Leki przeciwkrzepliwe 1 i hemofilia

Question 1

Leki przeciwkrzepliwe przyjmowane doustnie - nazwologia xD

Answer 1

• doustne koagulanty = antagoniści witaminy K (kiedyś to była jedyna grupa doustna i taka nazwa się przyjęła)
• nowe leki doustne = bezpośrednie doustne antykoagulanty = doustne koagulanty niebędące antagonistami witaminy K

Question 2

Wymień antagonistów witaminy K! (4)

Answer 2

Acenokumarol
Warfaryna
Fenprokumon
Tekarfaryna

Question 3

Antagoniści witaminy K - mechanizm działania.

Answer 3

• hamowanie powstawania pełnowartościowych czynników II, VII, IX, X, białka C i S
• hamowanie y-karboksylacji glutaminianu
• > brak reszt y-karboksyglutaminianu
• > brak połączenia z Ca++ a przez niego z powierzchnią płytki
• > brak czasowego przylegania czynników krzepnięcia do płytki
• > brak wzajemnej interakcji czynników

Question 4

Antagoniści witaminy K - zastosowanie.

Answer 4

• terapia ŻChZZ
• profilaktyka zatorowości tętniczej (u chorych z migotaniem przedsionków)
• u pacjentów z protezami zastawkowymi

Question 5

Antagoniści witaminy K - początek działania.

Answer 5

• efekt rozwija się po kilku dniach
• początkowo paradoksalnie wzrost krzepliwości
• > najszybciej upośledzenie aktywności białka C (najkrótszy T1/2)
• początek terapii na zakładkę z Heparyną (2-4dni)

Question 6

Antagoniści witaminy K - kontrola leczenia.

Answer 6

• wymagają kontroli laboratoryjnej ze względu na liczne interakcje i osobniczą zmienność aktywności
• bardziej oddziałuje na szlak zewnątrzpochodny
• kontrola przez pomiar INR
• INR w zależności od sytuacji klinicznej wynosi 2-4

Question 7

Acenokumarol.

Answer 7

• przez wiele lat najbardziej popularny w Polsce
• mniej stabilna farmakokinetyka niż Warfaryna
• w przypadku nietolerancji lub wacha INR zastępowany przez Warfarynę

Question 8

Warfaryna - metabolizm.

Answer 8

• od niedawna w Polsce
• mieszanka racemiczna enancjomerów
• > R(-) słaby i S(+) silny
• enancjomer S(+) metabolizowany przez CYP2C9
• enancjomer R(-) metabolizowany przez CYP3A4 i CP1A2

Question 9

Acenokumarol vs Warfaryna

Answer 9

A vs W

• czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia = 2-3h vs 1,5h
• biologiczny T1/2 = 8-10h vs 36-42h
• wpływ nowotworów, zapaleń, chorób nerek i tyreoksykozy na wiązanie z białkami = większy vs mniejszy

Question 10

Tekarfaryna.

Answer 10

• nowy antagonista witaminy K
• metabolizowany przez esterazy a nie przez p450
• bardzo długi okres półtrwania
• stosowny w migotaniu przesionków

Question 11

Wymień leki nasilające aktywność antymetabolitów witaminy K! (16)

Answer 11

Hamują one cytochrom p450:

• Cyprofloksacyna
• Erytromycyna
• Flukonazol
• Izoniazyd
• Kotrimoksazol
• Metronidazol
• Amiodaron
• Diltiazem
• Fenofibrat
• Klofibrat
• Propafenon
• Propranolol
• Fenylbutazon
• Cytalopram
• Entakapon
• Sertralina

Question 12

Wymień leki osłabiające aktywność antymetabolitów witaminy K! (7)

Answer 12

Indukują one cytochrom p450:

• Gryzeofulwina
• Rybawiryna
• Ryfampicyna
• Cholestyramina
• barbiturany
• Karbamazepina
• Merkaptopuryna

Question 13

Czynniki genetyczne wpływające na aktywność antymetabolitów witaminy K. (4)

Answer 13

• polimorfizm genu dla CYP2C9 (metabolizuje enancjomer S(+) Warfaryny)
• mutacja genu dla podjednostki 1 kompleksu reduktazy epoksydu witaminy K (VKORC1)
• > wzrost zapotrzebowania VKORC1*1
• > spadek zapotrzebowania VKORC1*2
• mutacje genów dla czynników II, VII, IX (wiąże się z nadwrażliwością na lek)
• mutacja y-glutamylokarboksylaza

Question 14

Antagoniści witaminy K - DN.

Answer 14

• krwawienia
• martwica skóry
• alergie
• zespół “purpurowych stóp”
• teratogenność

Question 15

Postępowanie z antagonistami witaminy K w przypadku krwawienia.

Answer 15

• przerwać stosowanie
• podać dożylnie witaminę K (efekt po kilkunastu godzinach)
• w ciężkich sytuacjach podać osocze świeżo mrożone

Question 16

Heparyna - fizjologia.

