Ginekologia 2 Flashcards
Endokrynologia ginekologiczna (160 cards)
1
Q
Lejek jest utworzony przez włókna nerwowe i naczynia krwionośne układu wrotnego przysadki.
Tą drogą podwzgórze przekazuje neurohormony do przysadki:
A
– wazopresynę i oksytocynę do tylnego płata przysadki, gdzie są magazynowane,
– liberyny i statyny do przedniego płata przysadki,
gdzie regulują wydzielanie hormonów przysadkowych.
2
Q
Przysadka składa się z dwóch głównych części:
A
1) płata przedniego (część gruczołowa przysadki), który produkuje i wydziela hormony tropowe
regulujące funkcję obwodowych gruczołów dokrewnych (TSH, ACTH, LH, FSH, GH i PRL),
2) płata tylnego (część nerwowa przysadki), który magazynuje i uwalnia wazopresynę i oksytocynę.
3
Q
Estrogeny
A
1) 17β-estradiol (E2) – najbardziej aktywny estrogen, produkowany przez komórki ziarniste jajnika:
najwyższe stężenia E2 w cyklu miesiączkowym – 2 dni przed owulacją,
↓ E2 – przed pokwitaniem, menopauza,
↑ E2 – ciąża.
2) Estron (E1):
estrogen o małym znaczeniu w wieku rozrodczym, główny estrogen po menopauzie,
pochodzi z obwodowej aromatyzacji nadnerczowej puli androgenów, głównie w tkance tłuszczowej.
3) Estriol (E3) – najmniej aktywny estrogen, najwięcej jest go podczas ciąży.
4) Estetrol (E4) – metabolit E3, powstaje w wątrobie płodu w czasie ciąży.
3
Q
Fizjologia – Dojrzewanie płciowe
A
Dojrzewanie płciowe (pokwitanie) – rozwój drugo- i trzeciorzędowych cech płciowych oraz osiągnięcie zdolności do prokreacji z towarzyszącymi zmianami w budowie ciała i psychice.
Okres dojrzewania płciowego trwa 3–6 lat.
Za fizjologiczne granice początku dojrzewania u dziewcząt przyjęto wiek 9–13 lat.
4
Q
Dojrzewanie płciowe rozpoczyna się poprzez
A
uruchomienie osi podwzgórze–przysadka–gonady
kisspeptyna i neurokinina B pobudzają cykliczne wydzielanie GnRH przez jądra łukowate podwzgórza
4
Q
Dojrzewanie płciowe – definicje
A
Thelarche – rozwój gruczołów piersiowych.
Adrenarche – początek wydzielania przez korę nadnerczy androgenów nadnerczowych.
Axillarche – rozwój owłosienia pachowego.
Pubarche – rozwój owłosienia łonowego.
Menarche – pierwsza miesiączka w życiu kobiety.
Gonadarche – początek czynności hormonalnej jajników.
5
Q
Kolejność pojawiania się objawów pokwitania:
A
1) Objawy działania estrogenów na zewnętrzne narządy płciowe:
– rozpulchnienie i silniejsza pigmentacja sromu,
– upławy pokwitaniowe, tzw. fluor pubertalis
(wydzielanie śluzu z pochwy o odczynie kwaśnym w wyniku stymulacji estrogennej; często objaw niezauważany).
2) Powiększenie się gruczołów piersiowych (thelarche).
3) Rozwój owłosienia płciowego (pubarche, axillarche) – objawy zależne
od androgenów nadnerczowych.
4) Skok pokwitaniowy – gwałtowne przyspieszenie wzrastania poprzedza menarche.
5) Menarche – występuje 2–3 lata po rozpoczęciu rozwoju piersi,
w Polsce mediana wieku menarche wynosi 12 lat i 8 miesięcy.
6
Q
Znaczenie wywiadu w diagnostyce endokrynologicznej w ginekologii
A
7
Q
Próba progesteronowa (P) polega na
A
podawaniu progesteronu lub progestagenu przez 7–10 dni w dawce umożliwiającej sekrecyjną przemianę endometrium.
Interpretacja wyników:
wynik dodatni – krwawienie po kilku dniach od odstawienia progesteronu;
wynik ujemny – brak krwawienia z odstawienia.
Próba P pozwala rozpoznać/wykluczyć niewydolność lutealną (niedostateczna produkcja progesteronu) jako przyczynę braku miesiączki.
8
Q
Badania hormonalna a faza cyklu miesiączkowego
A
9
Q
Próba estrogenowo-progesteronowa (E-P)
A
jest wykonywana w razie ujemnego wyniku próby progesteronowej.
Polega na podawaniu estrogenów przez 20 dni i dodaniu progestagenu na 10 ostatnich dni.
Interpretacja wyników:
wynik dodatni – krwawienie po kilku dniach od odstawienia hormonów;
wynik ujemny – brak krwawienia z odstawienia.
Próba E-P pozwala zróżnicować niewydolność jajników i maciczną przyczynę braku miesiączki.
10
Q
Test z klomifenem
A
11
Q
Test z metoklopramidem
A
12
Q
Menopauza
A
– ostatnia miesiączka w życiu kobiety,
po której następuje minimum 12-miesięczna przerwa w samoistnym miesiączkowaniu.
Występuje między 45. a 55. rż. – w Polsce średnio w 51. rż.
12
Q
Menarche
A
– pierwsza miesiączka w życiu.
Występuje między 9. a 16. rż. – w Polsce średnio w 13. rż.
13
Q
Prawidłowy, regularny cykl miesiączkowy zależy od następujących czynników:
A
1) prawidłowa funkcja układu podwzgórzowo-przysadkowego,
2) prawidłowo zbudowany jajnik z prawidłowo wykształconym aparatem pęcherzykowym,
3) endometrium prawidłowo reagujące na działanie hormonów płciowych,
4) prawidłowa funkcja tarczycy i nadnerczy.
13
Q
Brak miesiączki – Pierwotny
Pierwotny brak miesiączki – amenorrhoea primaria:
A
1) brak wystąpienia miesiączki z równoczesnym brakiem rozwoju trzeciorzędowych cech płciowych
u dziewczynki do 14. rż.
LUB
2) brak występowania miesiączki u dziewczynki do 16. rż.
przy prawidłowym rozwoju trzeciorzędowych cech płciowych.
13
Q
eumenorrhoea
A
Prawidłowy cykl miesiączkowy
– regularne, cykliczne krwawienie z macicy o prawidłowym czasie trwania i nasileniu:
– długość cykli 28 ± 5 dni,
– długość krwawienia 5–7 dni,
– utrata krwi 80–100 ml,
– obecna owulacja.
14
Q
Rzędowośc cech płciowych
A
15
Q
Brak miesiączki w przypadku stwierdzenia opóźnienia dojrzewania płciowego
A
– oznaczyć stężenia FSH i LH:
↓ FSH, LH → hipogonadyzm hipogonadotropowy (zaburzenia funkcji przysadki i/lub podwzgórza),
↑ FSH, LH → hipogonadyzm hipergonadotropowy (zaburzenia funkcji jajników).
15
Q
Brak miesiączki – Pierwotny – Przyczyny
A
1) Pierwotna niewydolność jajników – 48,5% przypadków
(zespół Turnera, dysgenezje gonad, hipoplazja jajników).
2) Agenezja przewodów Müllera – 16,2% (zespół Mayera–Rokitansky’ego–Küstera–Hausera).
3) Niedobór gonadotropin – 8,3%.
4) Konstytucjonalne opóźnienie wzrastania i dojrzewania.
5) Hiperprolaktynemia.
6) Wady obstrukcyjne.
7) Zespół policystycznych jajników (PCOS).
16
Q
Brak miesiączki – Wtórny
Wtórny brak miesiączki – amenorrhoea secundaria:
A
– brak krwawienia miesiączkowego przez ≥3 miesiące
u kobiety uprzednio miesiączkującej.
16
Q
Konstytucjonalne opóźnienie wzrastania i dojrzewania
A
Jest wariantem normalnego dojrzewania płciowego. Początek dojrzewania i skok wzrostowy są przesunięte do późniejszych norm czasowych.
KOWD częściej dotyczy chłopców, a w 80% przypadków występuje dodatni wywiad rodzinny.
Objawy fizjologicznego dojrzewania płciowego pojawiają się z 1–2-letnim opóźnieniem w stosunku do rówieśników
17
Q
Brak miesiączki – Wtórny – Przyczyny
A
1) Czynnościowy podwzgórzowy brak miesiączki – najczęstsza przyczyna
(konsekwencja nadmiernej utraty masy ciała, przewlekłego stresu, wysiłku fizycznego).
2) Hiperprolaktynemia.
3) Zespół policystycznych jajników (PCOS).
4) Przedwczesna niewydolność jajników.
5) Inne endokrynopatie – zaburzenia czynności tarczycy, wrodzony przerost nadnerczy.
6) Guzy/uszkodzenie podwzgórza i/lub przysadki.
17
Zaburzenia miesiączkowania
Nieprawidłowa długość cyklu
1) Polymenorrhoea (zbyt częste miesiączkowanie) –
skrócenie cyklu miesiączkowego do mniej niż 22 dni.
2) Oligomenorrhoea (zbyt rzadkie miesiączkowanie) –
wydłużone cykle miesiączkowe trwające 35–90 dni lub dłużej.
