Mendelian Randomization and Causal Inference Flashcards
(20 cards)
Wat zijn nadelen van RCTs?
En wat kun je mer Mendelian Randomization?
- RCT kosten veel tijd en resources
- MR analyses maken het mogelijk om causale inferentie te doen, mits aan de juiste voorwaarden is voldaan.
Wat zijn de bouwstenen voor Medelian Randomization?
Genetics –> Mendelian Randomization <– Instrumental variable analaysis
Wat wordt er bedoeld met ‘instrumental variable analysis’?
Dit is een statistische methode die wordt gebruikt om causale verbanden te schatten tussen een blootstelling en een uitkomst, zonder dat je een gerandomiseerd klinische trial hoeft uit te voeren
Wat is een instumental variant precies?
En wat zijn de assumpties?
Instumental variant = een derde variabele die wordt gebruikt om de causale invloed van een blootstelling en uitkomst te identificeren, ondanks mogelijk verstorende variabelen (confounding) of reversed causality
Assumpties:
1. Het instrument is geassocieerd met de blootstelling
2. Het instrument is niet geassocieerd met confounders
3. De variant heeft geen invloed op de uitkomst, behalve mogelijk via zijn associatie met de blootstelling (ofwel, de variant mag alleen invloed hebben op de uitkomst via de blootstelling, en niet via een andere route)
In Mendelian Randomization studies worden genetische varianten (SNPs) gebruikt als instumental variants
Waarom worden SNPs vaak gebruikt als instumental variants in MR studies?
De gedachte is dat deze genetische varianten random verdeeld zijn bij conceptie (zoals bij een gerandomiseerde trial), en daardoor niet beïnvloed worden door confounders zoals SES, gedrag of ziekte.
Wat is een GWAS?
Een Genome-Wide Association Study is een studie die het volledige genoom van individuen onderzoekt om genetische varianten (meestal SNPs) te identificeren die geassocieerd zijn met een bepaalde eigenschap op fenotype (e.g., BMI, bloeddruk, cholesterol, ziektes).
Een GWAS levert dus een lijst van SNPs die statistisch significant geassocieerd zijn met een fenotype.
You should only include SNPs that are…
.. at the genome wide significance level: P< 5x10^-8
Dit wordt beshouwd als de genome-wide statistical significance, accounting for the millions of SNPs tested across the genome (multiple testing correction)
Dus, je gebruikt alleen SNPs van GWASs die heel sterk geassocieerd zijn met de blootstelling/determinant (= assumptie 1)
Wanneer wordt een SNP/variant beschouwd als een goed instrument?
Als deze een F-statistic van >10 heeft
- De F-statistic meet hoe veel van de variatie in de blootstelling/determinant wordt verklaard door de SNP(s)
In plaats van één SNP te gebruiken…
… kan je meerdere onafhankelijke SNP’s gebruiken om de betrouwbaarheid, verklaarde variantie en power te verhogen.
- Het gebruik van slechts één SNP kan resulteren in een zwak instrument (weinig verklaarde variantie)
- Lage verklaarde variantie = minder informatief instrument
Wat is linkage disequilibrium?
En hoe kan je hier rekening mee houden?
Linkage disequilibrium betekent dat twee (or meerdere) genetische varianten (SNPs) vaker samen voorkomen dan je op basis van toeval zou verwachten, omdat ze dicht bij elkaar liggen op hetzelde chromosoom
= niet-willekeurige associatie tussen genetische varianten
- Controleer de correlatie tussen SNPs
- SNPs in de zelfde regio (=locus) zijn gecorreleerd
- Loci zijn volledig overgeërfd
Hoe kan je visueel de intstumental variant controleren voor een Mendelian Randomization studie?
Door het plotten van de Beta’s ==> dit type plot helpt bij het beoordelen van de lineaire relatie tussen de genetische associaties met de blootstelling en de uitkomst
X-as = genetic association with risk factor
Y-as = genetic association with outcome
Balanced = punten lopen langs de diagonale lijn
Unbalanced = punten lopen niet lang de diagonale lijn
Wat is pleiotropy?
- Dit betent dat één genetische variant (bijvoorbeeld een SNP) meerdere kenmerken beïnvloed - dus niet alleen de determinant, maar ook andere eigenschappen of paden
- Dit vormt een probleem wanneer een SNP de uitkomst beïnvloed via een ander pad dan de blootstelling (= schending van assumptie 3)
Welke twee soorten van pleiotropy zijn er?
Vertiaal
* De SNP beïnvloed de uitkomst via een causale keten die langs de blootstelling loopt
* Geen probleem voor MR; het is onderdeel van het causale pad
Horizontaal
* de SNP beïnvloed de uitkomst via een ander pad dan langs blootstelling
* Schendt de MR assumptie = kans op bias!
Wat is een ‘One sample MR’?
Bij een One sample MR heb je gegevens van dezelfde personen over:
1. Genotype (SNPs)
2. Determinant
3. Uitkomst
Dus.. alle data komt uit één dataset
Wat is een ‘Two-sample MR’?
Bij een Two-sample MR gebruik je twee aparte datasets:
* Eén GWAS voor de associatie tussen SNPs en de determinant
* Een andere GWAS voor de associatie tussen diezelfde SNPs en de uitkomst
Dus.. de genetische associaties met de exposure en uitkomst worden in twee onafhankelijke steekproeven gemeten
Voordeel = grotere sample size mogelijk = meer power én minder risico op bias door gedeelde fouten of confounding (samples zijn onafhankelijk)
Nadeel = samples moeten vergelijkbaar zijn qua populatie
Wat is een Inverse Variance Weighted (IVW) MR
Dit is een van de meest gebruikten methoden om het causale effect te schatten in een two-sample MR-analyse
Het combineert causale schattingen van meerdere SNPs, en weegt elke SNP naar hoe precies de schatting is. Ofwel, hoe kleiner de variantie van de SNP-effecten, hoe zwaarder die SNP meetelt
Welke twee modellen van Inverse Variance Weighted MR zijn er?
Fixed
* Er wordt aangenomen dat er geén horizontale pleiotropy is (elke SNP beïnvloedt de uitkomst uitsluitend via de blootstelling)
Random
* Je accepteert dat er mogelijk enige horizontale pleiotropy is en modelleert die als willekeurige variatie rond een gemiddeld effect (SNPs hoeven niet allemaal op één lijn te hoeven liggen)
Wat zijn de nadelen van MR?
- Instrumenten verklaren weinig van de blootstelling, wat de interpretatie beperkt => zwakke instrumenten => mogelijk onbetrouwbaar en biased
- Niet alle aannames kunnen worden getest
- Voor sommige blootstellingen bestaan geen genetische instrumenten
- Nieuwe confounding door pleiotropie (als een SNP meer dan alleen de blootstelling beïnvloed (horizontale pleiotropy), kan dit leiden tot nieuwe vormen van confounding).
Wat zijn de voordelen van MR?
- Er zijn al veel instrumenten beschikbaar (data verzamelen niet nodig)
- Studies zijn groot (het meten van het genoom is goedkoop)
- Mendeliaanse randomisatie ontwikkelt zich snel = nieuwe manieren om pleiotropie te schatten en om te gaan met pleiotropie
MR is veelbelovend, maar het aller belangrijkste is…
Triangulatie!
Combineer resultaten van RCT’s, observationele studies, Mendeliaanse randomisatiestudies & meta-analyses.
