Klinisk immunologi

Question 1

utredning av infektionskänsliga individer på vårdcentral

Answer 1

• noggrann anamnes och status
• antal leukocyter i blod
• fördelning av olika typer av leukocyter (differentialräkning)
• IgG, IgA och IgM i serum

eventuellt:

• allergiprov
• enkla komplementtester
• HIV-tester

Question 2

orsaker till sekundär immunbrist

Answer 2

• HIV-infektion
• kemoterapi
• strålning
• malnutrition

Question 3

övergående Ig-brist

Answer 3

Hos en del barn kommer IgG-syntesen igång först i 1-2 årsåldern och barnet får därför en övergående IgG-brist som kan ge symtom.

Question 4

nedärvningsmönster för Brutons sjukdom

Answer 4

X-kromosombunden recessiv nedärvning

Question 5

orsak till Brutons sjukdom

Answer 5

Brutons sjukdom orsakas av mutationer i den gen som kodar för Brutons tyrosinkinas (Btk). Btk deltar i signaltransduktion via pre-BCR och BCR. Utan funktionellt Btk stannar utvecklingen av B-celler i benmärgen upp.

Question 6

diagnostik av Brutons sjukdom

Answer 6

• mät IgG och B-celler
• sekvensering av Btk-genen

Question 7

behandling av Brutons sjukdom

Answer 7

• Gammaglobulin 0,2-0,4 g/kg och månad. Kan ges subkutant eller intravenöst. Håll en blodnivå på 4-6 g/L.
• Var frikostig med antibiotika.

Question 8

När debuterar variabel immunbrist (common variable immunodeficiency)?

Answer 8

Sjukdomen debuterar oftast vid 10–30 års ålder, men även yngre och äldre kan insjukna.

Question 9

symptom vid variabel immunbrist (common variable immunodeficiency)

Answer 9

Symptom som vid Brutons sjukdom men ofta ej så uttalad brist på IgG (2-5 g/L). Ofta bara ospecifika symptom - diarré är vanligt.

Question 10

diagnostik av variabel immunbrist (common variable immunodeficiency)

Answer 10

mät IgG

Question 11

behandling av variabel immunbrist (common variable immunodeficiency)

Answer 11

• IgG
• var frikostig med antibiotika

Question 12

Vilken är den vanligaste typen av selektiv Ig-brist?

Answer 12

selektiv IgA-brist

Question 13

symptom vid selektiv IgA-brist

Answer 13

Personer med selektiv IgA-brist är ofta symptomlösa, men kan ha GI- och urinvägsinfektioner.

Question 14

blodtransfusion vid selektiv IgA-brist

Answer 14

Patienter med selektiv IgA-brist kan ha anti-IgA-antikroppar vilket kan utlösa en allvarlig reaktion vid ev. blodtransfusion.

Question 15

ge exempel på T-cellsdefekter

Answer 15

• DiGeorges syndrom
• förvärvade T-cellsdefekter
  
  • AIDS
  • T-cellsdefekt sekundär till Hodgkins lymfom, sarkoidos och virusinfektioner

Question 16

orsak till DiGeorges syndrom

Answer 16

Syndromet orsakas av en deletion av en liten del av den långa armen (q) på en av kromosomerna i kromosompar 22 (22q11.2). Denna deletion ger defekt anläggning av organ från 3:e och 4:e gälfickan.

Question 17

nedärvningsmönster för DiGeorges sjukdom

Answer 17

Autosomal dominant nedärvning, men hos 85-90 procent har syndromet uppkommit som en nymutation.

Question 18

symptom på DiGeorges syndrom

Answer 18

• tymusaplasi eller -hypoplasi (immundefekt),
• hypokalcemi, hypoparatyreoidism
• hjärtfel (t.ex. Fallots anomali, avbruten aortabåge)
• karaktärisktiska ansiktsdrag

Question 19

SCID (severe combined immunodefiency)

Answer 19

Avsaknad av T- och B-cellsfunktion, ibland kombinerad med avsaknad av/defekt NK-cellsfunktion.

Question 20

orsak till Wiskott-Aldrich syndrom

Answer 20

Mutationer i WASP leder till defekt funktion av WASp (Wiskott Aldrich Syndrome protein), som påverkar cytoskelettets funktion i samtliga hematopoetiska celler.

Question 21

nedärvningsmönster för Wiskott-Aldrich syndrom

Answer 21

X-kromosombunden recessiv nedärvning

Question 22

kronisk granulomatös sjukdom (Chronic granulomatous disease, CGD)

Answer 22

• ca 70 % av patienterna har en X-kromosombunden form, resterande har en autosomal reccessiv form
• defekt NADPH-oxidas i fagocyter → defekt bakterieavdödning
• symptom: infektioner med granulombildning

Question 23

sekundär granulocytopeni

Answer 23

• den absolut vanligaste immundefekten
• orsakas vanligen av cytostatikabehandling

Question 24

komplementdefekter

Answer 24

De flesta komplementdefekter är associerade med ökad mottaglighet för bakteriella infektioner och/eller immunkomplexsjukdomar. Komplementbrister inom den alternativa vägen inkl. properdin medför en ökad risk för infektioner orsakade av N. meningitidis och N. gonorrhoeae.

Question 25

ytterligare utredning av infektionskänsliga individer på universitetssjukhus

Answer 25

* kvantifiering av B-, T- och NK-celler * funktionella T-cellstester * specifika antikroppar, främst pneumokocker * subklasser av IgG * granulocyttester * avancerade komplementtester * mannosbindande lektin * DNA-sekvensering av kända riskgener

Question 26

Vilken typ av mikrober ger typiskt infektioner vid T-cellsdefekt?

