Genetikk Flashcards

Question

Farmakogenetikk

Answer 1

Farmakokinetikk: variasjon i absorpsjon, distribusjon, metabolisme (enzymer), eliminasjon Farmakodynamikk: variasjon i reseptorer og andre målskiver

Answer 2

AD arv med redusert penetrans - «two hits»-hypotese Mutasjon i celledelingsregulering, tumorsuppressor-gener, DNA-reparasjonsgener, proto-onkogen 5-10% av kreft Genetisk testing: avklare årsak og risiko, tidlig diagnostikk og forebygging, forbedret behandling Ved prediktiv testing skal man få genetisk veiledning først, under og etter, må rekvireres av genetisk avdeling Familiær kreft: flere i samme familie med samme type kreft, ikke funnet genfeil som årsak, 15-20% av kreft 70-80% av kreft er sporadisk

Answer 3

Moderat-høy penetrans, variabel ekspressivitet Ikke sjeldent med fenokopier i en «syk» familie, grunnet høy prevalens i befolkningen generelt BRCA1: bryst og eggstokk, tumor-suppressorgen BRCA2: bryst og eggstokk + prostata + pancreas, tumor-suppressorgen Årlig MR + mammografi fra 25år, profylaktisk mastektomi, årlig UL gynekologisk fra 30år, profylaktisk salpingo-ooforektomi, årlig PSA-måling fra 40år med redusert grense for prostata-biopsi (30mikrogram/mL) Bilateral mastektomi + kjemoterapi (spesiell type ved BRCA), PARP-inhibisjon ved eggstokk ved BRCA PTEN: bryst, thyroidea, nyre, livmor, benigne neoplasier… Cowden syndrom Årlig UL thyroidea fra 10år, årlig mamma fra 25år, årlig UL livmor fra 30år TP53: bryst, sarkom, leukemi, binyrebark, hjerne… Li Fraumeini syndrom Årlig MR mamma fra 20år, profylaktisk operasjon, «sarkomspesialist»-konsultasjon, koloskopi annenhvert år fra 30år, årlig PSA fra 40år, årlig barneonkolog PALB2: mindre risiko enn de andre, men mer aggressiv hvis får Årlig mamma fra 25år, profylaktisk operasjon Familiær brystkreft: årlig mammografi fra 40-60år

Answer 4

Fenotype til «genetisk frisk» person matcher den ved en genetisk sykdom F.eks en person uten BRCA-mutasjon får brystkreft

Answer 5

Høy penetrans Variabel ekspressivitet Gentest: panel med høyrisiko-gener, evt. 1 gen ved kjent familie-mutasjon Pleiotropi, locus heterogenitet Lynch syndrom/HNPCC: Mismatch-reparasjonsgener (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM) —> økt risiko for at polypp blir malign Sjelden de novo Coloskopi årlig fra 25år, UL transvaginalt fra 30år, PSA fra 40år, hematuri fra 40år FAP: APC-gen Fenotype avhenger av hvor i genet mutasjonen sitter - start og slutt gir færre polypper og senere debut Ca. 30% er de novo Får hundrevis av polypper i colon, kreft fra ungdomstid Tett oppfølging med coloskopi, fjerne deler av colon MutYH-assosiert polypose: Base excision repair, AR Polypose hos voksne Årlig koloskopi fra 20år Familiær tarmkreft: koloskopi hvert 5. år fra 40år

Answer 6

Punktmutasjon gir ingen endring i proteinets oppbygning (f.eks TTC og TTT gir lysin)

Answer 7

Punktmutasjon gir et ikke-funksjonelt produkt som nedbrytes i cellen

Answer 8

Punktmutasjon medfører endret aminosyre Konservativ: lite betydning for funksjon Non-konservativ: endret funksjon

Answer 9

DNA —> mRNA —> protein

Answer 10

1 bokstav forsvinner —> leses av helt feil

Answer 11

Ulik mutasjon på gen fra mor og far, kan gi AR sykdom

Answer 12

Det er flere mitokondrier i hver celle, ved mutasjon i mitokondrie-DNA har ikke nødvendigvis alle mitokondriene i cellen mutasjonen - forholdet mellom syke og friske er viktig mtp. utvikling av sykdom

