Metabolismo das lipoproteínas

Question 1

Descreva a estrutura das lipoproteínas e qual a sua função.

Answer 1

Estrutura: macromoléculas com uma camada de fosfolípidos e apolipoproteínas. Interior mais lipofílico e o colesterol livre está na membrana. A parte polar é mais exterior.
Função: transporte de triglicerídeos e ésteres de colesterol.

PS: consultar a imagem do primeiro slide da aula.

Question 2

Ordene as lipoproteínas de acordo com o seu tamanho, densidade, %em triglicerídeos e proteínas.

Answer 2

Consultar a tabela do segundo slide da aula.

Question 3

Faça a correspondência entre as lipoproteínas e as respetivas apolipoproteínas.

Answer 3

Quilomicron - Apo B48
VLDL - Apo B100
IDL - Apo B100
LDL - Apo B100
HDL - Apo AI

Question 4

Qual o alvo farmacológico das estatinas? Qual o mecanismo de ação?

Answer 4

HMG-CoA - inibição competitiva reversível

Question 5

Quais os efeitos farmacológicos das estatinas?

Answer 5

Inibe a HMG-CoA a nível hepático - diminuindo o conteúdo hepático de colesterol.
Para compensar os níveis de colesterol há um aumento da expressão dos recetores da LDL para captar as lipoproteínas e repôr o défice.
Há uma diminuição dos níveis plasmáticos de LDL.

Question 6

Descreva o processo de aumento do número de recetores LDL.

Answer 6

• SREBP é o fator de transcrição responsável pela expressão de recetores LDL - apenas o N-terminal tem atividade e tem de ser clivado para migrar para o núcleo e promover a transcrição.
• A ativação do SREBP é regulada pela proteína SCAP sensível aos níveis de colesterol.
• A diminuição dos níveis de colesterol, leva à alteração conformacional de SCAP —> liberta o SREBP —> clivagem proteolítica —> vai para o núcleo —> promove a transcrição de genes para o recetor das LDL.

Question 7

Descreva alguns dos efeitos pleotrópicos das estatinas.

Answer 7

Diminuição de: angiogénese, stress oxidativo, fibrose, proliferação, disfunção endotelial, inflamação, ativação de plaquetas e coagulação.
Aumento da apoptose.

Question 8

Que tipos de estatinas existem? Dê exemplos.

Answer 8

• Tipo I:
  Natural - lavostatina, provastatina, compactina
  Semi-sintética: sinvastatina
• Tipo II:
  Sintética: atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina, pitavastatina, fluvastatina

Question 9

Dê exemplos de RAM’s das estatinas.

Answer 9

Bem toleradas no geral.
Aumento assintomático das transaminases
Miosites e rabdomiólise: diminuição do colesterol e aumento da permeabilidade da membrana.
Podem induzir a necrose do músculo esquelético por diminuir a ubiquinona produzida pela via da redutase HMG-CoA
A ubiquinona é um componente da cadeia respiratória mitocondrial funciona como transportador de eletrões - a sua diminuição pode levar a uma disrupção na produção de energia —> morte das células
* A rabdomiólise pode conduzir a uma sobrecarga do rim —> insuficiência renal

Question 10

Que interações farmacocinéticas das estatinas conhece?

Answer 10

• elevada afinidade para as proteínas plasmáticas
• sistema enzimático pelo CYP450
• transportadores de influxo e efluxo

NOTA: o recetor de LDL dá para outras lipoproteínas

CYP2C9: anticoagulantes, AINE’s e ARA’s
Indutores do CYP3A4: anti.epilépticos
Inibidores do CYP3A4: antifúngicos, macrólidos e antiretrovirais

Question 11

Qual o alvo farmacológico e o mecanismo de ação dos fibratos?

Answer 11

Alvo farmacológico: PPARalfa - recetor nuclear do tipo 2
Mecanismo de ação : agonistas do PPARalfa - promovem a transcrição de genes envolvidos no metabolismo dos lípidos e das lipoproteínas

Question 12

Descreva algumas das ações farmacológicas dos fibratos.

Answer 12

Estimular a hidrólise de triglicerídeos em ácidos gordos que serão oxidados para a produção de energia por aumento da expressão da lipoproteína lipase
* Reduz a síntese hepática de APOC-III (inibidor da lipólise) promovendo a clearence das VLDL
* Aumenta a expressão de APOA-I e APOA-II —> aumento das HDL
* Inibe a expressão do NF-kB —> diminuindo a inflamação

Question 13

Dê exemplos de reações adversas medicamentosas dos fibratos.

Answer 13

→ bem tolerados
→ rabdomiólise
→ aumento da litogenicidade da bílis em particular com o clofibrato

Question 14

Que interações medicamentosas existem com os fibratos?

Answer 14

Interações medicamentosas
* Elevada afinidade para as proteínas plasmáticas (podem deslocar fármacos como os anticoagulantes)
* Inibição do transportador de influxo OATP
*gemfibrozil inibe o OATP2 que faz o uptake das estatinas
*ATENÇÃO: gemfibrozil + estatinas

Question 15

Que inibidor da absorção do colesterol conhece? Descreva o seu alvo farmacológico e mecanismo de ação.

