der øger/hæmmer virkningen af en primær agonist/antagonist ved at binde til et allosterisk (andet) sted på receptoren.
  • Inddeles i
    • Positiv Efficacy modulator (kurven forskydes mod venstre og Emax øges),
    • Negativ Efficacy modulator (forskydning mod højre og lavere Emax)
    • Positiv affinity modulator (forskydning mod vesntre og uændret Emax))  
    • Negativ affinity modulator (forskydning mod højre og uændret Emax)

11

Nedenstående dosis-respons kurve viser effekten af en agonist (blå) på den Ca2+-kanalernes funktion i endothel celler. Herefter tilsættes 10 μM Olddrug (rød) til cellerne og effekten af agonisten måles igen.

 

  • 1. Hvad er EC50 for agonisten (blå)?
  • 2. Hvilken type antagonist er Olddrug (rød) og hvorfor? Hvad er EC50?

1. 10 mg/L.

2. Kompetitiv antagonist. Samme Emax og forskellig EC50. EC50 er 100 mg/L.

12

Nedenstående dosis-respons kurve viser effekten af en agonist (blå) på den Ca2+-kanalernes funktion i endothel celler. Herefter tilsættes 10 μM Olddrug (rød) til cellerne og effekten af agonisten måles igen.

 

Du sidder i et lægemiddelfirma som har udviklet et nyt potentielt lægemiddel Wonderdrugsom også blev tilsat i cellerne og gav anledning til den grønne graf.

Hvilken type antagonist er Wonderdrug (grøn) og hvorfor? Hvad er EC50?

Nonkompetitiv antagonist. Forskellig Emax og samme EC50. EC50 er 10 mg/L.

13

Nedenstående dosis-respons kurve viser effekten af en agonist (blå) på den Ca2+-kanalernes funktion i endothel celler. Herefter tilsættes 10 μM Olddrug (rød) til cellerne og effekten af agonisten måles igen.

 

Dit firma overvejer også at påvirke calcium-signaleringen gennem sekundære pathway ved påvirkning af G-protein koblet receptorer, kinase-bundne receptorer og nukleare receptorer.

Af de tre nævnte, hvilken pathway forventer du formidler responset hurtigst?

G-protein koblede receptorer.

14

 

a) Angiv serotonins efficacy og potens i det givne forsøg 

 

a) Emax=90%, EC50=10 nM. 

 

15

 

b) Gør kort rede for hvilken type direkte agonist (fuld, partiel eller invers) serotonin er under de givne omstændigheder. 

 

b) Partiel agonist da 0%

 

16

Nedenstående figur viser koncentrations-effekt kurven for serotonin ved samtidig tilstedeværelse af 10 nM methysergid.

 

c) Angiv serotonins efficacy og potens ved de nye omstændigheder 

 

c) Emax=40%, EC50=10 nM. 

 

17

Nedenstående figur viser koncentrations-effekt kurven for serotonin ved samtidig tilstedeværelse af 10 nM methysergid.

 

d) Gør kort rede for hvilken type direkte antagonist (reversibel kompetitiv eller non-kompetitiv/irreversibel kompetitiv) methysergid er under de givne omstændigheder. 

 

d) Non-kompetitiv/irreversibel kompetitiv antagonist da Emax er lavere og EC50 er uændret. 

 

18

Nedenstående figurer viser koncentrations-effekt kurver for et givet lægemiddel som virker som agonist på en receptor, hvis endogene ligand udløser 100 % effekt.

Den grå kurve viser effekten som funktion af koncentrationen af lægemidlet alene, mens den sorte kurve viser effekten som funktion af koncentrationen af lægemidlet ved samtidig tilstedeværelse af en given antagonist.

1. Opskriv Hill´s relation som angiver E [%] som funktion af lægemidlets koncentration og lægemidlets potens (EC50). 

Hill´s ligning: E [%] = [agonist]/([agonist]+EC50) 

 

19

Nedenstående figurer viser koncentrations-effekt kurver for et givet lægemiddel som virker som agonist på en receptor, hvis endogene ligand udløser 100 % effekt.

