Hepatitisvirus Flashcards Preview

virus > Hepatitisvirus > Flashcards

Flashcards in Hepatitisvirus Deck (41)
Loading flashcards...
1

virus typer

Hepatitis A, B, C, D, E, G

2

HAV, struktur

positiv, SS RNA, 27 nm, nøgen icosahedral capsid. (modstår detergenser, syre, temperaturer på 60grader i en time, kortvarig kogning, mange måneder i fersk eller saltvand.) klorholdige forbindelser kan inaktivere HAV.
Enkelt positivt-strenget RNA. Som andre picornavirus har virusen en VPg protein i 5’ –enden og et Poly-A i 3’enden. Meget stabilt picornavirusstabil capsid for syre og andre behandlinger mere end andre picornavirus. Kun én serotype.

3

HAV replikation

replikeres som andre picornavirus. Binder HAV celle receptor 1 glykoprotein (HAVCR-1) på lever og T-celler(den er også kendt som en T celle immunoglobulin og mucin domæne protein udtrykt på lever celler og T celler.) HAVCR-1 kan variere bland individer og specifikke former har betydning for sværhedsgraden af sygdommen. I modsætning til andre picornavirus er den ikke cytolytisk frigives ved exocytose. Replikerer som andre picornavira: VP1 binder og uncoater til værtscelle. VP4 frigives. Capsid svækkes.
Genom sendes ind i cytoplasma via VP1 kanal. Replikeres dog langsomt i leveren.

4

HAV patogenese

Spreder sig via fækal-oral rute, oftest via forurenet vand, skaldyr eller andet mad. Ved indtagelse indtræder i blodbanen gennem epitheliale lining af oropharynx eller tarmene for at nå dets mål som er parenchymale celler i leveren.
Replikerer i hepatocytter og i kupffer celler Udskilles med galden og spredes i afføringen. (omkring 10 dage før symptomerne for gulsot opstår eller antistoffer kan detekteres.)
HAV replikere langsom i leveren, uden at producere cytopatiske effekter. Selvom interferon begrænser viral replikation, kræves natural killer cells og cytotoxiske T celler for eliminering af inficerede celler.
Antostof, komplement og antistof-afhængig cellulær cytotoxicitet faciliterer clearance af virus og induktion af immunpatologi.
Icterus: forårsaget af skade i leveren, sker når celle-medieret immunrespons og antistof til virus kan detekteres. Antistof beskyttelse mod reinfektion er livslang.
HAV kan ikke initierer en kronisk infektion og ikke associeret med hepatisk cancer.

5

HAV, epidemiologi

40% af alle akutte hepatitter skyldes HAV. Spredning i afføring (høj konc)(Fækal-oral rute). Spredes let da inficerede mennesker er smitsomme 10-14 dage før symptomer. 90& af børn og 25% til 50% af voksne har produktive infektioner. Der ses asymptomatisk spredning og en lang inkubationstid => Svært at lokalisere kilden!
Spredes ved forurenet vand, mad eller beskidte hænder. Resistent til detergenter, syre (pH 1) og temperaturer så høje som 60grader C og kan overleve i mange måneder i frisk vand og saltvand. (østers og muslinger vigtige kilder for virus effektive filterfødere kan koncentrere virale partikler selv fra fortyndede opløsninger.)
Stor risiko for HAV infektioner i daginstitutioner børn udsat for smitte mange kontakter.
Mange HAV infektioner tyder på dårlig hygiejne og områder med overbefolkning.

6

HAV, inkubationstid

2-6 uger

7

HAV symptomer

Forårsager IKKE kronisk leversygdom og IKKE associeret med lever cancer. Ellers
ligner HAV og HBV hinanden på symptombasis. HAV er sjældent fatal. Symptomerne opstår
pludseligt 15-40 dage efter infektion og forstærkes i 4-6 dage (gulsot fasen).

Initiale symptomer inkludere feber, træthed, søsyge, tab af appetit, opkastning og abdominal smerte. Der ses mørk urin, bleg afføring, gulsot (70-80%) evt. med mave smerter og kløe.

