PHARMACO - Cours 2 (20 NOV) Flashcards Preview

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Flashcards in PHARMACO - Cours 2 (20 NOV) Deck (95):
1

La diffusion est influencée par quoi? 

  1. Débit sanguin et vascularisation
  2. Capacité du Rx à traverser les membranes
  3. Vitesse de diffusion

 

2 et 3 dépendande de : 

  • Caractéristiques physioco-chimiques
  • Capillaires
  • Liaison protéiques 

2

Relation entre la diffusion des médicaments et le débit sanguin + vascularisation

  • Distribution plus rapide dans les organes à débits sanguins élevés.
  • Distribution influencée par vascularisation lorsque diffusion n’est pas un facteur limitant

3

Quelles sont les caractéristiques physico-chimiques du médicament qui influence sa capacité franchir la paroi des capillaires? 

  • Dimension moléculaire
  • Degré d’ionisation
  • Liposolubilité
    • +++ Gaz et petites molécules liposolubles
    • ++ Molécules liposolubles
    • + Molécules hydrosolubles

4

Différencier passage transcellulaire et passage paracellulaire.

Passage transcellulaire

  • Diffusion
  • Transcytose (endocytose + exocytose)

Passage paracellulaire

  • Jonction cellulaire et fente intercellulaire
  • Pore ou fenestration

5

Nommez les types de capillaires.

  • Capillaire continu
  • Capillaire fenestré
  • Capillaire discontinu ou sinusoïde

6

Décrire la structure du capillaire continu

  • Tissu endothélial continu
  • Membrane basale complète
  • Jonction serrée
  • Espace (fente) intercellulaire

7

Les capillaires continus sont perméables à quoi?


Perméable aux substances liposolubles (O2, CO2, lipides) et solutés hydrosolubles de petites tailles (eau, ions, glucose, acides aminés, urée)

8

Localisation des capillaires continus

Muscles squelettiques, tissu conjonctif, poumons, peau, coeur

9

Décrire la structure du capillaire de l'encéphale

Barrière hémato-encéphalique

  • Tissu endothélial continu
  •  Membrane basale complète
  • Jonction très serrée: circonscrit entièrement les cellules endothéliales
  • Pas d’espace intercellulaire
  • Présence d’astrocytes et de leurs prolongements sur membrane basale
  • Conséquence : Il est beaucoup plus difficile pour une molécule provenant de la circulation d’atteindre le
    fluide interstitiel cérébral.

10

Décrire structure des capillaires fenestré

  • Tissu endothélial continu
  • Membrane basale complète
  • Jonction serrée
  • Fente intercellulaire
  • Présence de pores ou fenestrations a/n cellules endothéliales

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Les capillaires fenestrés sont perméables à quoi?

Perméabilité aux liquides et solutés >>> à celle des capillaires continus

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Localisation des capillaires fenestrés

Là où se produit une absorption capillaire importante ou la formation de filtrat (reins, villosités de intestin grêle, plexus choroïdes des ventricules cérébraux, certaines glandes endocrines).

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Décrire structure des capillaires discontinus/sinusoïdes

 

  • Plus larges et plus sinueux que les autres capillaires
  • Grande lumière irrégulière et trouée
  • Membrane basale absente ou incomplète
  • Moins de jonctions serrées
  • Fentes intercellulaires très larges

14

Conséquences des capillaires discontinus

Les grosses molécules et cellules sanguines peuvent passer du sang aux tissus environnants et vice versa.

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Localisation des capillaires discontinus/sinusoïdes

Foie, tissu lymphoïde (la rate), moelle osseuse et certaines glandes endocrines

16

Relation entre liaison protéique et la diffusion des médicaments

  • Le Rx peut se lier aux protéines plasmatiques présentes en grande quantité. Cette liaison est réversible et en équilibre.
  • Médicament libre + protéine ⇔ Complexe médicament-protéine
  • Seule la fraction libre des Rx peut diffuser au travers les membranes biologiques.

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Quelle est l'influence de la liaison des Rx aux protéines plasmatiques sur : 

  • le délai d’entrée en action du Rx 
  • l’intensité de la réponse pharmacologique 
  • la durée d’action du Rx 

  • le délai d’entrée en action du Rx (augmente)
  • l’intensité de la réponse pharmacologique (diminue)
  • la durée d’action du Rx (augmente)

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Expliquez : Concept de réservoir de Rx

À mesure que la fraction libre quitte la circulation,
le complexe se dissocie et libère le Rx, lequel est disponible pour diffusion. Le complexe Rx-protéine fait effet de réservoir de Rx ⇒ prolonge la durée d’action du Rx par libération continue.