Den grå kurve viser effekten som funktion af koncentrationen af lægemidlet alene, mens den sorte kurve viser effekten som funktion af koncentrationen af lægemidlet ved samtidig tilstedeværelse af en given antagonist.

3. Angiv lægemidlet potens med og uden tilstedeværelse af antagonisten. 

Potens aflæses som EC50; uden antagonist = 10 mg/L, med antagonist = 100 mg/L. 

 

20

Nedenstående figurer viser koncentrations-effekt kurver for et givet lægemiddel som virker som agonist på en receptor, hvis endogene ligand udløser 100 % effekt.

Den grå kurve viser effekten som funktion af koncentrationen af lægemidlet alene, mens den sorte kurve viser effekten som funktion af koncentrationen af lægemidlet ved samtidig tilstedeværelse af en given antagonist.

2. Angiv lægemidlets efficacy (Emax) med og uden tilstedeværelse af antagonisten. 

Efficacy aflæses som E ved max effekt; 80 % både med og uden antagonist 

 

21

Nedenstående figurer viser koncentrations-effekt kurver for et givet lægemiddel som virker som agonist på en receptor, hvis endogene ligand udløser 100 % effekt.

Den grå kurve viser effekten som funktion af koncentrationen af lægemidlet alene, mens den sorte kurve viser effekten som funktion af koncentrationen af lægemidlet ved samtidig tilstedeværelse af en given antagonist.

4. Angiv om antagonisten virker kompetitiv eller non-kompetitiv. 

Uændret Emax og højere EC50 samt komplet højre-forskydning af kurverne angiver kompetitiv antagonisme. 

 

22

Nedenstående figurer viser koncentrations-effekt kurver for et givet lægemiddel som virker som agonist på en receptor, hvis endogene ligand udløser 100 % effekt.

Den grå kurve viser effekten som funktion af koncentrationen af lægemidlet alene, mens den sorte kurve viser effekten som funktion af koncentrationen af lægemidlet ved samtidig tilstedeværelse af en given antagonist.

5. Beregn koncentrations-ratioen (CR) i det givne forsøg. 

CR = EC50,med angonist/EC50,uden antagonist = 10 

 

23

Angiv de 2 lægemidlets efficacy (Emax) og potens (EC50).

Sort: Emax=100% EC50=10 mg/L. Grå: Emax=60% EC50=1 mg/L. 

24

Toksikologi-studier har vist, at koncentrationer over 100 mg/L af begge lægemidler giver uacceptable bivirkninger.  

Hvad er effekten af de 2 lægemidler ved denne koncentration?

Grå: E=60%. Sort: E=90% 

25

Ved hvilke koncentrationer vil man anvende henholdsvis gråt og sort lægemiddel for at opnå højest effekt ved laveste koncentrationer?

Grå: ved koncentrationer under 10m/L.

Sort: ved koncentrationer over 10 mg/L.

 

26

Angiv de 4 overordnede typer lægemiddelbindende receptorer og giv et konkret eksempel på hver af de 4 typer.

  1. Ligandkoblede (ionkanal) receptorer
    • (Eks.: nikotinerge acetylcholin receptor)
  2. G-proteinkoblede receptorer
    • (Eks.: muskarine acetylcholin receptor)
  3. Enzymkoblede receptorer
    • (Eks.: cytokin receptor)
  4. Nukleare receptorer
    • (Eks.: østrogen receptor)

27

Beskriv kort begrebet receptor-reserve.

  • Ved receptoraktivering i visse vævstyper vil det maksimale respons opnås ved mindre end 100% receptor-okkupans.
  • De ikke ligand-aktiverede receptorer udgør således receptor-reserven.

28

Det hurtigste cellulære respons kan forventes ved aktivering af: 

  • a. Ligand-regulerede ionkanaler 
  • b. G-protein-koblede receptorer 
  • c. Enzymkoblede receptorer 
  • d. Nukleare receptorer 

Svar: a

29

For en simpel ligand-receptor interaktion af typen: R+L ↔ R-L angiver KD for ligandbindingen: 

  • a. Ligevægtens associations-hastighedskonstant 
  • b. Ligevægtens dissociations-hastighedskonstant 
  • c. Den koncentration af ligand der resulterer i okkupans af 50 % af receptorerne 
  • d. Den koncentration af ligand der resulterer i okkupans af 100 % af receptorerne 

Svar: c

30

Lægemidlerne A, B, C og D har samme virkning og er indbyrdes karakteriseret ved: 

Lægemidlet A har ED50 på 25 mg og har maximal effekt på 80 %. 