Børn får ikke lige så slemme symptomer mild sygdom, asymptomatisk.
Komplet helbredelse sker i 99% af tilfældene indenfor 2 til 4 uger fra start af sygdommen.
En fuld HAV infektion ses kun ved 1-3 ud af 1000, men har dødelighed på 80%.

8

HAV, laboratorie diagnose

Baseres på tidshorisont og kliniske symptomer. Bekræftes med Anti-HAV IgM detekteret med ELISA Den bedste måde at demonstrere en akut HAV infektion er ved at finde et anti HAV IgM ved ELISA eller radioimmunoassay.

9

HAV, behandling og forebyggelse

Ingen behandling

Forebyggelse: undgå fækal-oral smitte => Undgå potentiel forurenet vand og mad. Ordentlig håndvask. Klorin rengøring af vand tilstrækkelig til at dræbe virus.
Profylakse med immun serum globulin indgivet før eller tidligt i inkubationsfase er effektivt i at forhindre kliniske sygdomme.

Dræbt HAV vaccine anbefales til alle børn over 1 år og for voksne der har høj risiko for infektion, inkluderende rejsende til endemiske regioner, intravenøse stofmisbrugere og mænd der har sex med mænd.

Levende HAV vaccine benyttes i Kina. Der er kun én serotype.
Incifcere kun mennesker faktor der sikre succes i immunizationsprogram.

10

HBV , struktur

serum hepatitis

negativt-DS-DNA

11

HBV , virion

Virion indeholder proteinkinase og DNA polymerase

Dette er omringet af en icosahedral capsid dannet af hepatitis B core antigen (HBcAg) og en kappe(envelope) bestående af 3 former for glykoprotein hepatitis B overflade antigener (HBsAg) (L, M og S). der laves vacciner mod glykoproteinerne.

Et hepatitis Be antigen (HBeAg) protein deler meste af dets protein sekvens med HBcAg men er processeret forskelligt af cellen, er primært udskilt ind til serum, selvsamles ikke og udtrykker forskellige antigene determinanter.

12

HBV replikation

hæftningen af HBV til hepatocytter medieres af HBsAG glykoproteiner - mekanisme for intræden er ikke kendt.

Består af cirkulært DNA med en fuldlængde positiv streng og en kortere positiv streng.
trænger ind i hepatocytten --> i kernen konverteres DNA til en covalent closed cirkular DNA CCCDNA --> andvendes som skabelon til transkription af tre virale RNA --> sendes til cytoplasma --> anvendes til mRNA til translation af HBV proteinerne.

nogle mRNA sendes tibage til kernen --> øger produktion af mRNA andre passere gennem golgi får kappe og sendes ud af cellen.
(mRNA i cytoplasmaet transkriberes til DNA af en reverse transkriptase DNA polymerase) --> dette skal ske før der kan laves ny virus.

der dannes både HBeAg og HBsAG partikler der udskilles af cellen i store mængder.

13

HBV, patogenese

Kan forårsage akut eller kronisk, symptomatisk eller asymptomatisk sygdom. Dette bestemmes af personens immunrespons mod infektionen.

Spredes via blod, sekusuel kontakt og perinatalt (fødsel). Findes i sæd, spyt, mælk, vaginal og menstruations sekreter og amniotisk væske. Inficerer som udgangspunkt leveren, men
ellers nyrerne og pancreas.

3 dage efter infektion begynder replikation i hepatocytterne. Symptomer ses først efter 2-3 måneder de observeres ikke rigtig før efter 45 dage eller længere da de forårsages af immunopatologi.
Infektionsdosis, rute og personen bestemmer inkubationsperioden.

Et individ er smitsom når både HBsAg og HBeAg komponenter af virion kan detekteres i blodet.
Celle-medieret immunitet og inflammation forårsager symptomer men står også for bekæmpelse af infektionen. Insufficient T-cellerespons => Milde symptomer, kronisk infektion. Antistoffer (som efter vaccination) beskytter mod initiel infektion forhindre levering af virus til leveren.

Det er immunsystemets CD80+ og CD4+ T lymfocyt respons på HBsAg og HBeAg der skader levercellerne.
Efter 10-30 års infektion kan udvikles fibrose og hepatocellulært carcinom.