19

Influence de l'abumine sur les médicaments

  • (35 - 44 g/l)
  • principale protéine plasmatique impliquée dans la liaison des Rx
  • peut lier des Rx acides faibles
  • peut lier des Rx bases faibles
  • Ex: barbituriques, antibiotiques (pénicilline, tétracycline, streptomycine), aspirine, anxiolytiques, digoxine, warfarine

20

Influence de Alpha-1- glycoprotéine acide sur les médicaments

  • (1 - 3 g/l)
  • liaison avec les médicaments bases faibles.

21

Influence Lipoprotéines (HDL, LDL,VLDL) de sur les médicaments

liaison avec les médicaments bases faibles.

22

Nommez les facteurs qui déterminent la fraction de Rx lié aux protéines plasmatiques

  • Affinité
  • Saturabilité des sites de liaison
  • Modification des protéines plasmatiques
  • Possibilité d'interaction 

23

Expliquez : Possibilité d'interaction

(les facteurs qui déterminent la fraction de Rx lié aux protéines plasmatiques)

  • la présence d’un autre Rx peut entraîner une compétition entre les Rx pour les sites de liaison. Ceci entraîne des variations au niveau de la fraction libre.
  • Cette interaction médicamenteuse peut avoir de graves conséquences (durée, intensité, effets indésirables, effets toxiques)

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La liaison des médicaments aux constituants tissulaires contribuent à faire quoi?

  1. ↓ la fraction libre du Rx qui atteint son site d’action
  2. surestimer le volume de distribution du Rx.

25

Conséquences de la liaison des Rx aux constituants tissulaires

  • Influence vitesse de distribution et d’élimination du Rx
  • Peut prolonger la durée d’action du Rx
  • Peut réduire intensité de l’effet pharmacologique recherché
  • Plus de Rx doit être administré pour obtenir l’effet recherché.
  • Danger si Rx accumulé est subitement libéré

26

La distribution réelle est difficile à quantifieré. Pourquoi?

vu l’impossibilité de mesurer les concentrations tissulaires, seul le secteur plasmatique étant facilement accessible.

27

Décrire : Vd

  • Vd est une mesure directe de l'importance de la distribution des Rx.
  • Vd varie d’un Rx à l’autre en fonction des propriétés physico-chimiques (ex. Liposolubilité, etc.)

28

Quel est le Vd d'un Rx s'il est incapable de traverser les capillaires?

Vd égal au plasma, soit ~3.5 l

29

Quel est le Vd d'un Rx s'il est capable de traverser les capillaires, mais non les membranes cellulaires?

Vd égal à celui du liquide interstitiel et du plasma, soit ~13.5 l

30

Quel est le Vd d'un Rx s'il est capable de traverser toutes les membranes biologiques?

aura un Vd égal au contenu total en eau, soit ~ 40 l

31

Comment calculer le volume de distribution

Vd = (Dose administrée)/Co

  • Vd = volume « apparent » de distribution
  • Co = concentration plasmatique totale initiale du Rx à l’équilibre (après distribution mais avant élimination)

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Qu'est-ce qui détermine la durée d'action d'un médicament?

La combinaison des processus de biotransformation, de redistribution tissulaire et d'excrétion détermine la durée d'action du médicament.

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Définir : Biotransformation

Processus irréversibles par lequel la structure chimique d’un Rx subit une (ou plusieurs) transformation(s) chimique(s) via des réactions catalysées par des enzymes.

34

Objectif de la biotransformation

faciliter l’élimination en transformant les molécules lipophiles
introduites dans l’organisme en métabolites hydrosolubles

35

Quel est le principal site de transformation

Le foie

36

La biotransformation génère parfois des métabolistes. Ces métabolites peuvent être comment?