17
Zaburzenia miesiączkowania
Nieprawidłowe krwawienia maciczne
1) Hypomenorrhoea – skąpe krwawienia miesiączkowe:
- krótkotrwałe, 1–2-dniowe miesiączki (plamienia),
– utrata krwi <30 ml.
2) Hypermenorrhoea – nadmiernie obfite krwawienia miesiączkowe:
– utrata krwi >100 ml.
3)Menorrhagia (według FIGO: heavy menstrual bleeding):
– bardzo obfite (krwotoczne) krwawienie,
– przedłużające się (>7 dni),
– występuje w terminie miesiączki (regularne, cykliczne).
W 90% przypadków przyczyną są zmiany organiczne (mięśniaki, polipy, zmiany zapalne, przerost endometrium).
4) Metrorrhagia (według FIGO: intermenstrual bleeding):
– obfite i przedłużające się krwawienie,
– POZA TERMINEM MIESIĘCZKI (nieregularne, acykliczne).
→ Metrorrhagia juvenilis
→ Metrorrhagia climacterica –
5) Menometrorrhagia:
– obfite i przedłużające się krwawienie,
– w terminie miesiączek i poza nim – NIEREGULARNE.
18
19
Zaburzenia miesiączkowania
Nieprawidłowa długość cyklu – Przyczyny
1) Cykle bezowulacyjne.
2) Niewydolność ciałka żółtego → skrócenie fazy lutealnej → polymenorrhoea.
3) Zaburzenia fazy folikularnej (dojrzewania pęcherzyka jajnikowego):
– skrócenie → polymenorrhoea,
– wydłużenie → oligomenorrhoea.
20
Przyczyny hypomenorrhoea
Skąpe miesiączki mogą być manifestacją:
zaburzeń hormonalnych, takich jak:
pierwotna niewydolność jajników
– hipoplazja jajników, zespół wygasania czynności jajników,
wtórna niewydolność jajników
– czynnościowa niewydolność podwzgórza, hiperprolaktynemia,
zmian organicznych,
- np. zespół Ashermana lub zmiany zapalne błony śluzowej macicy.
21
Kiedy „obfite krwawienie” to menorrhagia?
pacjentka musi wymieniać podpaski lub tampony co 2 godziny lub częściej z powodu ich przeciekania;
pacjentka musi wymieniać podpaski lub tampony co najmniej raz w trakcie odpoczynku nocnego z powodu ich przeciekania;
utrudniona jest codzienna aktywność pacjentki;
pojawia się niedokrwistość i/lub obniżenie stężenia ferrytyny.
22
Metrorrhagia juvenilis
Krwawienia młodocianych to obfite, trwające >10 dni, pozostające bez związku z cyklem miesiączkowym krwawienie o charakterze czynnościowym.
Może występować nawet do 5 lat od menarche.
Występowanie krwawień młodocianych wynika z niedojrzałości osi podwzgórze–przysadka–jajnik, a nasilone krwawienia są związane głównie z:
brakiem owulacji i niewydolnością ciałka żółtego,
zaburzeniem kurczliwości naczyń krwionośnych oraz mięśnia macicy.
23
Metrorrhagia climacterica
Krwawienie pojawiające się po menopauzie dotyka 4–11% kobiet i ZAWSZE jest objawem niepokojącym.
Najczęstszą przyczynę stanowią zmiany łagodne, jednak u 5–10% pacjentek rozpoznaje się RAKA ENDOMETRIUM.
Dlatego każda kobieta po menopauzie zgłaszająca krwawienie lub plamienie, niezależnie od jego czasu trwania i objętości, powinna być niezwłocznie poddana dalszej diagnostyce (biopsja endometrium → ocena histopatologiczna).
23
Do przyczyn krwawień pomenopauzalnych należą:
Atrofia błony śluzowej macicy – najczęstsza przyczyna krwawień pomenopauzalnych.
Polipy endometrialne i polipy szyjki macicy.
Mięśniaki podśluzówkowe macicy.
Egzogenne estrogeny – hormonalna terapia zastępcza.
Rozrost endometrium.
RAK ENDOMETRIUM.
RAK SZYJKI MACICY.
Rak jajnika – krwawienie z ognisk przerzutowych do tylnego sklepienia pochwy i zagłębienia maciczno-odbytniczego.
Hormonalnie czynne guzy jajnika – najczęściej ziarniszczak.
24
Nieprawidłowe krwawienia maciczne – Przyczyny STRUKTURALNE (PLAMi)
25
Nieprawidłowe krwawienia maciczne – Przyczyny NIESTRUKTURALNE (CO NIE)
25
Bolesne miesiączkowanie
Dysmenorrhoea – silne dolegliwości bólowe w okresie okołomiesiączkowym i w trakcie krwawienia:
1) pierwotne (samoistne) – brak makroskopowych uchwytnych zmian chorobowych
w obrębie miednicy mniejszej,
2) wtórne (nabyte) – obecność patologicznych zmian w obrębie miednicy mniejszej,
wywołujących dolegliwości.
26
Algomenorrhoea
Silne dolegliwości bólowe + objawy wegetatywne (bóle głowy, wzmożone napięcie i bolesność piersi, nudności, wymioty, omdlenia).
27
Pierwotne bolesne miesiączkowanie – brak organicznych zmian chorobowych
w obrębie miednicy mniejszej:
1) dolegliwości pojawiają się w młodym wieku (w połowie lub pod koniec okresu dojrzewania),
2) ból towarzyszy zwykle wszystkim krwawieniom miesiączkowym,
ma charakter intensywnych skurczów i zazwyczaj ogranicza się do okolicy podbrzusza,
3) dolegliwości zmniejszają się z wiekiem i po porodzie.
28
Pierwotne bolesne miesiączkowanie –
Postępowanie:
1) NLPZ.
2) Antykoncepcja hormonalna (dwuskładnikowa lub oparta na gestagenach).
29
Wtórne bolesne miesiączkowanie – spowodowane obecnością zmian chorobowych
w obrębie miednicy mniejszej:
1) najczęściej dotyka kobiet w wieku 30–40 lat,
2) typowo dochodzi do pojawienia się dolegliwości
po okresie regularnego bezbolesnego miesiączkowania,
3) ból rozpoczyna się już w II połowie cyklu, często promieniuje do okolicy krzyżowej i do pachwin;
mogą występować dodatkowe objawy – dyspareunia, niepłodność.
30
Bolesne miesiączkowanie – Wtórne
Przyczyny:
– adenomioza,
– mięśniaki macicy,
– endometrioza,
– polipy endometrialne,
– torbiele jajników,
– wady rozwojowe macicy i pochwy,
– zapalenie narządów miednicy mniejszej,
– antykoncepcyjna wkładka wewnątrzmaciczna.
31
Zespół napięcia przedmiesiączkowego (ang. premenstrual syndrome; PMS)
–zespół psychicznych i somatycznych objawów, które występują regularnie
w fazie przedmiesiączkowej cyklu i powodują zaburzenia funkcjonowania kobiety.
Dotyczy ok. 15% kobiet.
Średni wiek wystąpienia pierwszych objawów wynosi 26 lat.
Dolegliwości z reguły nasilają się aż do menopauzy, po której ustępują.
32
33
PMS objawy
34
przedmiesiączkowy zespół dysforyczny (ang. premenstrual dysphoric disorder; PMDD) –
ciężka postać zespołu napięcia przedmiesiączkowego.
Kryteria rozpoznania PMDD według DSM-IV:
35
Zaburzenia miesiączkowania
Klasyfikacja według WHO
35
PMS – Postępowanie
Stosowane metody terapeutyczne:
1) Metody niefarmakologiczne – modyfikacja stylu życia (redukcja stresu, umiarkowany wysiłek fizyczny),
psychoterapia poznawczo-behawioralna.
2) SSRI (selektywne inhibitory wychwytu serotoniny).
3) Dwuskładnikowa antykoncepcja hormonalna.
4) Analogi GnRH.
36
Zaburzenia miesiączkowania
Klasyfikacja według WHO –
Grupa I – niewydolność podwzgórzowo-przysadkowa (= hipogonadyzm hipogonadotropowy)
– zaburzenia czynności podwzgórza i/lub przysadki, prowadzące do obniżonego wydzielania gonadotropin (FSH i LH) przez przysadkę i w efekcie do obniżonego wydzielania estrogenów przez jajniki.
Przyczyny
1) Przyczyny wrodzone:
agenezja lub hipoplazja okolicy podwzgórzowo-przysadkowej,
zespół Kallmanna (wrodzony, izolowany niedobór GnRH).
2) Przyczyny nabyte:
czynnościowy podwzgórzowy brak miesiączki,
poporodowa martwica przysadki (zespół Sheehana).
Obraz kliniczny
Niewydolność podwzgórzowo-przysadkowa prowadzi do pierwotnego lub (częściej) wtórnego BRAKU MIESIĄCZKI.
Diagnostyka
Obniżony poziom gonadotropin i estradiolu – ↓ FSH, LH, ↓ E2.
Test z GnRH – niedostateczny wyrzut gonadotropin po podaniu GnRH (zmniejszona rezerwa FSH i LH).
Test z klomifenem – ujemny (brak / niedostateczny wzrost stężenia gonadotropin).
