Podstawy leczenia systemowego ✓ Flashcards
(83 cards)
1
Q
Cele chemioterapii
A
Wyleczenie:
- neo hematologiczne, zarodkowe,
- leczenie okołooperacyjne
Kontrola:
- leczenie choroby przewlekłej
- wydłużenie przeżycia
- poprawa jakości życia
Paliacja:
-redukcja objawów
2
Q
Rodzaje chemioterapii
A
- Samodzielna
- Adjuwantowa = uzupełniająca
- Neoadjuwantowa = indukcyjna = wstępna
- Jednoczasowa
3
Q
Samodzielna chemioterapia - opis, w jakich nowotworach, przykłady schematów
A
- Podstawowa strategia terapeutyczna
- Jednolekowa lub skojarzona
- Nowotwory hematologiczne
- np. schematy ABVD, BEACOPP w chłoniaku Hodgkina
4
Q
Chemioterapia adjuwantowa - czyli jaka? W jakich nowotworach?
A
- Skojarzenie z chirurgią lub radioterapią. (uzupełniająca)
* W zaawansowanych nowotworach
5
Q
Chemioterapia neoadjuwantowa - czyli jaka? Jaki efekt? W jakich rakach?
A
- Podana przed zabiegiem operacyjnym
- Redukcja wymiarów i zaawansowania zmian nowotworowych
- np. rak piersi.
6
Q
Jednoczasowa chemio(R?)terapia - czyli jaka? W jakich neo?
A
- jednocześnie z radioterapią
- radiouczulacz
- np. nowotwory głowy i szyi, rak płuca, rak odbytnicy
7
Q
Chemiowrażliwość nowotworów:
A
Wysoka:
- chłoniaki, białaczki
- drobnokomórkowy rak płuca
- rak jądra
Pośrednia:
- rak piersi
- rak j. grubego
- niedrobnokomórkowy rak płuca
Niska:
- rak głowy i szyi
- rak żołądka, przełyku
- rak trzustki
8
Q
Cykl komórkowy i leki - G1
A
L-asparaginaza
9
Q
Cykl komórkowy i leki - S - faza syntezy
A
Metotreksat 6-Merkaptopuryna 5-Fluorouracyl Mitomycyna C Nitrozomocznik Doksorubicyna
10
Q
Cykl komórkowy i leki - G2
A
Bleomycyna
Etopozyd,
Topotekan
Daunorubicyna
11
Q
Cykl komórkowy i leki - M - faza podziału
A
Winkrystyna Winblastyna Paklitaksel, Docetaksel Kabazytaksel
12
Q
Chemioterapia - grupy leków, na co działają
A
synteza DNA - antymetabolity
na DNA - leki alkilujące
na transkrypcję i duplikację DNA - inh. topoizomerazy i antybiotyki
na mitozę - inhibitory wrzeciona
13
Q
Antymetabolity - jakie grupy + przykładu
A
Inhibitory syntezy puryn/analogi puryn:
- 6-merkaptopuryna
- 6-tioguanina
- kladrybina, fludarabina
- chlordeoksyadenozyna
Antagoniści kw. foliowego / uniemożliwienie syntezy zasad azotowych:
- metotreksat
- pemetreksed
Analogi pirymidyn/ zaburzają proces elongacji jak się przyczepią do DNA:
- 5-fluorouracyl
- kapecytabina
- cytarabina
- gemcytabina
14
Q
Zalety kojarzenia cytostatyków
A
- wyższy odsetek odpowiedzi
- dłuższe remisje
- mniejsze ryzyko chemiooporności
15
Q
Założenia kojarzenia cytostatyków:
A
- aktywne w monoterapii
- odmienne mechanizmy działania
- odmienne działania niepożądane ograniczające dawkę
- stosowane w optymalny sposób
- stosowane w odpowiednich odstępach czasowych
- odmienne mechanizmy oporności
16
Q
Drogi stosowania chemioterapii z przykładami
A
• DOŻYLNA • DOUSTNA – ANTYMETABOLITY – LEKI ALKILUJĄCE – INHIBITORY WRZECIONA PODZIAŁOWEGO • DOOTRZEWNOWA • DOGUZOWA – CHEMOEMBOLIZACJA (TACE = TRANSARTERIAL CHEMOEMBOLIZATION)
17
Q
Hormonoterapia w raku piersi
A
Antyestrogeny = antagoniści rec. estrogenowego (tamoxifen)
Inhibitory aromatazy - hamują aktywność enzymu przekształcającego androgeny w estrogeny (np. w tk. tłuszczowej) (letrozol)
18
Q
Hormonoterapia na receptor estrogenowy - w jakich rakach, jakie leki?