Answer 13

AR Feil i fenylalanin hydroksylase Redusert nedbrytning av fenylalanin —> opphopning, mindre dopamin Diettrestriksjon

Answer 14

Svikt i 1 enzym —> opphopning av flere toxiske derivater av enzymets metabolitt —> organisk aciduri, toxisk encephalopati Proteinrestriksjon + karnitin- og glycin-tilskudd Nyfødt-screening

Answer 15

Mitokondriell stoffskiftesykdom mt-DNA-delesjon Affiserer først energikrevende organer (øyemuskler, hjertet, retina…)

Answer 16

Mutasjon i ionekanal-gener (redusert K-kanal-funksjon —> lang repolarisering, økt Na-kanal-funksjon —> lang tid før repolarisering starter) Haploinsuffisiens (for få funksjonelle kanaler) Dominant negativ effekt: dysfunksjonelle kanaler ødelegger for de normale i en tetramer Medisinsk Idiopatisk Gir forlenget repolarisering, arytmi, kan utløse Torsade de Pointes-arytmi (vf), plutselig død 25% har normal EKG i hvile Romano Ward-syndrom: kun symptomer fra hjertet, «vanlig» lang QT-tid-syndrom Jervell-Lange-Nielsens syndrom: AR, lang QT + medfødt døv LQT1: utløses av stress, debut rundt 10år LQT2: utløses av stress, senere debut LQT3: utløses i hvile, alvorligere, sjeldnere Flere andre typer Ikke konkurranseidrett, forsiktig med svømming og kaldt vann, unngå plutselige lyder ved hvile, obs ved elektrolyttforstyrrelser (oppkast, feber…), unngå visse legemidler, oppfølging under graviditet Evt. b-blokker, defibrillator

Answer 17

RYR2-mutasjon (Ca-regulering) Ca. 40% de novo Adrenergt utløst arytmi Debut 8år, 80% får symptomer før 40år Kan få b-blokker eller ICD

Answer 18

Mutasjon i SCN5A-gen (25%) —> asymptomatisk, alvorlig arytmi Økt risiko med økende alder (motsatt av lang qt) Unngå noen medisiner, unngå høy feber, ikke svømme uten tilsyn, unngå kaldt vann, unngå elektolytt-forstyrrelser, forsiktig med stimulantia Bra med fysak Årlig vurdering

Answer 19

Genetisk (10%), belastning på hjertet (hypertensjon, klaffesykdom…), idrettshjerte Særlig septum og ventrikler får uorganiserte muskelceller + fibrose Arytmi, plutselig død

Answer 20

Genetisk (10%), infarkt, myocarditt, alkohol/dop, autoimmun, hormonelt… Redusert ventrikkelkontraksjon (EF< 40%, «hjertesvikt»)

Answer 21

Defekt desmosom-funksjon —> myocyttdød, inflammasjonsrespons, erstattes av fett og arrvev Særlig høyre ventrikkel Kan utløses/forverres av fysak

Answer 22

Et gen er enten dominant eller recessivt

Answer 23

Egenskaper/sykdom skyldes flere genetiske sårbarhetsvarianter + miljø Finner allelene også hos mange friske

Answer 24

Oftest i ikke-kodende områder, regulerer genuttrykk --> kvantitative proteinforskjeller, påvirker alternativ genspleising, immun-dysregulering Kan være mål for behandling

Answer 25

Antall sårbarhetsfaktorer over et gitt nivå --> sykdom En klar grense mellom syk og frisk Teoretisk