37
Zaburzenia miesiączkowania
Klasyfikacja według WHO
Grupa III – pierwotna niewydolność jajników (= hipogonadyzm hipergonadotropowy) –
37
Zaburzenia miesiączkowania
Klasyfikacja według WHO
Grupa II – dysfunkcja podwzgórzowo-przysadkowa –
Diagnostyka
- Nieprawidłowy poziom gonadotropin – obniżone/podwyższone stężenie:
↑ LH, =/↓ FSH – PCOS,
↓ LH, =/↓ FSH – niedomoga lutealna.
38
Zaburzenia miesiączkowania
Klasyfikacja według WHO
Grupa IV – wady lub nabyte uszkodzenia macicy
38
Zaburzenia miesiączkowania
Klasyfikacja według WHO
Grupa VI – zaburzenia czynności podwzgórza–przysadki z hiperprolaktynemią – hiperprolaktynemia niezwiązana z obecnością guza przysadki
39
Zaburzenia miesiączkowania
Klasyfikacja według WHO
Grupa V – guzy okolicy podwzgórzowo-przysadkowej wytwarzające prolaktynę
hiperprolaktynemia związana z obecnością guza przysadki, prowadząca do zaburzeń pulsacyjnego wydzielania GnRH, obniżonego wydzielania gonadotropin i w konsekwencji obniżonego stężenia estradiolu (hipogonadyzm hipogonadotropowy).
40
Zaburzenia miesiączkowania
Klasyfikacja według WHO
Grupa VII – guzy pourazowe lub pozapalne, uszkodzenie okolicy podwzgórzowo-przysadkowej
41
Zaburzenia miesiączkowania
Klasyfikacja według WHO- Algorytm diagnostyczny
42
Klasyfikacja zaburzeń rozwoju płci
Chicago 2005
Kariotyp 46 XX
43
Klasyfikacja zaburzeń rozwoju płci
Chicago 2005
Kariotyp 46, XY
43
Do objawów sugerujących zaburzenia rozwoju płci należą:
1) ciężkie wady budowy narządów płciowych (np. wynicowanie kloaki);
2) nieprawidłowy wygląd zewnętrznych narządów płciowych
(np. powiększona łechtaczka, zrośnięcie warg sromowych, małe prącie);
3) DSD w wywiadzie rodzinnym;
4) niezgodność między budową narządów płciowych
i kariotypem wykonanym prenatalnie;
5) obecność przepukliny pachwinowej u dziewczynki (zwłaszcza jeśli zawiera ona gonady);
6) opóźnione lub niekompletne dojrzewanie płciowe, pierwotny brak miesiączki;
7) rozwój gruczołów sutkowych, cykliczny krwiomocz u chłopca.
44
Klasyfikacja zaburzeń rozwoju płci
Chicago 2005
CHROMOSOMALNE
44
Zaburzenia rozwoju płci
Zaburzenia rozwoju jajników –
Jądrowe DSD (zespół de la Chapelle’a; XX-male)
– rzadki zespół związany z występowaniem jąder
u osoby z kariotypem 46,XX.
W 60–80% przypadków spowodowany jest obecnością genu SRY na ojcowskim chromosomie X na skutek nieprawidłowego podziału mejotycznego podczas spermatogenezy.
1) Fenotyp męski – rozwój płciowy w różnych stopniu prawidłowy.
2) Niepłodność – brak produkcji plemników przez jądra.
44
Zaburzenia rozwoju płci
Zaburzenia rozwoju jajników – Jajnikowo-jądrowe zaburzenie rozwoju płci
– obecność zarówno tkanki jądrowej,
jak i tkanki jajnikowej u jednej osoby (dawniej nazywane obojnactwem prawdziwym).
1) Obie tkanki mogą występować w jednej gonadzie (tzw. ovotestis)
lub w osobnych gonadach (po jednej stronie jądro, po drugiej jajnik).
2) Różnicowanie wewnętrznych i zewnętrznych narządów płciowych
zależy od utkania i czynności gonad.
Jajnikowo-jądrowe DSD mogą występować u osób z różnym kariotypem:
60% przypadków ma kariotyp żeński 46,XX,
15% – męski 46,XY,
15% – mozaicyzm 46,XX/46,XY lub rzadziej inne mozaiki (np. 45,X/46,XY).
44
Zaburzenia rozwoju płci
Nadmiar androgenów – Wrodzony przerost nadnerczy
Ze względu na aktywność enzymu oraz obraz kliniczny niedobór 21-hydroksylazy dzieli się na 3 postacie kliniczne:
1) postać klasyczna z utratą soli – ciężki niedobór kortyzolu i aldosteronu,
znaczny nadmiar androgenów ujawniające się w wieku noworodkowym;
2) postać klasyczna bez utraty soli – niedobór kortyzolu i nadmiar androgenów ujawniający się u w wieku niemowlęcym;
3) postać nieklasyczna – niewielki niedobór kortyzolu i nadmiar androgenów ujawniający się w różnym wieku (10–40 lat).
45
Zaburzenia rozwoju jajników – Dysgenezja gonad z kariotypem 46,XX
– genetyczne defekty rozwoju jajników
u osób z kariotypem odpowiadającym płci żeńskiej.
1) Łącznotkankowe pasma w miejscu jajników
2) Prawidłowe żeńskie narządy płciowe wewnętrzne i zewnętrzne.
3) W okresie dojrzewania – pierwotny brak miesiączki, hipogonadyzm hipergonadotropowy.
45
Rozpoznanie
postaci klasycznej WPN
Obowiązkowe badanie przesiewowe noworodków – oznaczenie 17-hydroksyprogesteronu (17-OHP) w suchej kropli krwi na bibule między w 3–5. dobie życia: → podwyższone stężenie.
Profil steroidowy krwi na bibule – weryfikacja rozpoznania;
wykonywany w przypadku dodatniego badania przesiewowego.
Badanie genetyczne – potwierdzenie rozpoznania w przypadkach wątpliwych (niejednoznaczne wyniki badań).
45
Zaburzenia rozwoju płci
Nadmiar androgenów – Wrodzony przerost nadnerczy
LECZENIE
Podstawowym lekiem w terapii WPN jest HYDROKORTYZON.
Leczenie ma na celu:
1) substytucję niedoboru kortyzolu,
2) supresję wydzielania ACTH przez przysadkę i zahamowanie produkcji nadmiaru androgenów → normalizacja wzrastania i dojrzewania płciowego.
W przypadku niedoboru aldosteronu dodatkowo stosuje się syntetyczny mineralokortykoid –
fludrokortyzon.
46
Zaburzenia rozwoju płci
Nadmiar androgenów –
Wrodzony przerost nadnerczy
(WPN, ang. congenital adrenal hyperplasia),
dawniej zwany zespołem nadnerczowo-płciowym, to grupa wrodzonych wad syntezy kortyzolu o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym.
Przyczyną WPN jest mutacja powodująca brak lub zmniejszenie aktywności enzymu biorącego udział w steroidogenezie nadnerczowej, a w konsekwencji – niedobór kortyzolu.
Najczęstszą postacią WPN jest niedobór 21-hydroksylazy.
46
Zaburzenia rozwoju płci
Nadmiar androgenów – Niedobór aromatazy
Aromataza – enzym odpowiedzialny za konwersję androgenów w estrogeny.
Niedobór aromatazy łożyskowej – upośledzenie przemiany dehydroepiandrosteronu (DHEA) produkowanego w nadnerczach płodu do estrogenu przez łożysko.
DHEA jest wówczas konwertowany obwodowo do testosteronu,
co skutkuje wirylizacją zarówno płodu, jak i matki:
1) maskulinizacja zewnętrznych narządów płciowych u żeńskich noworodków,
2) hirsutyzm i trądzik u matek, które zanikają po porodzie.
47
Zaburzenia rozwoju płci
Nadmiar androgenów – Inne przyczyny
Pozostałe przyczyny nadmiaru androgenów:
1) Obecność guzów wydzielających androgeny u matki
– guzy nadnerczy lub jajników (androblastoma, luteoma).
2) Przyjmowanie leków o działaniu androgennym (np. niektóre progestageny)
przez matkę w okresie ciąży.
48
Zaburzenia rozwoju płci
Zaburzenia rozwoju jąder –
Całkowita/czysta dysgenezja gonad z kariotypem 46,XY (zespół Swyera)
zaburzenie związane z mutacją genu SRY na chromosomie Y, który determinuje rozwój jąder u płci męskiej.
1) Fenotyp żeński.
2) Łącznotkankowe pasma w miejscu jąder o wysokim ryzyku nowotworzenia.
3) Brak testosteronu i DHT w życiu płodowym → zewnętrzne i wewnętrzne narządy płciowe żeńskie.
4) Hipogonadyzm w okresie dojrzewania (pierwotny brak miesiączki, brak rozwoju wtórnych cech płciowych, bezpłodność) → zespół Swyera jest zwykle rozpoznawanyw wieku młodzieńczym.
49
Zaburzenia rozwoju płci
Zaburzenia rozwoju jąder –
Częściowa dysgenezja gonad z kariotypem 46,XY
– obustronnie słabo zróżnicowane
(dysgenetyczne) jądra. Prowadzi do niedostatecznej maskulinizacji płodów męskich.