A
– rak piersi, rak jajnika, rak endometrium
– leki
• blokery ER – tamoksyfen, raloksyfen, fulwestrant
• blokery sytezy estrogenu – inhibitory aromatazy (letrozol, anastrozol)
• supresja funkcji jajników – antagoniści (degareliks, abareliks)/agoniści GnRH (goserelina)
19
Q
Hormonoterapia na receptor androgenowy - w jakich rakach, jakie leki?
A
– rak prostaty, rak piersi
– leki
• kastracja farmakologiczna – antagoniści/agoniści GnRH
• blokery receptora AR – flutamid, bikalutamid, enzalutamid
• bloker syntezy androgenów – abirateron
20
Q
Definicja oporności na leczenie hormonalne
A
– Pierwotna oporność: progresja w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia
– Wtórna oporność: początkowa odpowiedź z progresją po ≥6 mies.
21
Q
Ile % chorych w zaawansowanych raku piersi HR+ nie odpowie na 1. linię hormonoterapii?
A
50%
22
Q
U jakiej części chorych z zaawansowanym rakiem piersi HR+ reagujących na leczenie hormonalne dojdzie ostatecznie do progresji?
A
u większości…
23
Q
Mechanizmy hormonooporności w raku piersi - zależne od pacjenta
A
Na inh. aromatazy - otyłość
Na tamoxifen - zaburzenia jego metabolizmu, np. zah. funkcji CYP2D6
interakcja między receptorami - cross-talk ER-HER2: nadekspresja HER2 stymuluje dalsze szlaki, które powinny być hamowane przez inh. aromatazy i tamoxifen
24
Q
Jak poradzić sobie z cross-talk ER-HER2?
A
Dajesz inh. aromatazy, tamoxifen
+
trastuzumab (hamuje proliferację komórek wykazujących nadekspresję rec. HER2)
lapatynib (inh. kinazy tyrozynowej rec. HER2)
25
Hormonooporność - wtórna zależna od mTOR - co to, jak sobie z nią radzić?
TGF, IGF1, insulina - aktywują mTOR
| Dać inhibitora mTOR (ewerolimus)
26
Hormonoterapia a ukł. hormonalny mężczyzny
Na przysadkę działają:
- analogi
- antagonista gonadoliberyny
Antyandrogeny: zmniejszają oddziaływanie androgenów na organizm
27
Hormonoterapia raka gruczołu krokowego
Antyandrogeny (flutamid, bikalutamid)
28
Oporność na kastrację farmakologiczną (rak prostaty) - jak sobie z tym radzić?
Octan abirateronu - zablokuje autokrynową produkcję androgenów
B. silny antyandrogen - enzalutamid
29
Efekty działania HIF1α i HIF2α (czynniki indukowane hipoksją)
- angiogeneza (VEGF!, PDGF, TGFβ)
- proliferacja (CCD1, TGFα)
- odróżnicowanie (cechy komórek macierzystych) (Oct4)
- inwazja i przerzutowanie (CXCR4, MMP2, PAI-1)
- ↓apoptoza (BNIP3)
- glikoliza (PGK, LDHA, GLUT-1)
30
białko VHL - rola w nowotworzeniu
To białko bierze udział w ubikwitynacji białka HIF1α i HIF2α , co je degraduje
Gdy VHL jest zmutowane, wtedy HIF nie ulega degradacji i hula (-> angiogeneza, proliferacja, ↓apoptozy itd)
31
Mutacja VHL w raku jasnokomórkowym nerki:
Pod wpływem hipoksji wydzielają się HIF-1α i -2α, ale że VHL jest zmutowany, to gromadzą się produkty ich działania:
-VEGF, PDGF, EGF, GLUT-1
Efekt: angiogeneza
32
Terapia raka jasnokomórkowego nerki w obliczu mutacji VHL:
-bevacizumab: wiąże się z czynnikami wzrostu śródbłonka naczyniowego, hamując ich wiązanie z receptorami na powierzchni komórek śródbłonka -> ↓unaczynienia nowotworu
33
HER2 a dimery z innymi receptorami:
| jaki jest najczęstszy? Jaki najsilniejszy?