Answer 26

Multifaktoriell årsak: ulikheter i individers immunsystem - 20-40% forklares av genetikk Kronisk inflammasjon (autoimmun sykdom, IBD m.m.) fordi immunsystemet ikke er nøye regulert og ikke nedreguleres etter at skade er fikset Multiple gensegmenter + somatisk rekombinasjon og hypermutasjon gir BCR- og TCR-diversitet --> økt resistens i individ HLA-diversitet i befolkningen gir økt resistens i befolkningen Noen HLA er assosiert med sykdom, andre beskytter IBD: 5-23% har affiserte familiemedlemmer Søsken: gjentakelsesrisiko = søskenrisiko/befolkningsrisiko - Chrons = 25-42x risiko i fht. normalbefolkning, UC = 4-15 > 30% livstidsrisiko hvis begge foreldre har IBD > 240 risikoloci Sannsynligvis interaksjoner mellom immunsystem, mikrobiom, kostholdsmetabolitter og miljø

Answer 27

Empirisk risikoestimering for utvikling av sykdom - ser på andre affiserte familiemedlemmer og utregner risiko deretter, særlig søskenrisiko Særlig økt risiko hvis: >1 familiemedlem, nære familiemedlemmer, alvorlig fenotype hos proband, kjønnet som sjeldnest blir rammet er affisert Søskenrisiko = (prevalens av sykdom i generell befolkning)^2 Tvillingstudier for å finne arvelighet: MZ > DZ konkordansrate --> genetisk, MZ < 100% --> miljøfaktorer tilstede, MZ > 100% --> arv med påvirkning av miljø Arvelighet = h = 2(c_MZ - c_DZ) Begrensninger ved prediksjon: mangler info om risikoalleler, miljøfaktorer, interaksjoner, epigenetikk...

Answer 28

Genetisk heterogenitet

Answer 29

X-bundet dystrofingen-mutasjon Allelisk heterogenitet, variabel ekspressivitet Duchenne: frameshift --> mangler dystrofin Symptomer før 5år, rullestol innen 13år Becker: redusert/forkortet dystrofin --> dårligere funksjon Rullestol innen 16år, hjerte-muskelsykdom

Answer 30

Utvidet trinukleotid-repetisjon --> sykdom Ofte gir flere repetisjoner mer alvorlig sykdom

Answer 31

Trinukleotid-repetisjonssykdom, antisipering AD med aldersrelatert penetrans (men 100%) Huntingtin-opphopning har toxisk effekt på nervecellen Antall repetisjoner --> debutalder Psykiatriske symptomer kommer ofte før motoriske

Answer 32

Arvelig sykdom blir mer alvorlig med hver generasjon Ofte pga. økende antall trinukleotid-repetisjoner - ustabil triplett-ekspansjon

Answer 33

Trinukleotid-repetisjonssykdom i DMPK-gen Lett forøkt --> katarakt Mer forøkt --> klassisk dystrofia myotonica Sterkt forøkt --> kongenitt dystrofia myotonica Myotoni, muskelsvakhet, glatt muskel

Answer 34

Genetisk heterogenitet Ataxia telangiectasia: feil i DNA-reparasjon, telangiektasier "hvor som helst" - økt risiko for cerebellum-skade (ataksi) + immunsvikt + kreft

Answer 35

AR Mutasjon i SMN1 Bedre klinikk ved flere SMN2-kopier Spinraza: økt produksjon av SMN2-genprodukt som "erstatter" SMN1 sin funksjon, forhindrer progresjon tidlig i forløp

Answer 36

Ikke under 16år med mindre behandling kan forhindre/redusere helseskade Prediktive/presymptomatiske tester må ha genetisk veiledning og skriftlig samtykke Diagnostiske tester trenger ikke skriftlig samtykke og kan rekvireres av "hvem som helst" Kun relevante gener (genpanel) testes for å unngå utilsiktede funn Hele sekvensen lagres --> kan tas opp senere Noen steder lagres alle sekvenser i et kvalitetsregister for å sammenligne og kartlegge sjeldne varianter Hensikt med genetisk undersøkelse: info om arveegenskaper, diagnostikk, prediktivt/presymptomatisk, bærertilstand, rettsmedisinsk (kjønn, identifikasjon...) Genterapi kan kun brukes til behandling/forebygging av sykdom, ulovlig hvis medføre endring i kjønnsceller