Stopień nieprawidłowości narządów płciowych jest zmienny:
– od fenotypu prawie żeńskiego z przerostem łechtaczki,
– do fenotypu prawie męskiego z izolowanym spodziectwem.
U wielu pacjentów występują obojnacze narządy płciowe z małym prąciem,
któremu w zaawansowanym stopniu towarzyszy całkowity zanik tkanki jądra
po jednej lub obu stronach.
50
Zaburzenia rozwoju płci
Zaburzenia rozwoju jąder
Zespoły zaniku jąder:
1) wczesny zanik jąder (przed / w trakcie różnicowania płciowego) → objawy jak przy braku jąder
(żeński fenotyp, rozwój żeńskich narządów płciowych),
2) późny zanik jąder (po okresie różnicowania płciowego) → fenotyp męski z brakiem jąder.
Zanik jąder spowodowany bywa przyczynami naczyniowymi
(wewnątrzmaciczny skręt powrózka nasiennego, uraz w czasie porodu)
lub immunologicznymi.
51
Zaburzenia rozwoju płci
Zaburzenia aktywności androgenów – Niedobór 5α-reduktazy
Niedobór 5α-reduktazy prowadzi do niedostatecznej maskulinizacji płodów męskich – testosteron nie zostaje zredukowany do bardziej aktywnego dihydrotestosteronu (DHT).
1) Fenotyp męski.
2) Jądra – prawidłowe lub niezstąpione.
3) Prawidłowe męskie wewnętrzne narządy płciowe.
4) Obojnacze zewnętrzne narządy płciowe.
52
Zaburzenia rozwoju płci
Zaburzenia aktywności androgenów – Zespół Smitha–Lemliego–Opitza
SLOS – mutacja w genie kodującym
reduktazę 7-dehydrocholesterolu o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym.
1) Znaczny niedobór testosteronu w życiu płodowym → osłabiona maskulinizacja
narządów płciowych u płodów męskich (niedorozwój prącia, spodziectwo, wnętrostwo).
2) Opóźnienie psychoruchowe i wady wrodzone (wady serca i nerek, mikrocefalia, syndaktylia II i III palca stóp).
Konsekwencje niedoboru reduktazy 7-dehydrocholesterolu:
niedobór cholesterolu – substratu do produkcji hormonów steroidowych (glikokortykosteroidów, mineralokortykosteroidów, androgenów),
nadmiar 7-DHC o działaniu toksycznym.
W celu wytworzenia hormonów płciowych wykorzystywane są alternatywne prekursory – 7-DHC i 8-DHC. Powstające w ten sposób analogi androgenów różnią się budową chemiczną od hormonów wytwarzanych z cholesterolu. Nie aktywują prawidłowo receptorów androgenowych.
Budowa receptorów androgenowych u pacjentów z SLOS również wykazuje nieprawidłowości. Dlatego nawet egzogenna podaż androgenów u tych chorych nie przynosi spodziewanych rezultatów.
53
Zaburzenia rozwoju płci
Zaburzenia aktywności androgenów – Zespół niewrażliwości na androgeny
(ZNA; dawniej: zespół feminizujących jąder) – zaburzenie androgenizacji spowodowane mutacjami w obrębie genu dla receptora androgenowego (ang. androgen receptor, AR).
Osoby z ZNA mają kariotyp typu męskiego (46,XY) i posiadają jądra,
które w okresie płodowym prawidłowo wytwarzają testosteron i AMH.
Jednak z powodu zaburzenia wrażliwości tkanek płodu na działanie androgenów
zewnętrzne narządy płciowe rozwijają się całkowicie lub częściowo w kierunku żeńskim.
Rozwój wewnętrznych narządów płciowych żeńskich zostaje zahamowany przez AMH.
54
Zespół niewrażliwości na androgeny
W zależności od aktywności zmutowanej formy AR wyróżnia się:
zespół całkowitej niewrażliwości na androgeny (ang. complete androgen insensitivity syndrome, CAIS; inaczej: zespół Morrisa) – zupełny brak aktywności AR;
zespół częściowej niewrażliwości na androgeny (ang. partial androgen insensitivity syndrome, PAIS) – częściowa aktywność AR o zmiennym stopniu → szerokie spektrum obrazu klinicznego.
55
CAIS
Zespół całkowitej niewrażliwości na androgeny:
Fenotyp żeński.
Obecne jądra, które wydzielają testosteron.
Brak wewnętrznych narządów płciowych: AMH wydzielane przez jądra → zanik przewodów Mullera → brak jajowodów, macicy, górnej części pochwy,
oporność na testosteron → zanik przewodów Wolffa → brak najądrzy, nasieniowodów, pęcherzyków nasiennych.
Zewnętrzne narządy płciowe żeńskie, krótka i ślepo zakończona pochwa.
W okresie dojrzewania – pierwotny brak miesiączki, brak owłosienia płciowego; (zespół Morrisa jest zwykle rozpoznawany w wieku młodzieńczym).
Prawidłowy rozwój piersi – spowodowany przemianą testosteronu do estradiolu w tkankach obwodowych przy udziale aromatazy.
55
PAIS
Zespół częściowej niewrażliwości na androgeny – objawy w różnym stopniu zaburzonej androgenizacji:
W zmiennym stopniu obojnacze zewnętrzne narządy płciowe – do oceny stosuje się skalę Quigleya.
Zmienna identyfikacja płciowa – męska lub żeńska.
Zaburzenia dojrzewania płciowego:
zaburzenia rozwoju owłosienia typu męskiego, zaburzenia mutacji głosu i ginekomastia u osób identyfikujących się jako mężczyźni,
pierwotny brak miesiączki, nadmierne owłosienie u osób identyfikujących się jako kobiety.
56
Charakterystyczne cechy zespołu Turnera:
-szeroka, płetwiasta szyja i niska linia włosów,
-szeroko rozstawione brodawki sutkowe,
niedoczynność tarczycy
-niski wzrost
-pierwotny brak miesiączki
-zaburzenie rozwoju jajników
-nerka podkowiasta,
-koarktacja aorty,
-leczenie hormonem wzrostu (GH) i terapią estrogenowo-progesteronową.
57
Zespół Turnera
– monosomia chromosomu X (45,X).
1) Występuje z częstością 1:2500 noworodków płci żeńskiej.
2) Dysgenezja gonad u większości pacjentek – zamiast jajników w jamie brzusznej
znajdują się łącznotkankowe pasma.
3) Prowadzi do hipogonadyzmu hipergonadotropowego:
– pierwotny brak miesiączki,
– brak rozwoju wtórnych cech płciowych,
– bezpłodność.
57
zespół Klinefeltera - objawy:
- wysoki wzrost – długie kończyny, krótki tułów,
- małe jądra,
- ginekomastia,
- słabe umięśnienie.
57
Zespół Klinefeltera
– dodatkowy chromosom X (47,XXY):
1) Występuje u 1 na 500–1000 noworodków płci męskiej.
2) Rozwój płciowy i okres dojrzewania mogą być zupełnie prawidłowe.
U części chłopców występują: wnętrostwo, mniejsze rozmiary prącia,
niepełny rozwój wtórnych cech płciowych, niewielkie rozmiary jąder, ginekomastia.
3) Bezpłodność w większości przypadków – azoospermia.
58
Nowotwory z komórek rozrodczych a dysgenezja gonad
W przypadku osób z dysgenezją gonad i chromosomem Y w kariotypie istnieje wysokie (ok. 50%) ryzyko rozwoju nowotworów wywodzących się z płodowych komórek płciowych, takich jak:
- rak pęcherzyka żółtkowego;
- nasieniaki (seminoma);
- potworniaki (teratoma);
- raki zarodkowe (embryonal carcinoma);
- kosmówczaki (choriocarcinoma);
- gonadoblastoma.
Stan przedrakowy tworzą przetrwałe i zmienione nowotworowe gonocyty pozostające w obrębie kanalików jądra.
59
Hipogonadyzm
– stan obniżonego wydzielania hormonów płciowych przez gonady.
59
Postaci hipogonadyzmu
60
Hipogonadyzm
Obraz kliniczny – Przed pokwitaniem
1) Brak rozwoju płciowego – pierwotny brak miesiączki, brak rozwoju piersi,
narządów płciowych zewnętrznych i wewnętrznych.
2) Wolne i przedłużone wzrastanie, opóźnienie wieku kostnego.
3) Wysoki wzrost – z wyjątkiem zespołów przebiegających z zaburzonym wzrastaniem (zespół Turnera, zespół Pradera–Williego).
4) Zaburzenia proporcji ciała – wydłużenie kończyn górnych i dolnych.
5) Osteoporoza.
61
Hipogonadyzm
Obraz kliniczny – Po pokwitaniu
1) Wtórny brak miesiączki.
2) Zanikanie owłosienia łonowego i pachowego.
3) Zmiany zanikowe sromu i pochwy.
4) Niepłodność.
5) Osteoporoza.
62
Leczenie hipogonadyzmu
Indukcja dojrzewania
polega na podawaniu hormonów płciowych dziewczynkom z trwałym hipogonadyzmem w celu zapoczątkowania rozwoju drugo- i trzeciorzędowych cech płciowych.
Rozpoczęcie podawania niskich dawek 17β-estradiolu w 11.–12. roku życia.
↓
Stopniowe zwiększanie dawki 17β-estradiolu przez 2–3 lata.