Tworzy dimery z każdym receptorem z rodziny HER (1,2,3,4)
| -> ↑ich aktywność sygnalizacyjna, a najbardziej w HER2-HER3: najsilniejszy i najczęstszy dimer HER2 w raku piersi
34
Leczenie raka piersi HER2+
Pertuzumab - na subdomenę II (pozakomórkowa), hamuje heterodimeryzację HER2 z HER1,3,4
Trastuzumab - na subdomenę IV (pozakomórkowa), hamuje nadmierną proliferację komórek z nadeskpresją HER2
35
Mechanizm działania przeciwciał anty-EGFR
Blokują wiązanie endogennych ligandów receptora EGFR -> zahamowanie czynności receptora -> zah. angiogenezy, przerzutowania
(centralnym czynnikiem przekazującym w dół sygnał z EGFR jest produkt białkowy protoonkogenu KRAS)
36
P/c anty-EGFR - przykłady, kiedy stosowane?
np. rak j. grubego bez mutacji KRAS
| - cetuksymab (IgG1)
37
Podklasy przeciwciał a potencjał cytotoksyczny
IgG1 i 3 mają wysoką aktywację dopełniacza i cytotoksyczność zależną od przeciwciał (ADCC)
38
Mechanizmy immunologiczne indukowane przez cetuksymab:
Komórka NK wiąże się z komórką nowotworową przez::
-FasL do FasR nowotworowego
-cetuksymab (który jest na EGFR nowotworowej) do FcyR komórki NK)
Efekt: indukcja apoptozy
Komórka dendrytyczna również wiąże się do cetuksymabu (który jest na EGFR)
Efekt: stymulacja antygenowo-swoistej odpowiedzi immunologicznej (limf. Tc [CD8+], Th)
39
Szczepionki w leczeniu nowotworów - sipuleucel-T - skład
autologiczne komórki dendrytyczne inkubowane ex-vivo z białkiem fuzyjnym składającym się z PAP (antygen z komórek prostaty) połączonego z GM-CSF
40
Rodzaje szczepionek nowotworowych
- peptydowe
- oparte na komórkach dendrytycznych (np. sipuleucel-T)
- oparte na bakteriach (Listeria monocytogenes)
41
Szczepionki nowotworowe - peptydowe
krótkie fragmenty antygenów nowotworowych wpasowane w kompleksy MHC -> prezentowane limfocytom
42
Molekuły supresujące układ immunologiczny i p/c przeciw nim w leczeniu nowotworów
CTLA-4 (anty-CTLA4: ipilimumab)
| PD1 (i PD-L1) (anty-PD1: nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab)
43
Receptory (ko)stymulujące układ immunologiczny (też przeciwko nowotworom)
MHC I
CD28
IL-12R
IL-2R
44
Mechanizm immunosupresji PD-1 - PD-L1
aktywowany limfocyt T łączy się swoim TCR z MHC I komórki nowotworowej i już ma ją niszczyć, ale komórka nowotworowa łączy się swoim PD-L1 z PD-1 limfocyta i go supresuje...
45
Mechanizm działania anty-PD1 i PD-L1
aktywowany limfocyt T łączy się swoim TCR z MHC I komórki nowotworowej; komórka neo próbuje połączyć swoje PD-L1 z PD-1 limfocyta, ale już jest zablokowane przez p/c anty-PD1 - więc limfocyt nie zostaje obezwładniony i niszczy komórkę nowotworową
W PD-L1 praktycznie tak samo ale to PD-L1 jest zablokowane przeciwciałem
46
Inhibitory punktów kontrolnych - do jakich nowotworów zarejestrowane?