Answer 16

• bezpośredni, endogenny antykoagulant
• kwaśny sulfonowany wielocukier
• syntezowany i gromadzony w ziarnistościach mastocytów
• fizjologiczny regulator krzepliwości
• lecznicza Heparyna otrzymywana z błony śluzowej jelita świń

Question 17

Heparyna -mechanizm działania.

Answer 17

• tworzy kompleks z cząsteczką antytrombiny (przez reszty lizyny)
• powoduje zmiany konformacyjne (ujawnienie pętli z argininą)
• > przyśpieszenie aktywności kilka tysięcy razy
• wzrost inaktywacji IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa
• kolejna zmiana konformacji pozwala na odłączenie Heparyny i jej połączenie z kolejnym enzymem
• Heparyna NIE zużywa się w czasie tej reakcji

Question 18

Pentasacharyd a Heparyna.

Answer 18

• pentasacharyd jest odpowiedzialny za łączenie z antytrombiną
• jest zawarty w 30% łańcuchów
• może być stosowany syntetyczny pentasacharyd

Question 19

Heparyna - farmakokinetyka

Monitorowanie.

Answer 19

• podanie podskórne i dożylne
• szybki początek działania
• monitorowanie przez pomiar aktywności szlaku wewnątrzpochodnego - APTT (powinien być zwiększony 1,5-2,5 raza)

Question 20

Heparyna niefrakcjonowana.

Answer 20

• podstawowy lek przeciwkrzepliwy

- zawiera łańcuchy o różnej długości

Question 21

Heparyna - wskazania.

Answer 21

• profilaktyka i leczenie ŻChZZ
• niestabilna choroba wieńcowa
• NSTEMI
• STEMI
• PCI
• protezy zastawek sercowych
• zatorowość tętnicza
• udar mózgu

Question 22

Heparyna - DN.

Answer 22

• krwawienia
• małopłytkowość poheparynowa
• osteoporoza
• martwica skóry
• alergia
• łysienie

Question 23

Leczenie krwawień po heparynie.

Answer 23

-Siarczan protaminy

Question 24

Typ I małopłytkowości poheparynowej (HIT).

Answer 24

• nieimmunologiczna
• niewielkie zmniejszenie liczby płytek
• 2-4 dni od początku terapii
• nie ma znaczenia klinicznego

Question 25

Typ II małopłytkowości poheparynowej (HIT).

Answer 25

- immunologiczna - zmniejszenie liczby płytek o ponad 50% - najczęściej po 4-10 dniach - zwiększenie ryzyka zakrzepicy - > heapryna łączy się z czynnikiem płytkowym 4 + przeciwciała -> zakrzep z płytek HIT II jest PRZECIWWSKAZANIEM do stosowania heparyny.

Question 26

Heparyny drobnocząsteczkowe.

Answer 26

- niejednorodne pod względem długości - ale krótsze niż w przypadku Heparyny niefrakcjonowanej - mniej niż 18 resz cukrowych, masa < 5400 - >zdolne do inaktywacji czynnika Xa, ale nie do inaktywacji Trombiny

Question 27

Wymień heparyny drobnocząsteczkowe! (8)

Answer 27

``` Enoksaparyna Nadroparyna Dalteparyna Bemiparyna Certoparyna Parnaparyna Rewiparyna Tynzaparyna ```

Question 28

Heparyny drobnocząsteczkowe - mechanizm działania,

Answer 28

- działają na czynnik Xa, ale słabiej działają na Trombinę (niż HNF) - aktywność podawana w jednostach międzynarodowych anty-Xa - nie wydłużają APTT - nie trzeba laboratoryjnie kontrolować działania - nie są inaktywowane przez Protaminę

Question 29

Heparyny drobnocząsteczkowe - DN.

Answer 29

- krwawienia - małopłytkowość poheparynowa (mniejsza niż po HNF) - zmniejszenie masy kostnej

Question 30

Semuloparyna.

Answer 30

- ultradrobnocząsteczkowa Heparyna - masa 2000-3000 Da - stosunek hamowania Xa do IIa = 80:1

Question 31

Strategia leczenia hemofilii.

Answer 31

- suplementacja czynnika VIII (T1/2= 10-15h) lub IX (T1/2 24h) - czynnik VIII co 12h, IX co 24h - rekombinowane, wysokooczyszczone preparaty - słabo immunogenne

Question 32

Wymień preparaty rekombinowanego czynnika VIII!

Answer 32

``` Oktokog alfa Moroktokog alfa Efmoroktokog alfa Susoktokog alfa Simoktokog alfa Turoktokog alfa ```

Question 33

Preparaty czynnika VIII - problem.

Answer 33

-u 30% powstają przeciwciała

Question 34

Emicizumab.

Answer 34

- lek eksperymentalny | - naśladuje działanie czynnika VIII zarówno u osób z przeciwciałami jak i bez

Question 35

Desmopresyna.

Answer 35

- stosowana w łagodnej hemofilii A - powoduje 3-6 krotny wzrost aktywności czynnika VIII - uwolnienie czynnika VIII z rezerw tkankowych (starcza na kilka dni)

Question 36

Wymień preparaty czynnika IX!

Answer 36

Nonakog alfa