↓
Dołączenie progestagenów przez 10–14 dni w miesiącu po wystąpieniu menarche.
62
Hipogonadyzm
Diagnostyka
1) Obniżony poziom estradiolu – pozwala na rozpoznanie hipogonadyzmu.
2) Ocena stężeń gonadotropin (FSH i LH) – pozwala na rozpoznanie postaci hipogonadyzmu.
63
Hormonalna terapia zastępcza (HTZ)
polega na stosowaniu egzogennych steroidów płciowych. Jest wykorzystywana w leczeniu objawów menopauzy oraz hipogonadyzmu.
1. U kobiet z hipogonadyzmem HTZ powinna naśladować naturalny, prawidłowy cykl hormonalny generowany przez zdrowy jajnik.
2. Stosuje się 17β-estradiol i mikronizowany progesteron – hormony o strukturze identycznej z naturalnymi – estrogenowo-progestagenowa terapia zastępcza.
3. HTZ podawana jest w schemacie sekwencyjnym – progestagen jest podawany cyklicznie, przez 10–14 dni w każdym miesiącu.
4. U pacjentek w wieku reprodukcyjnym stosuje się standardowe dawki estrogenów.
5. Preferuje się transdermalną drogę podania estrogenów.
6. Leczenie pełnodawkową, sekwencyjną hormonalną terapią zastępczą powinno być kontynuowane do osiągnięcia średniego wieku menopauzalnego (50–51 lat).
64
Zespół Kallmanna
– uwarunkowany genetycznie niedobór gonadotropin z zaburzeniem węchu:
zaburzenie migracji neuronów produkujących GnRH do podwzgórza → HIPOGONADYZM,
brak wykształcenia opuszek węchowych → ANOSMIA/HIPOSMIA (brak/osłabienie węchu).
Najczęściej występuje w postaci recesywnej dziedziczonej z X u mężczyzn.
Leczenie
Indukcja dojrzewania.
Estrogenowo-progestagenowa terapia zastępcza.
Leczenie niepłodności – gonadotropiny + egzogenny GnRH.
64
Hipogonadyzm hipergonadotropowy
– konsekwencja pierwotnego uszkodzenia jajników
i niedoboru estrogenów.
W odpowiedzi na hipoestrogenizm dochodzi do zwiększonego wydzielania LH i FSH przez przysadkę mózgową.
65
Hipogonadyzm hipergonadotropowy – Przyczyny
1) Przyczyny wrodzone – zaburzenia rozwoju płci:
– zespół Turnera,
– dysgenezje gonad – czyste, częściowe, mieszane,
– hipoplazja, aplazja gonad,
– zespół całkowitej niewrażliwości na androgeny,
– niektóre postacie wrodzonego przerostu nadnerczy.
2) Przyczyny nabyte:
– przedwczesna niewydolność jajników,
– menopauza – fizjologiczny hipogonadyzm hipergonadotropowy.
66
Hipogonadyzm hipergonadotropowy – Postępowanie w przyczynach wrodzonych
1) Indukcja dojrzewania.
2) Estrogenowo-progestagenowa terapia zastępcza
(zespół całkowitej niewrażliwości na androgeny → estrogenowa terapia zastępcza).
3) Rekombinowany hormon wzrostu → zespół Turnera.
4) Usunięcie gonad (gonadektomia) → zaburzenia rozwoju płci z chromosomem Y w kariotypie
(dysgenezja gonad z kariotypem XY, mieszana dysgenezja gonad, zespół całkowitej niewrażliwości na androgeny).
67
Hipogonadyzm
Hipogonadyzm hipergonadotropowy – Postępowanie w przyczynach nabytych
1) Estrogenowo-progestagenowa terapia zastępcza.
2) Leczenie niepłodności – procedura zapłodnienia in vitro z donacją oocytów lub zarodków.
3) Profilaktyka osteoporozy – HTZ, suplementacja wapnia i witaminy D3.
68
Hirsutyzm
– nadmierny wzrost włosów terminalnych (dojrzałych) u kobiet
w okolicach ciała i twarzy typowych dla mężczyzn
(nad górną wargą, na brodzie, na klatce piersiowej, na brzuchu i plecach, na wewnętrznych powierzchniach ud);
– najczęstsza manifestacja hiperandrogenizmu (80–90% pacjentek),
– oceniany za pomocą skali Ferrimana–Gallweya.
Hirsutyzm należy odróżnić od hipertrychozy, czyli uogólnionego nadmiernego owłosienia,
które nie ma związku z hiperandrogenemią.
69
Hiperandrogenizacja
Objawy
1) hirsutyzm
2) Trądzik i łojotok.
3) Łysienie typu męskiego – łysienie zaczynające się od kątów skroniowych
i widoczne także na czubku głowy.
4) Wirylizacja:
– powiększenie łechtaczki,
– obniżony tembr głosu,
– rozwój muskulatury typu męskiego.
69
Hipertrychoza
– uogólnione nadmierne owłosienie, nieograniczone jedynie do obszarów androgenowrażliwych i niespowodowane hiperandrogenemią.
Może być dziedziczne, idiopatyczne lub wywołane niektórymi lekami (fenytoina, penicylamina, diazoksyd, minoksydyl, cyklosporyna).
Występuje też u kobiet z niedoczynnością tarczycy, jadłowstrętem psychicznym, porfirią lub zapaleniem skórno-mięśniowym.
70
Hiperandrogenizacja
Przyczyny
Do mechanizmów patofizjologicznych prowadzących do rozwoju hiperandrogenizacji u kobiet należą:
1) zwiększona synteza androgenów – androgeny pochodzenia jajnikowego lub nadnerczowego
(główna przyczyna hiperandrogenizacji, omawiana w tej prezentacji);
2) spadek stężenia SHBG → wzrost stężenia wolnych androgenów – np. w hiperprolaktynemii;
3) wzrost aktywności 5α-reduktazy → zwiększona konwersja testosteronu
do silniejszego dihydrotestosteronu
(mechanizm związany głównie z genetycznie uwarunkowaną predyspozycją kobiety
do rozwoju objawów hiperandrogenizmu).
71
Zespół policystycznych jajników (ang. polycystic ovary syndrome; PCOS)
–heterogenny zespół dysfunkcji jajników charakteryzujący się:
1) NADMIAREM ANDROGENÓW pochodzenia jajnikowego i w mniejszym stopniu nadnerczowego,
2) ZABURZENIAMI MIESIĄCZKOWANIA i niepłodnością,
3) zaburzeniami metabolicznymi pod postacią otyłości i INSULINOOPORNOŚCI.
71
Przyczyny nadmierxnej prdosukcji androgenów
72
Zespół policystycznych jajników (PCOS) – Epidemiologia
PCOS występuje u 4–12% kobiet w wieku rozrodczym
- najczęstszą przyczyną hiperandrogenizacji – dotyka 65–80% pacjentek z objawami nadmiaru androgenów.
Częstość występowania PCOS jest większa u kobiet otyłych i z zespołem metabolicznym.
Stwierdza się także występowanie rodzinne PCOS.
W przypadku pacjentek z rozpoznanym PCOS:
– 20–30% sióstr ma PCOS,
– 25–50% matek ma PCOS.
72
Zespół policystycznych jajników (PCOS) – Kryteria rozpoznania
Rotterdamskie 2003
73
Zespół policystycznych jajników (PCOS) – Obraz kliniczny
1) Zaburzenia miesiączkowania i niepłodność.Przyczyną zaburzeń miesiączkowania są zaburzenia owulacji (oligo- lub anowulacja):
- oligoowulacja prowadzi do OLIGOMENORRHOEA: – miesiączki są rzadkie (co 35–90 dni) i nieregularne;
– najczęstsze zaburzenie miesiączkowania w PCOS – dotyczy ok. 70% pacjentek.
Anowulacja objawia się jako wtórny, rzadko pierwotny, BRAK MIESIĄCZKI.
2) Hiperandrogenizacja.
3) Zaburzenia metaboliczne.
4) Policystyczne jajniki.
5) Powikłania.
74
Zespół policystycznych jajników (PCOS) – Obraz kliniczny – Zaburzenia metaboliczne
1) Insulinooporność i hiperinsulinemia – 70% pacjentek.
2) Otyłość – 50%.
3) Nieprawidłowa tolerancja glukozy i cukrzyca typu 2
– odpowiednio 31% otyłych pacjentek i 10% szczupłych; 7,5% otyłych i 1,5% szczupłych.
4) Rogowacenie ciemne (acanthosis nigricans) – zmiana skórna związana z jej hiperpigmentacją
i jednoczesnym nadmiernym rogowaceniem, zwykle zlokalizowana w obrębie szyi, pach, łokci;
– mechanizm – nadmiar insuliny działa troficznie na komórki naskórka.
75
Policystyczne jajniki (ang. polycystic ovaries; PCO)
są zwykle powiększone i charakteryzują się obecnością 12 lub większej liczby torbielowatych pęcherzyków o średnicy 2–9 mm, ułożonych podosłonkowo (blisko zewnętrznej powierzchni jajników) w kształcie „sznura pereł”.
1) Powiększenie objętości jajnika (≥10 ml) wynika z przerostu zrębu jajnika.
2) „Sznur pereł” – pęcherzyki zatrzymane w rozwoju na poziomie pęcherzyka antralnego.