```
• ANTY-PD1
– CZERNIAK
– RAK PŁASKONABŁONKOWY PŁUCA
– RAK NIEPŁASKONABŁONKOWY PŁUCA
– RAK NERKI
– CHŁONIAK HODGKINA
```
• ANTY-PDL1
– RAK PĘCHERZA MOCZOWEGO
47
T-VEC - co to, jak działa?
Wirus onkolityczny, pochodna HSV-1
Replikuje się selektywnie w komórkach nowotworowych - dzięki temu wzmacnia immunologiczną odpowiedź p/nowotworową
Dodatkowo same niszczą komórkę
Czyli efekt jest lokalny i systemowy
48
Przykłady nowotworów hormonozależnych
- rak piersi
- rak prostaty
- rak trzonu macicy
- rak tarczycy
49
Immunoterapia - przykładowe leki (p/c monoklonalne)
Trastuzumab - rak piersi HER2+ (też rak żołądka)
Rytuksymab - chłoniaki B-komórkowe z obecnością CD20
Cetuksymab i panitumumab - blokują EGFR w raku j. grubego
50
Immunoterapia - przykładowe leki (cytokiny)
interferony
| interleukina 2
51
Jakie czynniki mają znaczenie w wygaszaniu odpowiedzi immunologicznej przeciwko własnym komórkom?
- antygen CTLA4 (ma swój receptor na limfocycie)
| - receptor PD-1 i jego ligand (PD-L1)
52
P/c anty-PD1 i anty PD-L1 - przykłady
niwolumab, pembrolizumab, atezolizumab
| → nasilają aktywność cytotoksyczną limfocytów
53
P/c anty-PD-1 i anty-PD-L1 - w jakich chorobach wydłużają czas przeżycia?
NSCLC (płuco)
rak nerki
rak pęcherza moczowego
HL
54
Ogólne działanie leków cytotoksycznych=cytostatyków:
-hamowanie podziałów komórkowych
-powodowanie uszkodzeń subletalnych (np. powstawanie wolnych rodników, uszkadzanie DNA)
→ efekt: apoptoza
55
Grupy leków cytotoksycznych=cytostatyków:
- leki alkilujące
- antymetabolity
- inhibitory topoizomerazy
- inhibitory mitozy - leki zaburzające funkcjonowanie systemu mikrotubul
- antybiotyki p/nowotworowe
56
Cytostatyki - leki alkilujące: mechanizm działania
tworzą wiązania z grupami aminowymi, karboksylowymi i innymi cząsteczek DNA, RNA i białek
działają niezależnie od fazy komórkowej
57
Cytostatyki - leki alkilujące: przykłady
Klasyczne:
- cyklofosfamid
- ifosfamid
- chlorambucyl
- karmustyna
Związki platyny:
- cisplatyna
- karboplatyna
58
Cytostatyki - antymetabolity: mechanizm działania
uniemożliwiają syntezę związków będących prekursorami lub wchodzących w skład kwasów nukleinowych
59
Cytostatyki - inhibitory topoizomerazy: mechanizm działania
hamują aktywność topoizomeraz (enzymów biorących udział w syntezie DNA)
60
Cytostatyki - inhibitory topoizomerazy: przykłady:
Antybiotyki p/nowotworowe:
- antracykliny (doksorubicyna, epirubicyna): też blokują transkrypcję i replikację + ↑il. wolnych rodników (kardiotoksyczność!)
- daktynomycyna
Epipodofilotoksyny:
- etopozyd,
- tenipozyd
Pochodne kamptotecyny:
-irynotekan
61
Cytostatyki - zaburzające funkcjonowanie systemu mukrotubul (inh. mitozy): przykłady
Alkaloidy barwinka różowatego (winkrystyna, winblastyna, winorelbina)
-powodują rozpad mikrotubul (wrzeciono podziałowe komórki!)
Taksoidy (paklitaksel, docetaksel):
-stabilizują mikrotubule, utrudniając ich depolimeryzację
62
Antybiotyk p/nowotworowy będący cytostatykiem:
bleomycyna - powoduje pęknięcia nici DNA
63
Ablacja w leczeniu hormonalnym - czyli co?