Kronisk infektion udtrætter CD8 T celler forhindre dem fra at dræbe de inficerede celler. Senere i infektionen vil de større mængder af HBsAg i serum binde til og blokere aktion af neutraliserende antistoffer som begrænser antistof evnen til at løse en infektion.

Akutte faser af infektion: leverparenchym viser degenerative ændringer bestående af cellulær opsvulmning og nekrose. Specielt i hepatocytter omkring den centrale vene af den hepatiske lobus. Den inflammatoriske celler infiltrat er hovedsagelig bestående af lymfocytter. Opløsning af infektion tillader parenchymet at regenerere.

14

HBV, epidemiologi

Ses primært i udviklingslande. Særligt mange seropositive i Italien, Grækenland,

Afrika og sydøst Asien.

Mange asymptomatiske og kroniske bærere promoverer spredning. Der foretages serologisk screening af donor blod.

Sikker sex for at undgå HIV har også sænket HBV. Carier status kan være livslang. Transmission sker ved forurenet blod, nåle, akupunktur, ørepircing eller tattooveringer og ved meget tæt kontakt med andre mennesker (sæd, væske).
HBV kan smittes til babyer gennem kontakt med moders blod ved fødslen og i moders mælk-

15

HBV, inkubationsperode

3 måneder

16

HBV, symptomer

Værre symptomer ses hos voksne end hos børn. Forårsager akut kronisk, symptomatisk
eller asymptomatisk sygdom. Symptomer kommer snigende.

AKUT INFEKTION<6mdr: lang inkubationstid. Feber, utilpashed og anoreksi efterfulgt af søsyg, opkastning, abdominal ubehag, og chills. Efterfulgt af klassiske ikterus symptomer af leverskade.
Bedring: fald i feber og ny appetit. Kan promovere hypersensitivitets reaktioner som skyldes immunkomplekser af HBsAg og antistof kan producere udslæt, polyarthritis, feber, akut necrotiserende vasculitis og glomerulonephritis.

KRONISK INFEKTION>6mdr: 5 til 10% får kronisk hepatitis => ofte efter mild initial sygdom. 1/3 af disse patienter har kronisk aktive hepatitis med kontinuert destruktion af leveren Skarret lever, lever cirrhose, tab af leverfunktion eller PHC. De andre 2/3 har kronisk passiv hepatitis og har mindre tendens til problemer. Kronisk kan detekteres ved et uheld ved at finde elaverede enzymniveauer på rutine blod kemi profiler. Kronisk inficerede personer er den store kilde for spredning af virus og er i risiko for fuldkommen sygdom hvis de bliver co-inficeret med HDV.

PRIMÆR HEPATOCELULAR CARCINOMA: HBV genom er integreret med PHC celler og celler udtrykker HB antigener => Typisk fatal. HBV kan inducere PHC ved at promovere kontinuær leverreparation og cellevækst i respons til inflammation og vævsskade eller ved integration ind til host/vært chromosomer og stimulering af cellevækst direkte.

17

HBV, laboratorie diagnose

akut hepatitis: første markør påvises efter smitte - HBV-DNA - positivt cirka 1 måned efter infektionen. senere stiger HBV-DNA replikationen samtidig med at HBSAg kommer til og stiger til maksimalt niveau. derefter kommer HBeAg og HBc-IgM til, alle tre markører kan påvises her sammen med HBV-DNA. næse markør: HBc-IgG der påvises med HBc-total --> efter måneder kan HBeAg forsvinde og herefter kan Hbeantistof påvises.

kronisk hepatitis: HBsAg- hvis positiv, udnersøgelse af HBeAg samt HBV-DNA. hvis begge markører er positive er replikationen af HBV-DNA ofte højere end hvis HBsAg alene er positivt. man bestemmer også genotype.

vaccinationsrespons: 95% udvikler HBs antistof. mere end 10Iu/ml anses som beskyttende og kan bestemmes med kvantitativ HBs antistof ELISA på blodprøver.