  • actifs
  • porteurs d’une activité thérapeutique semblable ou différente de la molécule-mère
  • plus longue durée d'effet
  • toxique

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Caractéristiques des réactions de biotransformation

  • Réactions catalysées par des enzymes +/- spécifiques
  • Réactions réversibles 
  • Réactions saturables
  • Réactions sujettes aux règles de l’inhibition compétitive et non-compétitive

38

Nommez les déterminants des réactions de biotransformation

  • Quantité d’enzyme, de substrat, et de cofacteur
  • Affinité du substrat (ou cofacteur) pour l'enzyme
  • Vitesse de dissociation du complexe enzyme-substrat
  • Présence d’inhibiteurs ou d’inducteurs (Rx, substances naturelles ou contaminants de l’environnement)

39

Quatre catégories de réactions de biotransformation. Nommez les. 

  • Réactions d'oxydation
  • Réactions de réduction
  • Réactions d'hydrolyse
  • Réactions de conjugaison ou de synthèse

 

 

40

Décrire : Les réactions de phase I

  • Modification chimique par oxydation, réduction ou hydrolyse ⇒ métabolites porteurs de groupements -OH, -NH2, -COOH
  • Première étape de la biotransformation du Rx
  • Le(s) métabolite(s) n'est (ne sont) généralement pas éliminé(s) avant d'avoir subit la phase 2 de biotransformation.
  • Le métabolite formé peut : 
    • Être inactif, et excrété
    • Acquérir une activité différente du Rx original
    • Se révéler plus ou moins toxique que la molécule de départ
    • Perdre, accroître ou maintenir sa puissance p/r au Rx orignal (ex: codéine biotransformée en morphine (activité similaire mais ++ puissante)

41

Définir : Pro-drogue

 Rx qui devient actif après avoir subi une biotransformation

42

Utilités des pro-drogues

  • ↑ absorption et distribution d’un Rx peu liposoluble
  • ↑ durée d’action d’un Rx trop rapidement éliminé
  • ↑ observance chez le patient (masquer le goût d’un Rx)
  •  promouvoir une libération plus ciblée du principe actif

43

Quel est la réaction de métabolisme de Rx la plus imporate

Réaction d'oxydation

44

Les réactions d'oxydations des Rx s'effectuent où?

elles s’effectuent dans de nombreux tissus, mais surtout au niveau du Foie

45

Quel est le plus important système enzymatique catalysant la réaction d'oxydation? 

est le cytochrome P450
(groupe d’isoenzymes monooxygénases)

46

Les enzymes intervenant dans les réactions d'oxydation sont localisées où?

ces enzymes sont majoritairement localisées dans les microsomes hépatiques

47

Décrire : Réactions de phase 2 

  • Réaction de conjugaison entre une molécule médicamenteuse (ou métabolite de la phase 1) et un groupement hydrophile
    • Acide glucuronique (Glucuronidation)
    • Glutathion
    • Conjugaison avec un acide aminé: glycine, glutamine
    • Ion sulfate (Sulfatation)
    • Ion acétate (Acétylation)
    • Groupement méthyl (Méthylation)
  • Réaction catalysée par des transférases
  • Rx doit posséder un centre de conjugaison :
    • carboxylique (- COOH)
    • hydroxylique (- OH)
    • aminé (- NH2)
    • sulfhydrique (- SH)
  • L'agent de conjugaison est la molécule endogène
  • Nécessite de l’énergie (ATP)
  • Réaction non limitée aux Rx mais aussi aux substrats endogènes ⇒ compétition possible

48

Quelles sont les conséquences des réactions de phase 2

  • Métabolites produits sont inactifs, ionisés, PM plus élevé, moins liposolubles et plus hydrosolubles; peuvent subir une biotransformation additionnelle.
    • Rx peut être conjugué à différents endroits s’il possède plus d’un centre de
      conjugaison
  • Une grande variété de composés peuvent être conjugués
    • Présence d'un centre de conjugaison = caractéristique commune à plusieurs molécules.
  • Résultante finale sur les effets des Rx
    • Inactivation du Rx
    • Excrétion du Rx
    • Peut nécessiter plusieurs réactions de biotransformation mais en dernier lieu, le Rx est
      toujours inactivé puis excrété.