Lægemidlet B har ED50 på 75 mg og har maximal effekt på 100 %. 

Lægemidlet C har ED50 på 100 mg og har maximal effekt på 40 %. 

Lægemidlet D har ED50 på 50 mg og har maximal effekt på 20 %. 

 

Hvilket af følgende udsagt er rigtigt: 

  • a. Lægemiddel A har højeste efficacy 
  • b. Lægemiddel B har højeste efficacy 
  • c. Lægemiddel C har højeste efficacy 
  • d. Lægemiddel D har højeste efficacy 

Svar: b

31

En reversibel kompetitiv antagonist: 

  • a. Reducerer agonistens efficacy 
  • b. Reducerer agonistens potens 
  • c. Øger agonistens efficacy 
  • d. Øger agonistens potens 

svar: b

32

En reversibel kompetitiv antagonist optræder overfor en given agonist med en Schilds konstant (-logKB) som er karakteriseret ved: 

  • a. At angive hvor potent agonisten er 
  • b. At være ligefrem proportional med antagonistens koncentration 
  • c. Agonistens ligevægtskonstant 
  • d. Antagonistens ligevægtskonstant 

Svar: d

33

Redegør for begrebet koncentrations-ratio (alternativt dosis-ratio) som kvantitativt mål for studier af kompetitiv antagonisme.

Koncentrations-ratio (CR) er defineret som forholdet mellem agonist-mængderne, der resulterer i samme effekt med og uden tilstedeværelse af antagonisten: CR=A1/A0. 

Koncentrations-ratioen er således et kvantitativt udtryk for højre-forskydningen af koncentrations-effekt kurven:

Koncentrations-ratioen afhænger af antagonistens koncentration [B] og ligevægtskonstant KB ifølge Schilds ligning: 

CR = ([B]/KB)+1 

eller: 

log(CR-1) = log[B] - logKB

34

Indtegn på baggrund af relationen de forventede koncentration-effekt kurver med angivelse af Emaxog EC50på: 

a. Lineær graf

35

Indtegn på baggrund af relationen de forventede koncentration-effekt kurver med angivelse af Emaxog EC50på: 

b. Semi(enkelt)-logaritmisk graf 

36

Beskriv kort de 3 farmakodynamiske parametre, der kendetegner en agonist: specificitet, potens og efficacy. 

Specificitet:

  • Angiver agonistens selektivitet ved receptorbinding. 
  • Eksempler: adrenalin som er uspecifik adrenoceptor-agonist, isoprenalin er selektiv -adrenoceptor agonist (1- og 2-adrenoceptor) og salbutamol er selektiv 2-adrenoceptor agonist. 

Potens:

  • Udtryk for agonisten affinitet til receptoren angivet ved dissociationskonstanten for agonist-receptor ligevægten (KD). Angiver den koncentration af ligand der medfører, at 50 % af receptorerne er okkuperede.
  • De kliniske tilnærmede analoger er ED50 : den agonist-dosis der medfører 50% af det maksimale respons og EC50 : den agonist-koncentration der medfører 50% af det maksimale respons. 

Efficacy:

  • Udtryk for agonisten maksimal virkeevne.
  • Angiver det maksimale respons som agonisten kan afstedkomme.

37

Beskriv kort de 3 overordnede typer agonister (fuld, partiel, invers) eller indtegn et eksempel på deres indbyrdes koncentration-responskurver i samme koordinatsystem. 

Fuld agonist:

  • Et lægemiddel, som kan fremkalde en maksimal biologisk effekt, ved at påvirke de receptorer, hvis aktivering er ansvarlige for effekten. 