Wyeliminowanie/ograniczenie działania danego hormonu, np:
- usunięcie jajników (rak piersi)
- usunięcie jąder (rak prostaty)
- farma: analogi gonadoliberyny, inh. aromatazy, antyestrogeny, antyandrogeny
64
Przykład antyestrogenu:
tamoksyfen:
| -w raku piersi HR+ przed menopauzą i po niej, w leczeniu choroby zaawansowanej i w leczeniu uzupełniającym
65
Powikłania po tamoksyfenie:
długotrwałe stosowanie → przerost endometrium a nawet rozwój raka trzonu macicy
:) ↓cholesterolu i korzystny wpływ na gęstość kości
66
Inhibitory aromatazy - przykłady
Letrozol, anastrozol, eksemestan
67
Inh. aromatazy - mechanizm działania, zastosowanie
Hamują enzym przekszt. androgeny w estrogeny (a to jest główne źródło estrogenów po menopauzie; w tk. tłuszczowej)
→ w raku piersi po menopauzie (lub kastracji) - zaawansowana choroba i leczenie uzupełniające
68
Analogi gonadoliberyny - przykład
goserelina
69
Analogi gonadoliberyny - mechanizm i zastosowanie
Wiążą się z rec. w przednim płacie przysadki → krótko pobudzają → potem hamują wytwarzanie hormonu luteinizującego (LH) i folikulotropowego (FSH)
Efekt: kastracja farmakologiczna
stos. w raku piersi przed menopauzą i w raku prostaty
70
Antagoniści gonadoliberyny - przykład
degareliks
71
Antagoniści gonadoliberyny - mechanizm, zastosowanie
Blokują receptory w przednim płacie przysadki → natychmiastowo hamują wytwarzanie LH i FSH
stos. w raku prostaty
72
Antyandrogeny - przykłady
flutamid, bikalutamid
73
Antyandrogeny - mechanizm, zastosowanie
Antagoniści rec. androgenowego
w raku prostaty
74
Progestageny - przykłady
octan megestrolu, medroksyprogesteron
75
Progestageny - mechanizm, zastosowanie
Regulują procesy transkrypcji różnych genów, zmniejszają syntezę rec. estrogenowych
Zast: rak trzonu macicy, kacheksja
76
Leczenie hormonalne - grupy leków
- antyestrogeny
- inh. aromatazy
- analogi gonadoliberyny
- antagoniści gonadoliberyny
- antyandrogeny
- progestageny
77
Leki hamujące aktywność kinaz tyrozynowych - grupy
- inhibitory szlaku EGFR
- inhibitory ALK
- inhibitory szlaków EGFR i HER2
- inhibitory kilku kinaz
- inhibitory cyklinozależnych kinaz 4. i 6.
- inhibitory polimerazy poliADP-rybozy
78
Leki hamujące aktywność kinaz tyrozynowych -inhibitory szlaku EGFR: przykłady, zastosowanie
- gefitynib
- erlotynib
- afatynib
- ozymertynib
W zaawansowanym NSCLC z mutacją genu EGFR
79
Leki hamujące aktywność kinaz tyrozynowych -inhibitory ALK: przykłady, zastosowanie
- kryzotynib
- cerytynib
- brygatynib
- alektynib
W raku gruczołowym (NSCLC) płuca z rearanżacją genu ALK
80
Leki hamujące aktywność kinaz tyrozynowych -inhibitory szlaków EGFR i HER2: przykłady, zastosowanie
- lapatynib
- neratynib
W zaawansowanym raku piersi HER2+
81
Leki hamujące aktywność kinaz tyrozynowych -inhibitory kilku kinaz: przykłady
- sorafenib (w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym i wątrobowokomórkowym)
- sunitynib i pazopanib (w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym)
82
Leki hamujące aktywność kinaz tyrozynowych - inhibitory cyklinozależnych kinaz 4. i 6.: przykłady
- palbocyklib
- rybocyklib
- abemacyklib
W estrogenozależnym raku piersi
83
Leki hamujące aktywność kinaz tyrozynowych - inhibitory polimerazy poliADP-rybozy: przykłady
- olaparyb
- rukaparyb
- neraparyb
W raku jajnika i piersi