49

Quelle est la plus fréquente des conjugaisons

Glucuroconjugaison

50

Décrire : Glucuroconjugaison:

  • La plus fréquente des conjugaisons
  • L’agent conjugant est l’acide glucuronique, C6H10O6, dérivé du glucose
  • Catalysée par glucuronyl transferase
  • Molécules possédant un groupement:
    • NH2
    • COOH
    • SH
    • OH
  • Les glucuronides sont très hydrosolubles ⇒ facilement éliminés

51

Localisation des enzymes microsomales 

  • Principalement localisées dans hépatocytes, a/n du réticulum endoplasmique et mitochondries.
  • Autres organes: poumons, reins et intestins

52

Décrire : Enzymes microsomales 

  • Particularités
    • Induction, inhibition
    • Abondantes et peu spécifiques → peuvent métaboliser plusieurs substrats -Accessibles exclusivement aux molécules liposolubles
  • Contribuent activement à l’inactivation des Rx pris par la voie orale (« effet de premier passage »)
  • Impliquées dans: glucuronidation, oxydation, réduction et hydrolyse Exemple bien connu: Les cytochromes P450 monooxygenases ⇒ jouent un rôle majeur dans la plupart des réactions d’oxydation des Rx.

53

Décrire : Cytochrome P-450

  • Groupe d’isoenzymes localisées dans les microsomes hépatiques et fortement impliquées dans les réactions d’oxydation pour plusieurs Rx
  • Ces oxydases sont inductibles et peuvent également être inhibées. Différents substrats peuvent induire ou inhiber des isoformes différentes.
  • Grande variabilité inter-individuelle dans l’activité et concentrations de ces isoenzymes. Polymorphisme génétique important ⇒ variabilité dans la réponse aux Rx entre individus

54

Quelles sont les facteurs responsables de la variabilité inter-individuelle du Cytochrome P-450

  • Nutrition (cuisson au BBQ → induction de CYP1A2; jus de pamplemousse → inhibition de CYP1A2 & CYP3A4)
  • Tabagisme → induction de CYP1A2
  • Alcool (éthanol → induction de CYP2E1)
  • Médicaments (plusieurs interactions médicamenteuses résultent de l’inhibition ou de l’induction de ces oxydases)
  • Pollution
  • Polymorphisme génétique avec retentissement fonctionnel

55

Nommez les facteurs modifiant la biotransformation

  1. Facteurs physico-chimiques
  2. Facteurs individuels 
  3. Facteurs physiologiques
  4. Facteurs biochimiques 

56

Nommez les facteurs physico-chimiques modifiant la biotransformation

 

  • Structure chimique du médicament
  • Sa liposolubilité
  • Concentration d’enzymes, substrats et cofacteurs

57

Nommez les facteurs individuels modifiant la biotransformation

  • Différences inter-individuelles d'ordre génétique (polymorphisme)
  • Différences entre populations.
  • Ex.: les autochtones d’Amérique du Nord et d’Australie ont une activité ↓ de l'acétaldéhyde déshydrogénase → difficulté à métaboliser l'alcool.

58

Nommez les facteurs physiologiques modifiant la biotransformation

  • L'âge (immaturité ou perte de performance des systèmes enzymatiques)
  • Malnutrition ⇒ réduction de la synthèse protéique
  • L'irrigation sanguine du foie (apport en O2)
  • Maladie hépatique (ex. cirrhose)
  • Variation du pH plasmatique ou de la température corporelle

59

Nommez les facteurs biochimiques modifiant la biotransformation

Interaction médicamenteuse (compétition, inducteur, inhibiteur)

 

  • Compétition pour le site enzymatique. Site occupé par A qui possède la plus grande affinité. B n’a pas accès au site de biotransformation et ne peut- être métabolisée.

  • La diminution de la vitesse de biotransformation de B conduit en une augmentation de son activité.

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Expliquez la relation entre l'inhibition enzymatique et la biotransformation

Augmentation de l'activité enzymatique

  • ↓ de l’activité enzymatique → ↓ biotransformation
  • Certaines substances (naturelles, Rx, contaminants) peuvent agir comme inhibiteur → ↓ métabolisme d’un autre Rx → ↑ de l’intensité de réponse à cet autre Rx et/ou de sa durée d’action
  • Ex: L’alcool en aigu peut causer une inhibition enzymatique

 

Diminution de l'activité enzymatique

  • ↑ de l’activité enzymatique → ↑ biotransformation

  • Certaines substances (naturelles, Rx, contaminants (pesticides)) peuvent agir comme inducteur → induire la synthèse d’enzymes de biotransformation →↑ métabolisme d’un autre Rx → ↓ de l’intensité

    des réponses de cet autre Rx et/ou de sa durée d’action

  • Ex: L’alcool en chronique peut causer une induction enzymatique

62

Définir : Excrétion 

  • Processus par lequel une substance est éliminée de l'organisme → mouvement inverse à celui de l’absorption.
  • L'excrétion peut avoir lieu sans modification chimique de la substance éliminée ou après que celle-ci ait subi une ou des modifications chimiques.