18

HBV, forløbsformer

Immuntolerant fase: HBV genkendes ikke af immunsystemet og levertal samt leverbiopsi er normale – ses ved perinatal smitte eller smitte i tidligt barnealder.
Aktiv fase: immunsystemet genkender HBV og levertal er forhøjede og leverbiopsi viser ofte svær inflammation. Der er risiko for cirrose udvikling. Debut fase hos voksne hvor sygdommen udvikles kronisk.
 Høj virus produktion, HBeAg+

HBs antigen bærertilstand: udvikles oftest fra den immunaktive fase. Ringe virusmængde, normal / næsten normal leveriopsi, god prognose.
Reaktivering: moderat virusmængde, påvirkede levertal eventuelt flukturerende. Ofte svær inflammation og fibrose i leverbiopsi. Risiko for cirrose. Enten serorevertering eller precoremutation.
 Moderat til umålelig mængde virus, Anti – Hbe+

HBsAg+ > 6 måneder.

19

HBV, behandling og forebyggelse

Der er udviklet en HBV vaccine => Antallet er faldet. Desuden en
forebyggelse af PHC. Effektiv selv efter udsættelse for virus. Mødre/gravide vaccineres. Hepatitis B
immun globulin gives inden for en uge efter udsættelse af børn. KRONISK: kan behandles med medicin findes med target på HBV polymerasen (Lamivudin) eller nukleosidanaloger (Famciclovir). Screening af bloddonorer for tilstedeværelse af HBsAg og anti-HBc.
VACCINATION: anbefalet for spædbørn og specielt personer i høj risiko gruppen. For nyfødte af HBsAg positive mødre og personer der uheldigvis eksponeres enten perkutant eller permucusalt til blod eller sekreter fra en HBsAg positiv person. Den er virksom selv efter eksponering. Vaccine deriveret af 22nm HBsAg partikler i human plasma optaget fra kronisk inficerede personer. placering af plasmid indeholdende S gen for HBsAg ind til saccharomyces cerevisiae. Skal ingives i en serie af 3 injektioner.
Universal blod og krobsvæske forholdsregler er også med til at begrænse eksponering af HBV.

20

HCV struktur

Et flavivirus (som dengue virus og gul feber virus).
30-60nm. Membran med positivt enkelt-strenget RNA.
Genomet for HVC koder for 10 proteiner:
- Inklusiv: 2 glykoproteiner (E1 og E2)
RNA-afhængigt RNA polymerase som typisk laver fejl => Mutationer (drift) => Besværliggør udvikling af vaccine generer nemlig antigen variabilitet.
HCV inficere kun mennesker og chimpanser.

21

HCV replikation

binder multiple celleoverfalde receptorer udtrykt på hepatocytter og B lymfocytter som også facilitere dets indgang ind til cellen. Binder til CD81 overflade receptorer på hepatocytter og B lymfocytter. (scavenger receptor class B type I og thight junctions proteiner claudin-1 og occludin. Kan indhylde sig selv med lav densitet lipoprotein og derefter bruge lipoprotein eller meget lav densitet lipoprotein og derefter bruge lipoprotein recepor til fascilitere optag indtil hepatocytter. Replikere som andre flavivirus. Virion samles i ER bliver celleassocieret.
HCV protein hæmmer apoptose og interferon-alfa aktion ved binding til tumor necrosis faktor receptor og protein kinase R. dette forhindre død af hostceller og promovere flugt fra host/vært beskyttelse til promovere persistent infektion.

22

HCV patogenese

Spredes via blod, sekusuel kontakt og perinatalt (som HBV). Har endnu større risiko
for at danne kronisk persistent infektion. Typisk OGSÅ inficeret med HBV eller HIV. Cellemedieret
immunitet er ansvarlig for vævsskade samt bekæmpelse af infektionen. Kronisk infektion
udmatter CD8 Tc-celler som HBV => Hæmmer mulighed for fuld bekæmpelse. Antistoffer spiller
ingen rolle.
Op til 10^12 partikler pr dag kan producere i kronisk inficerede, potentielle asymptomatisk individer. Virussens evne til at invadere interferon aktion og ændre dets antigenicitet hjælper cirus med at etablere kronisk sygdom. Antistof til HCV er ikke beskyttende. Kroniske infektion kan udtrætte CD8 T celler. Graden af lymfocytisk infiltration, inflammation, portal og periportal fibrose og lobulær nekrose i lever biopsier kan bruge graden af sværhedsgraden af sygdommen.