Partiel agonist:

  • Et lægemiddel, som binder sig til en receptor uden at fremkalde maksimal biologisk effekt, samtidig med, at det forhindrer bindingen (antagonistisk effekt) af en ligand med større maksimal virkeevne (efficacy). 

 

Invers agonist:

  • Et lægemiddel som har større affinitet for receptorens inaktive form end for den aktive form.
  • Ved binding formindskes respons i forhold til baseline aktiviteten. 

 

Evt. figursvar, som angiver deres indbyrdes efficacy som beskrevet ovenfor. (angivelsen af potensen er vilkårlig og ikke afgørende for besvarelsen):

38

Metoprolol er kompetitiv antagonist overfor agonisten isoprenalin. 

Ved Schilds analyse er Schilds konstant for metoprolol overfor isoprenalin bestemt til 7,0. 

Definer begrebet Schilds konstant og beskriv den kvantitative betydning i ovenstående eksempel.

Schilds konstant = - log KB. = 7,0 KB = 10-7,0 = 0,1 μM. 

Schilds konstant = den negative logaritme til antagonistens dissociationskonstant Schilds konstant = den negative logaritme til den koncentration af antagonisten (her 0,1 μM), som medfører, at agonistens koncentration skal fordobles, for at opnå samme effekt, som når antagonisten ikke er tilstede.

39

Angiv det rigtige svar for hvert udsagn

Lægemiddelbindende receptorer: 

  • 1. Kan ikke være et protein. 
  • 2. Medierer virkningen af farmakologiske ligander. 
  • 3. Er udelukkende til stede ekstracellulært på cellemembranen. 
  • 4. Kan ikke binde endogene molekyler. 

Svar: 2

40

Angiv det rigtige svar for hvert udsagn

For en simpel ligand-receptor interaktion af typen: R+L ⇔ R-L angiver KD for ligandbindingen: 

  • 1. Ligevægtens associations-hastighedskonstant. 
  • 2. Den koncentration af ligand der resulterer i binding til halvdelen af receptorerne. 
  • 3. Den maksimale effekt af bindingen. 
  • 4. Den koncentration af ligand, der resulterer i maksimal binding til receptorerne. 

Svar: 2

41

Angiv det rigtige svar for hvert udsagn

Lægemidlet A har EC50 ved 10 nM og en maximal effekt på 95 %.

Lægemidlet B har EC50 ved 75 nM og en maximal effekt på 100 %. 

Lægemidlet C har EC50 ved 190 nM og en maximal effekt på 34 %. 

  • 1. Lægemiddel B er det mest potente lægemiddel. 
  • 2. Lægemiddel A har højest efficacy. 
  • 3. Lægemiddel C har lavest efficacy men højst potens. 
  • 4. Lægemiddel A er det mest potente lægemiddel 

Svar: 4

42

Angiv det rigtige svar for hvert udsagn

En reversibel kompetitiv antagonist: 

  • 1. Reducerer agonistens efficacy. 
  • 2. Reducerer agonistens potens. 
  • 3. Reducerer både agonistens efficacy og potens. 
  • 4. Øger agonistens efficacy. 
  • 5. Øger agonistens potens. 

Svar: 2

43

Angiv det rigtige svar for hvert udsagn

En reversible kompetitiv antagonist optræder overfor en given agonist med en Schilds konstant = 6, som er karakteriseret ved: 

  • 1. Agonistens dissociationskonstant. 
  • 2. Antagonistens dissociationskonstant. 
  • 3. At angive antagonisten’s maximale hæmning opnås ved 1 nM 
  • 4. At være ligefrem proportional med antagonistens koncentration. 
  • 5. Kræver ved en koncentration på 1 nM en fordobling af agonistens koncentration for at opnå samme effekt som hvis antagonisten ikke var til stede. 

Svar: 2

44

Beskriv strukturen af de enzym-koblede receptorer og redegør for signaltransduktionen for en af grupperne.

Struktur

  • Enzym koblede receptorer er kendetegnede ved at bestå af en enkelt transmembran helix.
  • Det intracellulære domæne er enzymatisk i sig selv eller associerer med intracellulære enzymer når receptoren aktiveres
  • Det ligand-bindende domæne er extracellulært.