63

Nommez les voies d'excrétion des médicaments

  • Les reins (élimination rénale)
  • Le foie (élimination biliaire)
  • Le tube digestif (élimination fécale)
  • Poumons (élimination pulmonaire)

  • Élimination par le lait maternel

  • Élimination par la salive, la sueur et les larmes

  • Élimination par les cheveux

64

L'élimination rénale est utilisé pour quelles genre de substances? 

Principale voie d’excrétion de la majorité des substances non volatiles et hydrosolubles produites ou acquises, dont les Rx et leurs métabolites.

65

L'élimination biliaireest utilisé pour quelles genre de substances? 

  • Voie d’excrétion pour molécules hydrophobes.
  • Certains Rx ou leurs métabolites peuvent être sécrétés dans la bile et déversés dans les intestins.
  • À partir de l’intestin, les substances peuvent être excrétées ou ré-absorbées dans le sang.
  • C’est le cycle entéro-hépatique.

66

L'élimination fécale est utilisé pour quelles genre de substances? 

  • Voie d’excrétion pour les substances non volatiles et hydrosolubles.
  • Certains Rx administrés par voie orale ou rectale sont excrétés par cette voie, lorsque:
    • Mise à disposition incomplète du PA
    • Rx inactivé par sucs gastriques et flore intestinale
    • Rx éliminé au niveau des entérocytes (via CYP3A4 et le transporteur d’efflux Pgp)
    • Rx éliminé dans la bile et non réabsorbé a/n de l’intestin

67

L'élimination pulmonaire est utilisé pour quelles genre de substances? 

  • Élimination des substances volatiles.
  • Application en toxicologie judiciaire (alcool test).

68

Décrire : L'élimination par la salive, la sueur et les larmes

  • Des traces de Rx peuvent être excrétées dans ces sécrétions.
  • Voies d’excrétions mineures mais pouvant jouer un rôle important en toxicologie judiciaire.

69

Décrire : Élimination par les cheveux

Voie d’excrétion mineure mais pouvant à l’occasion être utile dans le dépistage des psychotropes et des métaux lourds.

70

Décrire : Néphron

L’unité structurelle et fonctionnelle du rein

71

Quelles sont les structures du néphron

  • Glomérule: amas de capillaires fenestrés
  • Capsule de Bowman (bulbe creux entourant chaque glomérule)
  • Tubule contourné proximal
  • Anse de Henlé
    • Branche descendante
    • Branche ascendante
  • Tubule contourné distal
  • Tubule collecteur

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73

Pour le néphron, chaque unité fonctionnelle remplie 3 fonctions principales. Nommez les. 

  • Filtration glomérulaire (capillaire glomérulaire ⇒ tubule)

  • La sécrétion tubulaire (capillaire péritubulaire ⇒ urine tubulaire)

  • La réabsorption tubulaire (urine tubulaire ⇒ capillaire péritubulaire)

74

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Quelle est la première étape de formation de l’urine et d’excrétion des Rx dans l’urine

Filtration glomérulaire

76

Qu'est-ce qui détermine la vitesse de filtration? 

Le gradient de pression

77

La vitesse de filtration dépend de quoi?

du débit sanguin rénale (1200 ml de sang/min→650 ml plasma/min) et de la concentration plasmatique du Rx non lié.

78

Dans la filtration glomérulaire, qu'est-ce qui est filtré et qu'est-ce qui n'est pas filtré?

Importance de la dimension moléculaire (filtration sélective)

  • Filtre : eau, glucose, urée, acide gras et acide aminé, ion inorganique, vitamine, hormone, déchet azoté et autres petites molécules, dont Rx non liés.
  • Ne filtre pas: érythrocytes, leucocytes, thrombocytes, grosses protéines plasmatiques (albumine, fibrinogène et globulines) et Rx liés

79

Vitesse maximale de filtration glomérulaire (FG)

120-140 ml de plasma/min (pour les 2 reins)

80

Le Rx filtré dans la FG peut-il être réabsorbé? Si oui, dans quelle condition? 