Liczba samych pęcherzyków jest 2-3-krotnie większa niż u zdrowych kobiet.
PCO występują u ok. 80% pacjentek z zespołem policystycznych jajników.
76
PCO ≠ PCOS
Sama obecność policystycznych jajników NIE JEST tożsama z rozpoznaniem PCOS –
u ponad 20% zdrowych kobiet występuje taki morfologiczny obraz jajników.
Ponadto PCO mogą występować w innych zaburzeniach
(np. we wrodzonym przeroście nadnerczy).
77
Zespół policystycznych jajników (PCOS) – Powikłania
1) Niepłodność.
2) Podwyższone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych –
częstsze występowanie cukrzycy, dyslipidemii, nadciśnienia tętniczego, przyspieszony rozwój miażdżycy.
3) Wzrost ryzyka raka endometrium.
4) W okresie ciąży PCOS zwiększa ryzyko poronień, cukrzycy ciążowej,
nadciśnienia tętniczego, stanu przedrzucawkowego.
77
Zespół policystycznych jajników (PCOS) – Leczenie – Farmakologiczne
Dwuskładnikowa antykoncepcja jest leczeniem 1 rzutu ze wględu na jej działanie:
1) Antyandrogenne:
– składnik estrogenowy zwiększa syntezę SHBG, dzięki czemu zmniejsza się biodostępność androgenów,
– składnik progestagenowy hamuje wydzielanie LH, dzięki czemu zmniejsza stymulację komórek tekalnych jajnika,
– należy stosować preparaty zawierające w swoim składzie progestageny o dodatkowym działaniu antyandrogennym
(drospirenon, dienogest, octan cyproteronu);
2) Regulujące cykl miesiączkowy – zapobieganie hiperstymulacji błony śluzowej macicy,
zmniejszenie ryzyka przerostu i raka endometrium.
78
Zespół policystycznych jajników (PCOS) – Leczenie – Farmakologiczne – Leki antyandrogenne
1) Leki antyandrogenne stosuje się u pacjentek z hiperandrogenizmem oraz:
– przeciwwskazaniami do dwuskładnikowej antykoncepcji,
– utrzymującymi się uciążliwymi objawami nadmiaru androgenów pomimo stosowania DTA.
2) Najczęściej stosowanym preparatem jest spironolakton w dawce łącznej 100–200 mg/d.
(nieselektywny antagonista receptorów mineralokortykoidowych, blokujący również receptory androgenowe;
posiada hamujący wpływ na aktywność enzymów biorących udział w steroidogenezie).
3) Leki antyandrogenne powinno stosować się razem z antykoncepcją
ze względu na ryzyko działań teratogennych u płodu płci męskiej.
78
Zespół policystycznych jajników (PCOS) – Leczenie – Farmakologiczne – Progestageny
1) Progestageny zapewniają regularną przemianę sekrecyjną endometrium, przez co zapobiegają rozrostowi endometrium i zmniejszają ryzyko zachorowania na raka endometrium.
2) Są wskazane u kobiet z przeciwwskazaniami do dwuskładnikowej antykoncepcji.
3) Są leczeniem 2. rzutu ze względu na brak istotnego wpływu antyandrogennego.
4) Stosuje się:
– progestageny podawane w sposób cykliczny przez 10–14 dni cyklu w celu indukcji krwawień z odstawienia –
brak działania antykoncepcyjnego,
– wkładkę wewnątrzmaciczną uwalniającą lewonorgestrel – zapewnia efekt antykoncepcyjny.
79
Elektrokauteryzacja jajników:
- przebieg – igła elektryczna jest wprowadzana w zrąb jajnika na głębokość 1–2 cm;
w każdym jajniku wykonuje się 4–6 nakłuć, powodując termiczne uszkodzenia zrębu jajnika odpowiedzialnego za produkcję androgenów;
– wskazanie – brak skuteczności farmakologicznych metod leczenia niepłodności,
– efekty – obniżenie stężeń androgenów, regulacja cyklu miesiączkowego, powrót samoistnych owulacji,
– około 50% kobiet poddanych elektrokauteryzacji jajników zachodzi w ciążę w ciągu roku po zabiegu.
80
Guzy jajnika wydzielające androgeny (tzw. guzy wirylizujące jajnika)
-są rzadką przyczyną hiperandrogenizacji.
Towarzyszy im charakterystyczny obraz kliniczny
związany z dynamicznie rozwijającymi się objawami hiperandrogenizacji:
1) szybko narastający hirsutyzm,
2) rozwój objawów wirylizacji (przerost łechtaczki, zmiana sylwetki ciała, obniżenie tonu głosu).
Najczęstszym guzem wirylizującym jajnika jest jądrzak (androblastoma).
81
Charakterystyka guzów jajnika wydzielających androgeny
81
Hiperandrogenizacja
Guzy jajnika – Diagnostyka
1) Bardzo wysokie stężenia testosteronu we krwi.
2) Badania obrazowe – wykrycie guza jajnika.
82
Zespól Cushinga - podział
83
HIPERANDROGENIZACJIA
Zespół Cushinga – Obraz kliniczny
W zespole Cushinga występują:
1) hirsutyzm, trądzik, łojotok – 60–80% przypadków,
2) zaburzenia miesiączkowania (brak owulacji, oligomenorrhoea) – ponad 80% przypadków,
3) policystyczne jajniki – u połowy pacjentek.
84
Zespół Cushinga – Diagnostyka
W celu wykluczenia hiperkortyzolemii wykonuje się:
1) krótki test hamowania deksametazonem,
2) dobową zbiórkę moczu z oznaczeniem stężenia kortyzolu,
3) oznaczenie wieczornego stężenia kortyzolu – w ślinie lub w surowicy krwi.
W przypadku stwierdzenia hiperkortyzolemii na podstawie ≥2 z powyższych badań
należy przeprowadzić dalszą diagnostykę w celu ustalenia
źródła nadmiaru hormonów.
85
Prolaktyna (ang. prolactin – PRL)
Hormon wydzielany przez przedni płat przysadki w największych ilościach u kobiet w okresie ciąży i karmienia piersią.
Działanie PRL w wysokim stężeniu:
pobudza wzrost gruczołu sutkowego, wywołuje laktację,
hamuje uwalnianie GnRH przez podwzgórze → ↓ FSH, LH → ↓ hormony płciowe (mechanizm odpowiedzialny za hamowanie owulacji u kobiet karmiących piersią).
Regulacja hormonalna wydzielania PRL:
czynniki stymulujące: TRH, estradiol,
czynniki hamujące: dopamina (prolaktostatyna, PIH).
Istnieje wiele czynników zwiększających produkcję PRL, m.in.:
CIĄŻA,
stres,
sen,
intensywny wysiłek fizyczny,
drażnienie brodawek sutkowych,
stosowane leki (antagoniści dopaminy, antagoniści serotoniny).
Formy prolaktyny:
aktywna = mała prolaktyna (monomery), dominuje w krążeniu,
nieaktywna = duża (oligomery) i bardzo duża prolaktyna (monomery + IgG = makroprolaktyna).
Makroprolaktynemia:
podwyższone stężenie nieaktywnych bardzo dużych form prolaktyny,
brak objawów hiperprolaktynemii.
85
Zespół Cushinga – Leczenie
Leczenie polega na chirurgicznym usunięciu guza produkującego nadmiar hormonów
(gruczolak przysadki / nowotwór wydzielający ektopowo ACTH / guz nadnerczy).
86
Konsekwencje hiperprolaktynemii:
1) upośledzenie pulsacyjnego wydzielania GnRH przez podwzgórze →
zahamowanie wydzielania FSH i LH przez przysadkę → hipogonadyzm,
2) działanie na gruczoł sutkowy → mlekotok.
87
Hiperprolaktynemia
Przyczyny – Farmakologiczne
87
Hiperprolaktynemia
Przyczyny – Patologiczne
1) Guz przysadki wydzielający prolaktynę (prolactinoma);
– mikrogruczolaki (<1 cm średnicy) lub makrogruczolaki (≥1 cm średnicy),
– rzadziej występują guzy mieszane, wydzielające PRL i hormon wzrostu.
2) Brak hamującego działania dopaminy
na skutek upośledzenia jej syntezy lub transportu z podwzgórza do przysadki:
– guzy podwzgórza lub szypuły przysadki (czaszkogardlak, oponiak),
– urazy OUN z uszkodzeniem podwzgórza lub szypuły przysadki.
3) Niewyrównana niedoczynność tarczycy – zwiększone wydzielanie TRH pobudza wydzielanie prolaktyny.
4) Upośledzony metabolizm prolaktyny:
– niewydolność wątroby,
– niewydolność nerek.
5) Pozostałe przyczyny hiperprolaktynemii
- Pierwotna niedoczynność kory nadnerczy
- Padaczka
- Rak płuca
- Zespół policystycznych jajników
88
Hiperprolaktynemia
Przyczyny hiperprolaktynemii dzielą się na:
1) przyczyny fizjologiczne – ciąża, stres, wysiłek fizyczny, sen, stosunek płciowy, drażnienie brodawek sutkowych,
2) przyczyny patologiczne,
3) przyczyny farmakologiczne – leki wpływające na podwzgórzowo-przysadkową regulację wydzielania prolaktyny,
4) makroprolaktynemię.