Answer 26

* virus * intracellulära bakterier * svampar

Question 27

Vilken typ av mikrober ger typiskt infektioner vid B-cellsdefekt?

Answer 27

bakterier

Question 28

Vilken typ av mikrober ger typiskt infektioner vid granulocytdefekt?

Answer 28

bakterier

Question 29

symptom på Brutons sjukdom

Answer 29

* upprepade och långdragna bakteriella luftvägsinfektioner * infektioner med olika Mykoplasmaarter i luftvägar, urinvägar och leder * avsaknad av tonsiller och små eller icke palpabla lymfkörtlar

Question 30

Vid vilken tidpunkt debuterar symptomen vid Brutons sjukdom? Förklara varför debuten sker just då.

Answer 30

Symptomen debuterar vanligen vid 4–8 månaders ålder. Alla barn som föds efter fullgången graviditet har under den sista delen av fosterlivet fått antikroppar överförda från modern via placenta. Den mängd som överförts skyddar det nyfödda barnet de första 4-8 månaderna. Antikropparna bryts successivt ner och eftersom barn med Brutons sjukdom inte själva kan producera antikroppar börjar därigenom en period av upprepade infektioner.

Question 31

behandling av Brutons sjukdom

Answer 31

* Gammaglobulin 0,2-0,4 g/kg och månad. Ges subkutant eller intravenöst. Håll en blodnivå på 4-6 g/L. * Var frikostig med antibiotika.

Question 32

Vilka fyra autoantikroppar ingår i klassifikationskriterierna för sjukdomen systemisk lupus erythematosus?

Answer 32

* anti-dsDNA * anti-Sm * anti-fosfolipidantikroppar * ANA

Question 33

Vilka tre ANA-associerade antikroppar (ANA-mönster eller specifika antikroppar) associerar med sjukdomen systemisk skleros?

Answer 33

* anti-Scl70-antikroppar * anti-centromerantikroppar * anti-nukleolära antikroppar

Question 34

Mikromiljön i tumörer är ofta immunhämmande. Nämn tre celltyper som bidrar till detta.

Answer 34

* Tregs (regulatoriska T-celler) * TAMs (tumor-associated macrophages) * MDSCs (myeloid-derived suppressor cells)

Question 35

Mikromiljön i tumörer är ofta immunhämmande. Nämn två cytokiner som bidrar till detta.

Answer 35

* TGF-β * IL-10

Question 36

Beskriv vad CAR T-celler (T-celler med en chimär antigenreceptor) är hur de framgångsrikt kan användas för att behandla leukemi.

Answer 36

CAR T-celler genereras genom att man isolerar T-celler från en patient med B-cellsleukemi. T-cellerna aktiveras och modifieras mha. en viral vektor till att uttrycka en CAR-molekyl på sin yta. De modifierade T-cellerna får expanderas och ges sedan tillbaka till patienten. Vid behandling av B-cellsleukemi utgörs den chimära antigenreceptorns extracellulära del av ett single-chain variable fragment (scFv) som känner igen CD19. CD19 uttrycks på alla B-celler. Den intracellulära delen liknar TCR:s intracellulära del.

Question 37

Vilka typer av tumörer har ökad frekvens hos patienter med nedsatt immunförsvar?

Answer 37

virusinducerade tumörer

Question 38

beskriv verkningsmekanismen vid anti-PD1-antikropp-behandling

Answer 38

PD-1 är en cellytereceptor som uttrycks på T-celler. Bindning av liganden PD-L1 ger en immundämpande signal till T-cellen. Tumörceller kan hämma T-cellsaktivitet genom att uppreglera PD-1L på sin yta. Anti-PD-1-antikroppar binder till PD-1 och förhindrar bindning av ligand.

Question 39

Beskriv verkningsmekanismen hos anti-CTLA-4-antikroppar som så framgångsrikt används för att behandla malignt melanom.

Answer 39

Signal 2 vid aktivering av en naiv T-cell utgörs av bindning av B7 på en APC till CD28 på T-cellen. När en T-cell aktiveras börjar den uttrycka CTLA-4 (en negativ co-stimulatorisk receptor) på sin yta. Bindning av B7 till CTLA-4 ger en inhiberande signal till T-cellen. CTLA-4 har högre affinitet för B7 än vad CD28 har. Anti-CTLA-4-antikroppar binder till CTLA-4 och blockerar interaktionen med B7.

Question 40

Vad är “tumor infiltrating lymphocytes” (TILs) och hur kan de användas vid cancerterapi?

Answer 40

TILs är T-celler som finns inuti en tumör. TILs kan i vissa fall isoleras från en tumör, odlas upp i stora mängder in vitro och sedan återföras till patienten.

Question 41

Mikromiljön i tumörer är ofta immunhämmande. Beskriv på vilka sätt tumörer förhindrar att kännas igen av immunsystemet.

Answer 41

* nedreglering av MHC-I * uppreglering av PD-L1

Question 42

Vad kännetecknar överlevnadskurvor för patienter som behandlats med så kallad “immune checkpoint”-antikroppar (t.ex. anti-CTLA-4 eller anti-PD-1) jämfört t.ex. med överlevnadskurvor vid behandling med antikroppar som binder antigen som uttrycks av tumörceller (t.ex. Hepceptin och Rituximab)?

Answer 42

Behandling med antikroppar som binder antigen som uttrycks av tumörceller ger förlängd överlevnad hos vissa patienter, men botar i princip ingen patient, och överlevnadskurvan för patienter som får denna typ av behandling går ned mot 0 %. Behandling med “immune checkpoint”-antikroppar ger bättre långtidsöverlevnad.