Le Rx filtré peut être réabsorbé dans le sang ou excrété dans l’urine, ou en partie réabsorbé et excrété, selon qu’il se retrouve sous forme neutre ou ionisée dans l’urine tubulaire

81

La filtration glomérulaire foncitonne comment? 

Processus physique ⇒ passage forcé de liquide ou substances à travers la membrane de filtration glomérulaire

82

La vitesse de la sécrétion tubulaire dépend de quoi? 

Vitesse dépend du débit sanguin dans les capillaires péri-tubulaires et de la concentration plasmatique totale (fractions libre et liée) au niveau de ces capillaires.

83

La sécrétion tubulaire foncitonne comment? 

Fonctionne par transport actif (sélectivité, spécificité, saturabilité, réversibilité, compétition)

  • Reconnaissent les acides et les bases organiques ⇒ processus important pour l’excrétion de nombreux Rx (Ex. : pénicilline, quinine et ammonium quaternaire).
  • Si plus d’un acide organique est présent dans le sang péritubulaire, une compétition s’installe pour le site de liaison ⇒ ↓ vitesse de sécrétion des Rx (d’autant plus si la quantité totale des acides organiques excède le nombre de transporteurs).

84

Qu'est-ce qui arrive au Rx une fois sécrété (Sécrétion tubulaire)? 

  • Une fois sécrété le Rx sous forme ionisée dans l’urine tubulaire est excrété.
  • La forme neutre peut être réabsorbée et retournée dans la circulation si le gradient de concentration est favorable

85

La réabsorption tubulaire permet aux Rx filtrés de faire quoi? 

Permet aux Rx filtrés de retourner dans la circulation ⇒ Prolonge durée d’action.

86

La vitesse de la réabsorption tubulaire dépend de quoi? 

Vitesse dépend de la vitesse de FG et [Rx] dans urine tubulaire (ultrafiltrat).

87

Le mouvement des Rx dans la réabsorption tubulaire se fait comment? (Passif ou actif) Ce mouvement dépend de quoi? 

  • Mouvement s’effectuant par diffusion passive et dépend des propriétés physico- chimiques du Rx (liposolubilité, degré d’ionisation, dimension)
  • Le processus de réabsorption par transport actif n’est impliqué dans la réabsorption que d’un nombre restreint de Rx.

88

Influence du pH sur la réabsorption tubulaire

  • La modification volontaire du pH de l’urine tubulaire (acide ascorbique, bicarbonate de sodium) affecte la vitesse de réabsorption des électrolytes faibles.
  • L’acidification de l’urine déplace l’équilibre vers la forme non ionisée, ce qui favorise la réabsorption. À l’inverse, à pH alcalin plus d’acide salicylique est excrété.

89

Définir : Clairance rénale d'un médicament 

Volume de plasma épuré d’un Rx par unité de temps par les reins (ml/min).

90

La vitesse de l'élimination hépatique dépend de quoi? 

Vitesse dépend du débit sanguin hépatique (~ 1500 ml/min), de la capacité métabolique du foie et de la [Rx]plasma

91

L'élimination hépatique foncitonne comment? 

  • onctionne par transport actif (sélectifs pour acides et bases organiques).
  • La fraction libre peut se fixer à un transporteur des canalicules biliaires et être éliminée par la bile

92

Qu'est-ce qui arrive au médicament une fois sécrété par la bile? 

(Excrétion hépatique)

Une fois sécrété par la bile, le Rx se retrouve dans l’intestin grêle (sous forme intacte ou de métabolite) d’où il sera soit éliminé dans les selles, ou réabsorbé et retourné au foie, puis dans la circulation systémique ⇒ cycle entéro-hépatique.

93

Conséquences du cycle entéro-hépatique.

Prolongation du temps de séjour et de la durée d’action de certains Rx retenus dans le cycle entéro-hépatique.

94

Définir : Clairance hépatique d’un médicament

Volume de plasma épuré d’un Rx par unité de temps par le foie (ml/min).

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Définir : Clairance biliaire d’un médicament

Volume de plasma épuré d’un Rx par unité de temps par excrétion biliaire (ml/min).