89
Hiperprolaktynemia
Obraz kliniczny
1) U kobiet
– tzw. zespół amenorrhea–galactorrhoea:
– pierwotny /wtórny brak miesiączki,
– nieregularne i skąpe miesiączki,
– cykle bezowulacyjne,
– niewydolność ciałka żółtego,
mlekotok,
– niepłodność,
– hiperandrogenizacja – trądzik, hirsutyzm,
– spadek libido, dyspareunia.
90
Hiperprolaktynemia
Diagnostyka
W każdym przypadku hiperprolaktynemii należy wykluczyć:
– ciążę,
– wpływ leków,
– niewyrównaną niedoczynność tarczycy,
– niewydolność wątroby/nerek,
– makroprolaktynemię.
90
Hiperprolaktynemia
Obraz kliniczny
2) Objawy u mężczyzn:
– ginekomastia,
– impotencja,
– spadek libido,
– oligospermia,
– niepłodność.
90
Hiperprolaktynemia
Diagnostyka
1) Poziom PRL we krwi:
– badanie przesiewowe → pojedyncze oznaczenie rano
(czyli wtedy, kiedy fizjologicznie PRL osiąga najwyższe stężenia),
– wynik prawidłowy (<25 ng/ml) → hiperprolaktynemia wykluczona,
– jeśli wynik nieprawidłowy (>25 ng/ml) → konieczność potwierdzenia
hiperprolaktynemii → kilkukrotne oznaczenia / profil dobowy PRL.
91
Hiperprolaktynemia
Diagnostyka
2) Dla prolactinoma charakterystyczne są:
– wybitnie podwyższone stężenie PRL (>150–200 ng/ml) – taki wynik oznacza
bardzo wysokie prawdopodobieństwo guza laktotropowego,
– korelacja poziomu PRL z rozmiarem guza,
– zniesienie rytmu dobowego PRL.
92
Hiperprolaktynemia
Leczenie
1) Agoniści receptora dopaminowego:
– bromokryptyna,
– kabergolina,
– chinagolid.
Leki dopaminergiczne normalizują stężenie prolaktyny, zapobiegają rozrostowi guza oraz doprowadzają do jego zmniejszenia.
Pamiętaj! Prolactinoma jest jedynym gruczolakiem przysadki,
którego z wyboru leczy się farmakologicznie.
2) Przezklinowa resekcja guza w przypadku:
– oporności na leczenie farmakologiczne,
– złego znoszenia leczenia farmakologicznego,
– objawów neurologicznych.
93
Premenopauza
– okres kilku lat poprzedzających ostatnią miesiączkę,
w którym zaczynają się kliniczne, hormonalne i metaboliczne zmiany
związane z wygasaniem czynności jajników.
W różnym stopniu i z różnym nasileniem manifestują się wtedy
zaburzenia cyklu miesiączkowego.
93
Perimenopauza
– okres okołomenopauzalny, obejmuje kilka lat poprzedzających menopauzę
oraz 12 miesięcy po menopauzie.
93
Postmenopauza
– okres życia kobiety następujący
po menopauzie.
94
Menopauza
Wstęp – Epidemiologia
1) Typowy wiek wystąpienia menopauzy: 45–55 lat.
2) W Polsce średnio: 50–51 lat.
3) Menopauza <40. rż. oznacza przedwczesną niewydolność jajników.
95
Na wiek wystąpienia menopauzy wpływają:
1) czynniki genetyczne – mają największy wpływ na wiek wystąpienia menopauzy;
2) czynniki środowiskowe – udowodniono, że wpływ przyspieszający menopauzę mają:
– palenie papierosów,
– długotrwałe stosowanie doustnych tabletek antykoncepcyjnych,
– nadużywanie alkoholu.
96
Menopauza
Zmiany hormonalne:
1) Spadek stężenia hormonów produkowanych przez jajniki – ↓ 17β-estradiol (E2), ↓ inhibina.
2) Niedomoga ciałka żółtego – ↓ progesteron.
3) Wtórny do spadku stężenia hormonów płciowych wzrost stężenia gonadotropin – ↑ FSH, ↑ LH.
4) Spadek stężenia androgenów produkowanych przez jajniki i nadnercza -↓ testosteron, ↓ androstendion, ↓ DHEA, ↓ DHEAS.
5) Spadek stężenia SHBG (ang. sex hormone binding globulin) – zwiększenie biodostępności androgenów.
6) Estron (E1) staje się głównym estrogenem u kobiet po menopauzie.
Jego głównym źródłem jest obwodowa aromatyzacja androstendionu,
która zachodzi m.in. w tkance tłuszczowej, mięśniach, mózgu i wątrobie.
97
W okresie premenopauzy dochodzi do zaburzeń cyklu miesiączkowego:
1) początkowo skrócenie (polymenorrhoea), następnie wydłużenie (oligomenorrhoea)
cykli miesiączkowych,
2) przedłużające się, krwotoczne miesiączki* (menorrhagia),
3) acykliczne krwawienia* z dróg rodnych (metrorrhagia).
* Zawsze wymagają weryfikacji i kontroli lekarskiej!
98
Menopauza
Obraz kliniczny – Zespół klimakteryczny
(tzw. objawy wypadowe) – wczesne, najczęściej występujące objawy menopauzy.
Obejmują zaburzenia termoregulacji, objawy somatyczne i psychiczne.
Aż u 40% pojawiają się w okresie premenopauzy, a po menopauzie dotyczą większości kobiet (85%).
Są najbardziej nasilone w pierwszych 2 latach po menopauzie.
Większość objawów wypadowych ma podłoże neurowegetatywne
i jest skutkiem zmian dystrybucji neurotransmiterów w OUN
w związku z niedoborem estrogenów.
98
Menopauza
Obraz kliniczny – Układ moczowo-płciowy
Niedobór estrogenów → zmiany atroficzne (zanikowe) w układzie moczowo-płciowym.
1) Atrofia pochwy:
– suchość pochwy,
– obniżenie elastyczności i napięcia ścian pochwy,
– ból podczas stosunku płciowego (dyspareunia),
– stany zapalne pochwy.
2) Obniżenie libido.
3) Atrofia w obrębie układu moczowego:
– wysiłkowe/naglące nietrzymanie moczu,
– parcia naglące,
– częstomocz, nykturia.
98
Menopauza
Obraz kliniczny – Zespół klimakteryczny – Objawy
1) Zaburzenia naczynioruchowe:
– uderzenia gorąca – u większości kobiet pojawiają się 6–12 miesięcy przed menopauzą,
a zanikają ok. 2 lat po menopauzie, ale mogą utrzymywać się nawet 10 lat,
– nocne poty – występują nad ranem i dotyczą okolicy karku, szyi i klatki piersiowej.
2) Bóle i zawroty głowy.
3) Parestezje.
4) Kołatania serca.
5) Zaburzenia psychiczne:
– apatia, zmęczenie,
– drażliwość, nerwowość,
– obniżenie nastroju,
– zaburzenia koncentracji, pamięci,
– zaburzenia snu.
99
Menopauza
Obraz kliniczny – Układ sercowo-naczyniowy
Wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego
1) Wzrost stężenia cholesterolu całkowitego i LDL, spadek stężenia cholesterolu HDL.
2) Przyspieszenie rozwoju miażdżycy.
3) Rozwój insulinooporności i jej powikłań (cukrzyca typu 2).
4) Otyłość brzuszna – zmiana rozkładu tkanki tłuszczowej.
5) Wzrost zachorowalności na choroby układu krążenia – nadciśnienie tętnicze,
chorobę niedokrwienną serca, miażdżycę tętnic obwodowych:
– do 44. roku życia kobiety chorują rzadziej na choroby układu krążenia niż mężczyźni,
– w przedziale wiekowym 45–64 lat częstość zachorowania wyrównuje się,
– od 65. roku życia kobiety chorują częściej niż mężczyźni.
Choroby sercowo-naczyniowe są najczęstszą przyczyną zgonu
u kobiet w wieku pomenopauzalnym (31% przypadków).
100
Menopauza
Obraz kliniczny – Skóra
1) Ścieńczenie i utrata elastyczności skóry.
2) Suchość skóry.
3) Powstawanie zmarszczek.
4) Wypadanie włosów.
101
Menopauza
Krwawienia po menopauzie
Krwawienie z dróg rodnych dotyka 4–11% kobiet w wieku pomenopauzalnym
i zawsze jest niepokojącym objawem.
Najczęstszą przyczynę stanowią zmiany łagodne, jednak u 5–10% pacjentek rozpoznaje się raka endometrium.
Dlatego każda kobieta po menopauzie zgłaszająca krwawienie lub plamienie,
niezależnie od jego czasu trwania i objętości, powinna być niezwłocznie poddana dalszej diagnostyce.
102
Menopauza
Krwawienia po menopauzie – Przyczyny
1) Atrofia błony śluzowej macicy – najczęstsza przyczyna krwawień pomenopauzalnych.
2) Polipy endometrialne i polipy szyjki macicy.
3) Mięśniaki podśluzówkowe macicy.
4) Egzogenne estrogeny – hormonalna terapia zastępcza.
5) Rozrost endometrium.
6) Rak endometrium.
7) Rak szyjki macicy.