23

HCV typer

6 serotyper

24

HCV epidemiologi

Spredes via blod, sekusuel kontakt og perinatalt (som HBV). Særligt prævalent i
Italien, Spanien Centraleuropa, Japan og dele af mellemøsten. Høj incidens af kronisk og
asymptomatisk infektion promoverer spredning (som HBV). Screening af bloddonorer har sænket
smitten.

25

HCV symptomer

Hyppigt ses kronisk infektion. Øget risiko i forhold til PHC. Kommer tiludtryk i 3
sygdomsbilleder:
1) (akut)Hepatitis efterfulgt af total helbredelse (15%)
2) Kronisk persistent infektion med mulighed for senere reinfektion (70%)
3) Alvorlig hurtig progression af levercirrhose (15%)
Viræme ses inden for 1-3 uger efter donation af kontamineret blod. Akut form minder om HBV.
- Viræmi varer i 4-6 mpneder hos personer med akut infektion og længere end 10 år hos nogle med persisterende infektioner.
- Akut: ens med akut HAV og HBV infektion. Inflammatoriske respons er mindre intens milde symptomer. Asymptotisk etablere kronisk persisterende sygdom.
Kronisk infektion kan komme tiludtryk som kronisk træthed prædominante symptom.
- Kronisk persisterende sygdom udvikler sig ofte til kronisk aktiv hepatitis indenfor 10-15 år og til cirrose og leverskade efter 20 år.
- HCV induceret leverskade kan forværres af alkohol, specifik medicin og andre hepatitis virus til promovering af cirrose.
- Promovere udviklingen af hepatocellular carcinoma efter 30 år i op til 5% af kronisk inficerede patienter.

26

HCV laboratorie diagnose

Diagnosen baseres på Anti-HCV antistoffer med ELISA. ELISA er også anvendt for sreening af blodforsyning fra normale donorer. Som HIV, kan
diagnose bekræftes med Western immunoblot procedurer. Antistoffer er ikke altid synlige hos viræmiske personer, immundæmpende patienter eller de der modtager hæmodialyse. Genom
detektion med RT-PCR mest effektiv.

27

HCV behandling of forebyggelse

Rekombinant interferon-a alene eller med ribavirin er eneste kendte behandling tidligere => øget behandling med 50%. I dag suppleres med to protease inhibitorer, boveprevir og telaprevir.
Forebyggelse ved forsigtighed med blod og kropsvæsker, samt screening af bloddonorer. Sikker sex. Alkoholindtag bør sænkes, da det forstærker cytopatogen effekt af HCV leverskade.

28

HDV, struktur

Meget lille RNA genom. Enkeltstrenget cirkulært RNA. Virion ca. samme størrelse som
HBV. Genomet er omkranset af delta antigen kerne, som så omkranses af HBsAg.

29

HDV replikation

Kan kun inficerer hvis patienten allerede er inficeret med HBV! => HBV giver
membran til HDV. HBsAg er essention for indpakning af viruset. Delta proteinet binder og optages
som HBV i hepatocytter. Værtscellens RNA polymerase II laver RNA copi. RNA’et former sig nu
som et ribozym => kløver RNA cirkel => danner mRNA for delta proteinet. Genet muteres af et
cellulært enzym. Viruset frigives i de mange HBsAg “falske partikler”.

30

HDV patogenese

spredes i blod, sæd og vaginal sekreter (minder om HBV). Inficerer kun patienter som allerede har en HBV infektion. Ansvarlig for 40% af alle fuldt udviklede hepatitter. Kan danne coinfektion med HBV (HBV infektion skal så først etableres) eller en superinfektion, hvis patienten
allerede har aktiv HBV infektion. Direkte cytopatogen effekt af delta komponenten forstærker
HBVs leverskader.