 

Signaltransduktion

  • Ved binding af ligand dimeriserer receptorerne og disse autofosforyleres intracellulært 
    • enten på det indbyggede enzymdomæne (for receptorer med indbygget enzym) og aktiverer derefter RAS/RAF systemet 
    • eller på et domæne på de intracellulære enzymer der er bindes intracellulært til receptorerne efter dimeriseringog som involverer JAK/STAT pathwayen. 
  • Det er nok at vide at denne autofosforylering så aktiverer en lang kinase kaskade, som til sidst resulterer i ændret gen ekspression.
  • Hvis RAS/RAF eller JAK/STAT ikke nævnes kan det give point at nævne proteiner med SH2 domæner, som bindeled mellem de aktiverede receptorer og aktivering af den efterfølgende kinase kaskade og ændring i gen ekspression.

45

Redegør for definitionen af et lægemiddels EC50 

 

 

  • EC50 defineres som den koncentration af lægemiddel hvormed halvdelen af det maksimale respons ses.
  • Det er vigtigt, at de ikke svarer at halvdelen af receptorerne er okkuperet, da vi ikke ved noget om okkupans gradens sammenhæng til respons.
  • Dvs. at de ikke blander dosis/respons begrebet sammen med receptor kinetik. 

46

 

Skitser begrebet EC50 på en dosis-respons graf. 

47

 

Redegør for definitionen af en antagonist og nævn mindst to forskelle mellem en non-kompetitiv og en kompetitiv antagonist. 

 

En antagonist hindrer effekten af en agonist.

En kompetitiv antagonist

  • Binder samme sted som en agonist, dvs. konkurrerer om bindingssite.
  • Derfor kan samme Emax opnås ved stigende mængder af agonist.

En non-kompetitiv antagonist 

  • Binder et andet sted end agonisten (evt på en helt anden type receptor og giver dermed intracellular antagonisme), dvs den blokerer ikke direkte for binding af agonist, men stadig for effekten.
  • På trods af stigende mængde agonist kan samme Emax ikke opnås. 

48

Fosfor-lipase C er et vigtigt enzym i cellesignalering. 

a. Hvad er fosfor-lipase Cs substrat og produkter? 

 

  • Substrat → PIP2
  • Produkterne → Diacylglycerol (DAG) og IP3

49

Fosfor-lipase C er et vigtigt enzym i cellesignalering. 

b.Hvilken type receptor aktiverer denne pathway? 

 

Det er en 7-transmembran (g-proteinkoblet) receptor der aktiverer denne pathway. 

 

50

Fosfor-lipase C er et vigtigt enzym i cellesignalering. 

c. Beskriv kort receptoren og dennes aktivering af forfor-lipaseC. 

 

  • Denne type receptor går 7 gange gennem cellemembranen og aktiverer g-proteiner.
  • G-proteiner består af 3 subunits; α,β,γ og er bundet til cellemembranen.
  • Når receptoren er aktiveret spalter de trimere g-proteiner sig til α og β/γ(beta/gamma subuniten) og der sker en udskiftning af GDP til GTP i α-subunit’en.
  • Det er en undergruppe af α-subunites der hedder αq, der aktiverer fosfor-lipase C. 

51

Cellesignalering 

Tidsskriftet Cancer Research beskrev i juni 2009 et studie som har fundet at mutationer i phosphodiesterase, PDE11A, kan øge risikoen for at udvikle testikelkræft hos særligt udsatte mænd. Alle de beskrevne mutationerne medførte at PDE11A enzymet fungerede dårligere. 

Gør kort rede for hvilken cellesignalerings pathway der påvirkes af dette og hvordan?

  • PDE er involveret i cAMP signaleringsvejen. 
  • cAMP er et vigtigt second messenger molekyle.
  • Normalt stiger niveauet af cAMP som resultat af at en 7-transmembran receptor aktiveres og denne aktiverer derpå g-proteiner.
  • Alfa subunit fra G-proteinerne (G-alfa-s) stimulerer adenylatcyklasen som omdanner ATP til cAMP. 
  • Normalt inaktiveres cAMP ved hjælp af phosphodiesteraser, PDE.
  • Hvis dette enzym (PDE) fungerer dårlig som beskrevet ovenfor, må man forvente at mere cAMP er tilstede og signalkaskaden bliver derfor ikke deaktiveret i samme grad som det ville foregår under normale omstændigheder.
  • Dette øger åbenbart risikoen for at udvikle testikelkræft hos nogle mænd.