8) Rak jajnika – krwawienie z ognisk przerzutowych do tylnego sklepienia pochwy i zagłębienia maciczno-odbytniczego.
9) Hormonalnie czynne guzy jajnika – najczęściej ziarniszczak.
103
Menopauza
Leczenie
1) Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) – podstawa postępowania.
2) Metody alternatywne – pozostałe metody łagodzące objawy menopauzy.
3) Prewencja i leczenie osteoporozy.
104
Menopauza
Leczenie – Hormonalna terapia zastępcza – Konsekwencje – Podwyższone ryzyko
HTZ wiąże się z podwyższonym ryzykiem:
1) żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej – w przypadku estrogenów przyjmowanych doustnie,
2) udaru niedokrwiennego mózgu,
3) kamicy żółciowej i zapalenia pęcherzyka żółciowego – w przypadku estrogenów przyjmowanych doustnie,
4) otępienia – przy HTZ rozpoczętej po 65. rż.,
5) raka piersi – ryzyko największe w przypadku stosowania długotrwałego (>10 lat) i w późnym wieku (>60 rż.).
105
Menopauza
Leczenie – Hormonalna terapia zastępcza
1) estrogeny → zniesienie dokuczliwych objawów i zmniejszenie długofalowych skutków
niedoboru estrogenów;
2) progestageny → zapobieganie nadmiernej stymulacji estrogenowej błony śluzowej i macicy
i jej konsekwencjom (nieprawidłowym krwawieniom, rozrostom i nowotworom endometrium).
106
Menopauza
Leczenie – Hormonalna terapia zastępcza
LEKI
106
HTZ
Terapia sekwencyjna i ciągła-sekwencyjna znajdują zastosowanie:
1) u młodszych kobiet w okresie perimenopauzalnym,
które chcą zachować cykliczność krwawień z macicy,
2) u kobiet z hipogonadyzmem.
106
Ze względu na sposób podawania gestagenu HTZ można podzielić na:
1) terapię ciągłą – nieprzerwane stosowanie estrogenu z gestagenem:
– brak krwawień z macicy,
– może wywoływać plamienia w pierwszych miesiącach stosowania,
– przeznaczone dla kobiet będących ≥1 rok po menopauzie;
2) terapię sekwencyjną – estrogeny przyjmowane są przez 21 dni
+ gestagen przez 10–14 ostatnich dni stosowania estrogenów:
– schemat naśladuje naturalny cykl miesiączkowy, występują krwawienia z odstawienia po zaprzestaniu podawania hormonów;
3) terapię ciągłą-sekwencyjną – nieprzerwane podawanie estrogenów
+ podawanie gestagenu przez 10–14 dni w miesiącu:
– występują krwawienia z odstawienia po zaprzestaniu stosowania gestagenów.
107
Menopauza
Leczenie – Hormonalna terapia zastępcza – Zasady leczenia
1) Podawanie samych estrogenów bez równoważenia progesteronowego
zwiększa prawdopodobieństwo dysplastycznego rozrostu i w efekcie raka endometrium.
2) Po histerektomii należy stosować terapię jednoskładnikową.
3) HTZ jest najbezpieczniejsza u kobiet <60. rż. lub przed upływem 10 lat od wystąpienia menopauzy.
Menopauza
Leczenie – Hormonalna terapia zastępcza – Zasady leczenia
4) Przed włączeniem HTZ należy przeprowadzić ocenę kliniczną obejmującą:
– badanie ginekologiczne i pobranie cytologii,
– USG przezpochwowe z oceną endometrium,
– mammografię,
– ocenę profilu lipidowego, układu krzepnięcia, prób wątrobowych
oraz wykluczyć obecność przeciwwskazań.
W przypadku występowania objawów atrofii urogenitalnej oraz przeciwwskazań do HTZ można podawać estrogeny o działaniu miejscowym bez potrzeby stosowania gestagenów.
107
Ocena nasilenia objawów menopauzy
Indeks Kuppermana ocenia obecność i nasilenie 11 objawów w skali brak objawu / objaw mało nasilony / objaw średnio nasilony / objaw o dużym nasileniu.
108
Menopauza
Leczenie – Hormonalna terapia zastępcza – Wskazania
1) Umiarkowane i nasilone objawy wypadowe menopauzy – oceniane według indeksu Kuppermana i skali Greene’a.
2) Objawy atrofii urogenitalnej – terapia dopochwowa (tabletki, kremy, żele).
3) Przedwczesna (<40. rż.) i wczesna menopauza (40–45. rż.) –
prowadzenie leczenia co najmniej do mediany wieku (51 lat) wystąpienia menopauzy.
4) Prewencja i leczenie osteoporozy – wskazanie omówione w dalszej części prezentacji.
109
Menopauza
Leczenie – Hormonalna terapia zastępcza – Przeciwwskazania
1) Nieprawidłowe, niezdiagnozowane krwawienia z dróg rodnych.
2) Choroba zakrzepowo-zatorowa – obecna lub przebyta.
3) Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze.
4) Przebyty zawał serca, niestabilna choroba niedokrwienna serca.
5) Przebyty udar mózgu.
6) Aktywna choroba wątroby lub niewydolność wątroby.
7) Estrogenozależna choroba nowotworowa – rak endometrium, rak piersi.
8) Oponiak mózgu – przeciwwskazanie do stosowania gestagenów.
9) Ciąża.
109
Menopauza
Leczenie – Hormonalna terapia zastępcza – Konsekwencje – Korzyści
Do korzyści płynących ze stosowania HTZ należą:
1) Skuteczne łagodzenie objawów naczynioruchowych, zaburzeń snu, atrofii urogenitalnej.
2) Zmniejszenie utraty masy kostnej.
3) Poprawa profilu lipidowego – ↓ LDL, ↑ HDL.
4) Zmniejszenie ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2.
5) Zmniejszenie ryzyka raka jelita grubego.
110
Zioła w łagodzeniu objawów menopauzy
Pluskwica groniasta – zawiera fitoestrogeny, a dodatkowo wykazuje działanie na ośrodkowy układ nerwowy.
Olej z wiesiołka dwuletniego – bogaty w kwas γ-linolenowy, często stosowany przez kobiety po menopauzie. Badania kliniczne nie udowodniły jego działania.
Miłorząb japoński – według niektórych badań klinicznych wpływa korzystnie na funkcje poznawcze oraz może łagodzić objawy depresyjne u kobiet po menopauzie.
Żeńszeń – roślina wieloletnia pochodząca z Chin i Korei. Wpływa na poprawę samopoczucia.
Dziurawiec – wykazuje działanie podobne do inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), dzięki czemu łagodzi objawy depresyjne i lękowe.
111
Menopauza
Leczenie – Metody alternatywne
1) Fitoestrogeny – związki roślinne wykazujące działanie estrogenowe, dzięki czemu łagodzą objawy menopauzy.
2) SSRI, SNRI, gabapentyna – zmniejszenie nasilenia uderzeń gorąca.
3) Zioła.
4) Aktywność fizyczna.
5) Terapia poznawczo-behawioralna, techniki relaksacyjne.
112
Menopauza
Leczenie – Profilaktyka i leczenie osteoporozy
1) Dieta bogata w wapń, ewentualnie suplementacja wapnia – dzienne zapotrzebowanie to 1200–1500 mg.
2) Suplementacja witaminy D3 – 800–2000 IU/dobę od października do marca (<65. rż.) lub przez cały rok (≥65. rż.).
3) Bisfosfoniany (alendronian, ryzedronian) – 1. rzut w leczeniu osteoporozy.
4) Denosumab – lek 2. rzutu w leczeniu osteoporozy.
5) Raloksyfen z grupy selektywnych modulatorów receptora estrogenowego
(ang. selective estrogen receptor modulators, SERM) –
113
Bisfosfoniany
łączą się z hydroksyapatytami kości, tworząc wiązania oporne na hydrolizę enzymatyczną, dzięki czemu ulega zahamowaniu resorpcja tkanki kostnej przez osteoklasty, na które działają też bezpośrednio.
Do bisfosfonianów należą: alendronian, kwas ibandronowy, kwas zoledronowy, ryzedronian.
114
Denosumab
— ludzkie przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko RANKL i zapobiegające aktywacji receptora RANK (receptor aktywujący jądrowy czynnik NF-kB) na powierzchni osteoklastów i prekursorów osteoklastów. Hamuje powstawanie, funkcjonowanie i przeżycie osteoklastów, zmniejszając w ten sposób resorpcję warstwy korowej kości i kości beleczkowej.
114
Raloksyfen
z grupy selektywnych modulatorów receptora estrogenowego
(ang. selective estrogen receptor modulators, SERM) –
oddziałuje z receptorami estrogenowymi jako agonista / antagonista w zależności od tkanki docelowej:
- korzystne działanie agonistyczne w tkance kostnej → profilaktyka osteoporozy,
– działanie antagonistyczne w gruczołach piersiowych i endometrium → zmniejsza ryzyko raka piersi i endometrium,
– znacznie podnosi ryzyko zakrzepowo-zatorowe, nasila objawy wypadowe menopauzy i objawy atrofii urogenitalnej,
– wskazany do stosowania u kobiet z osteoporozą i podwyższonym ryzykiem raka piersi lub w razie nietolerancji/nieskuteczności bisfosfonianów.
