Receptorfarmakologi

Question 1

Den vanligaste måltavlan för läkemedel är ..

Answer 1

proteiner

Question 2

Ge exempel på olika proteiner som kan vara måltavla för läkemedel

Answer 2

1. Enzymer: olika läkemedel kan stimulera/hämma vissa enzymer. Exempel: hämning av enzym som bryter ner serotonin i hjärnan.
2. Transportörer: påverka plasmamembranets permeabilitet genom att påverka olika transportörer
3. Spänningskänsliga jonkanaler: kan t.ex hämma Na+-kanaler och hämma på sätt aktionpotential.
4. Receptorer: olika typer av receptorer

Question 3

Ge exmepel på läkemedel vars måltavla inte är proteiner

Answer 3

• Cytostatika
• Röntgenkontrastmedel
• Magsårsläkemedel som höjer pH

Question 4

Vilka huvudtyper av receptorer har vi kroppen

Answer 4

• Cellmembranbundna receptorer:
  1. Jonkopplade receptorer
  2. G-proteinkopplade receptorer
  3. Kinaskopplade receptorer
• Intracellulära receptorer: kärnreceptorer

Question 5

Vad karakteriserar en receptor?

Answer 5

1. Massverkans lag
2. Hög grad av specificitet
3. Receptorpopulation är mättningsbar
4. Fysiologiskt svar

Question 6

Vad menas med massverkans lag? Vilka faktorer påverkar den?

Answer 6

Bindningen mellan ligand och receptor är reversibel och beror på L affinitet att binda till receptorn och koncentrationen av L

L + R ↔ LR

Question 7

Disassociationskonstant Kd

Answer 7

Ett mått på affinitetsbindning som ges av kvoten K2/K1 där:
K2: reaktionshastighet till vänster
K1: reaktionshastigheten till höger

Question 8

Vilken relation har Kd till affinitet och dos?

Answer 8

Lägre Kd → högre affinitet → lägre dos

Högre Kd → lägre affinitet → högre dos

Question 9

Vad menas med hög grad av specificitet hos receptorer?

Answer 9

Kemisk specificitet: ligandens kemiska struktur påverkar affiniteten och bindningen.

Biologisk specificitet: får olika effekter i olika organ/vävnader

Question 10

Vad menas med att receptorer är mättningbara?

Answer 10

• Det finns ett visst antal receptorer och vid en viss ligandkoncentration så har alla receptorer bundit till ligander.
• Bmax anger bindningskapacitet för en receptorpopulation

Question 11

Dos-responskurva

Answer 11

En logaritmisk kurva med sigmoidal utseende där man mäter olika effekter på y-axeln (t.ex hjärtfrevens) och dos på x-axeln.
Maximalt fysiologisk respons fås vid Emax.

Question 12

Vad är radioligandbindning för något?

Answer 12

En metod som används inom forskning för att studera interaktion mellan ligand och receptor. Man använder en radioaktivmärkt ligand och receptorer från olika källor och studera reaktionen i en kontrollerad miljö.

Question 13

Vad är displacement försök för något?

Answer 13

Ett tillägg på radioligandbindning där man lägger omärkt ligand som får tävla med isotopmärkta liganden ……

Question 14

Vad innebär Emax? Hur skiljer sig Emax från en dos-respons-kurva och en mättnadskurva?

Answer 14

Emax = den maximala respons en ligand kan generera. Värdet kan variera mellan olika substanser.

OBS! det finns en överskott av receptorer så att Emax kan nås redan när ca 20% av receptorpopulationen är mättade.

Question 15

Vilka liganders interkationer finns det?

Answer 15

1. Agonister
2. Antagonister
3. Partiell agonist
4. Invers agonist

Question 16

Förklara vad en agonist är.

Answer 16

• Det är en substans/läkemedel binder receptor → aktiverar den genom inducerar konformationsändring
  → fysiologisk svar
• olika agonister med samma grund verkan → kan binda samma ställe → kan koppla receptor till olika effektorsystem

Question 17

Förklara vad en antagonist är.