52

Svar: C + D

53

Receptorer er sædvanligvis

  1. Lipider
  2. Proteiner
  3. DNA
  4. Ionkanaler

2. Proteiner

54

EC50 beskriver et lægemiddels (flere mulige)

  • a) 1/2 maksimale effekt
  • b) potens
  • c) dødbringende effekt
  • d) eliminations hastighed
  • e) sikkerhed

Svar: b

55

Hvilke sætning/-er er sande for kompetitiv hæmning:

  • a) kompetitiv hæmning er baseret pa reversibel lægemiddel/antagonist binding til target sites
  • b) med kompetitiv hæmning er dosis/effekt kurve forskubbet til venstre
  • c) med kompetitiv hæmning kan den maksimale lægemiddel effekt ikke opnås, pa trods af høje agonist koncentrationer
  • d) alle sætninger er sande

svar: A

56

Vigtige roller for receptorer

  • a) at bestemme hastigheden på lægemiddel-elimination
  • b) at bestemme selektiviteten for lægemiddel-virkning
  • c) giver mulighed for at blokere for lægemiddel virkning
  • d) er lægemiddel opbevaringsdepoter

Svar: B+C

57

Angiv 2 typer af receptorer som lægemidler kan binde til og dermed aktivere eller blokere.

  • Ligand aktiverede ionkanaler
  • G-protein koblede receptorer (eller 7-transmembrane receptorer)
  • Enzymkoblede receptorer
  • Nukleare receptorer (intracellulære receptorer for lipidopløselige ligander)

58

Angiv definitionen for en non-kompetitiv antagonist

  • En non-kompetitiv antagonist binder til samme targetmolekyle, men til et andet bindingssite end den naturlige ligand og vil derfor ikke konkurrere om binding.
  • En antagonist aktiverer ikke target molekylet.
  • En non-kompetitiv antagonist vil ikke kunne fortrænges ved øgede mængder agonist, hvorfor man ikke kan opnå samme Emax ved tilstedeværelsen af en non-kompetitiv antagonist på trods af øgede mængder agonist.
  • Derfor ser man grafisk, at samme Emax ikke kan opnås ved tilstedeværelse af non-kompetitiv antagonist (+B). (EC50vil være tilnærmelsesvis ens på begge kurver)

59

Angiv i skitseform sammenhængen mellem lægemiddelkoncentration og respons:

a) uden og b) med tilstedeværelsen af en non-kompetitiv antagonist.

Angiv placeringen af Emax på graferne.

60

A. Angiv 4 overordnet set helt forskellige typer af protein targets som lægemidler kan påvirke.

Receptorer, ion-kanaler, transportere og enzymer

61

Angiv definitionen for en kompetitiv antagonist

  • En kompetitiv antagonist konkurrerer med agonisten om binding til receptoren/target molekylet.
  • Dvs de binder til samme site på target molekylet.
  • Ved stort overskud (høj koncentration) af antagonisten, vil agonisten blive fortrængt.
  • Omvendt hvis der er en høj koncentration af agonisten – i så fald vil bindingen af antagonisten hindres, og receptoren vil blive besat af agonisten.
  • (Virkningen af en kompetitiv antagonist er som regel reversibel, det betyder at når antagonisten fjernes, vil agonisten igen fremkalde samme effekt, som før antagonisten blev tilsat.)

62

I farmakologi måles responset fra et lægemiddel ofte i Emaxog EC50/ED50.

A. Beskriv begreberne og skitsér dem grafisk. 

63

Østrogenreceptoren er en nukleær receptor.

Angiv betegnelsen for de 3 øvrige proteinreceptortyper for naturlige ligander.

  1. 7-transmembran (g-protein-koblede) receptorer
  2. Enzymkoblede receptorer
  3. Ligand-afhængige ionkanaler