Answer 15

Ezetimibe
Alvo farmacológico: Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1)
Mecanismo de ação: inibidor do NPC1L1 → essencial para a absorção de colesterol → impede o NPC1L1 de entrar nas vesículas de claterina e impede a sua endocitose e absorção

Question 16

Quais as ações farmacológicas do ezetimibe?

Answer 16

• Diminuição da incorporação de colesterol nos quilomicrons → diminuição do colesterol no fígado
• Redução do colesterol no fígado → aumento da expressão de recetores LDL → diminuição dos níveis de LDL
• Diminuição do pool de colesterol no fígado → diminuição da síntese e secreção de VLDL → aumento do metabolismo de IDL e LDL
• Redução da síntese e secreção de VLDL → diminuição dos triglicerídeos

Question 17

Como atuam as resinas? Dê exemplos de resinas.

Answer 17

Mecanismo de ação: sequestram os sais biliares, interrompendo a circulação entero-hepática
Exemplos: colestiromina e colestipol

Question 18

Quais as ações farmacológicas das resinas?

Answer 18

→ Interrupção da reabsorção de sais biliares, diminuindo o pool hepático
→ Aumento da síntese hepática de ácidos biliares diminuindo o conteúdo hepático do colesterol
→ Aumento da expressão dos recetores de LDL elevando a remoção das lipoproteínas plasmáticas

Question 19

Quais as RAM’s mais frequentes das resinas?

Answer 19

• Seguras
• Mais frequentes: obstipação, flatulência, sensação de enfartamento e
  náuseas
• Uso crónico pode interferir com a absorção de vitaminas lipossolúveis e
  ácido fólico

Question 20

Refira interações medicamentosas das resinas.

Answer 20

• Podem interferir com a absorção de outros fármacos
  Digoxina
  Varfarina
  Propanolol
  Algumas estatinas
  *administrar 1h antes ou 3-4h depois do outro fármaco

Question 21

Como atua a niacina?

Answer 21

• não reduz muito o LDL
• reduz o LPA (subtipo de LDL)
  Alvo farmacológico:
  recetor dos ácidos hidro-carboxílicos 2 (HCA2 ou GPR109A) → localizado nos adipócitos, acoplado a proteína Gi
  Mecanismo de ação: agonista do HCA2
  Ativação do HCA2 → inibição da adenilato ciclase → diminuição do AMPc e
  atividade da PKA (fosforila e ativa enzimas lipídicas – lípase sensível a hormonas) → inibe a lipolise

Question 22

Quais os efeitos farmacológicos da niacina?

Answer 22

• No tecido adiposo
  Inibe a lipase → diminui a lipólise →diminuição dos ácidos gordos produzidos nos adipócitos
• No fígado
  Diminuição dos ácidos gordos para o fígado → diminuição da produção de triglicerídeos e VLDL’s e diminuição do metabolismo de VLDL em LDL
  Inibe a enzima aciltransferase do diacilglicerol 2 → diminuição da síntese de triacilglicerídeos
  NIACINA → aumenta o HDL
• Diminui os níveis de lipoproteína A associada a maior risco cardiovascular

Question 23

Que reações adversas da niacina conhece?

Answer 23

• Limitam a adesão à terapêutica: rubor e dipepsia —> ativação do HCA2 nas células de Langerhans e mobilização do AA e produção de prostaglandinas dilatadoras —> recetor EP1 nos vasos da derme —> rubor cutâneo
• Hepatotoxicidade
• Malformações congénitas

Question 24

Qual a interação farmacológica com a niacina mais relevante?

Answer 24

• Niacina + estatinas —> miopatia severa e rabdomiólise

Question 25

Que inibidores de PCSK9 conhece?

Answer 25

Alirocumab e evolocumab
* Anticorpos monoclonais
* Impedem a ligação do PCSK9 aos recetores de LDL

Question 26

Qual o alvo farmacológico e mecanismo de ação dos inibidores do PCSK9?

Answer 26

Alvo farmacológico: proproteína convertase subtisilina/quexina 9
* Regula a quantidade de recetores de LDL no hepatócito
* Promove a sua internalização e degradação no lisossoma
Mecanismo de ação:
* Inibidores PCSK9—> Impede a degradação dos recetores de LDL

Question 27

Quais as ações farmacológicas dos inibidores PCSK9?

Answer 27

• Promove a reciclagem
• Aumento do nº de recetores no hepatócito
• Diminuição dos níveis plasmáticos de LDL

Question 28

Qual o alvo farmacológico e mecanismo de ação do ácido bempedoico?

Answer 28

Alvo farmacológico: adenosina trifosfato citrato liase (ACL)
Mecanismo de ação: inibidor de ACL → diminuição da conversão de citrato em CoA → diminuição da produção de colesterol → aumento dos recetores de LDL → diminuição das lipoproteínas