Answer 17

• Det är ligand som binder till receptor→ förhindrar aktiveringen → ingen effekt
• Antagonister kan vara reversibla kompetetiva eller irreversibla kompetetiva.
• Alla läkemedel som är antagonister är reversibla kompetitiva

Question 18

Vilken effekt har en antagonist på Emax och Kd?

Answer 18

Emax förblir densamma, det tar bara större doser för att nå den.
Kd ökar vilket betyder att potens minskar

Question 19

Förklara vad en partiell agonist är

Answer 19

• Det är en agonist som kan aktivera receptor men inte utlösa ett fullt svar, den kan alltså aldrig ge maximalt svar oavsett dos.
• kan ge mindre biverkningar
• fungerar som en stabiliserare, då den har en agnostisk effekt i frånvaro av fulla agonister och en antagonistisk effekt i närvaro av fulla agonister.

Question 20

Förklara vad en invers agonist är

Answer 20

• har en tvärtom effekt jmf agonist som verkar på samma recptor
• deaktiverar receptor-effectorsystem

Question 21

Två agonister binder till samma receptor men har olika potens, vilka konsekvenser får detta när det gäller dosen?

Answer 21

• Olika agonister som binder samma receptor kan ha olika potens.

Exempel:
En agonist B har lägre potens än agonist A och därför krävs det en högre dos av agonist B för att kunna nå Emax

Question 22

Hur kan man mäta potens?

Answer 22

• Man kan se mått på potens om man kollar på halva maxvärden ( halva Emax) → anges därför ED50 & EC50
• Ju lägre ED50 eller EC50 desto högre potens

Question 23

Vilken relation råder mellan potens och affinitet?

Answer 23

Potens korrelerar ofta med affinitet

Ju högre affinitet ett läkemedel har desto mer potent är det.

Question 24

Vad är skillnaden mellan potens och efficacy?

Answer 24

• Efficacy: förmågan hos en ligand att generera ett fysiologiskt svar genom att binda till sin målreceptor
• Potens: är ett mått på en substans tillslagskraft

Question 25

Vad betyder intrinsic efficacy? Hur påverkar den efficacy?

Answer 25

Inneboende efficacy, en konstant faktor som handlar om en agonists molekylära struktur & hur väl den kan inducera respons i dess receptor. Ju större intrinsic efficacy ett läkemedel har desto högre efficacy har den.

Question 26

Efficacy ges av

Answer 26

Antal receptorer x intrinsic efficacy

Question 27

Hur skiljer sig efficacy mellan en agonist och partiell agonist som binder till samma receptor?

Answer 27

- En partiell agonist ( D i grafen) har alltid lägre efficacy p.g.a lägre intrinsic efficacy och är oberoende av dosen ( ger inte högre effekt om man skulle öka dosen) → kan inte generera maximalt svar - En full agonist (C i grafen) har en högre intrinsic efficacy och därmed högre efficacy → kan generera ett maximalt svar

Question 28

Hur är jonkopplad (jonotropisk) receptor uppbyggd?

Answer 28

Den är en stor proteinkomplex som består av 4-5 subenheter med 4 transmembrana delar varsin. Den bildar en kanal där molekyler får passera. Den har också en ligand bindingsite. En ligand binder in → konformationsförändring → kanalen öppnas - snabb signalöverföring- millisekunder

Question 29

Ge exempel på läkemedel som verkar på jonkanal-kopplade receptorer

Answer 29

- Muskelrelaxantia – antagonister på nACh-receptorn - Ångestdämpande, muskelavslappnande, sömngivande, antiepileptika – allosteriska modulatorer - bensodiazepiner på GABAa-receptorn - Hallucinogena droger som fencyklidin - antagonister på NMDA-receptorn - Antiemetika är antagonister på 5-HT3-receptorn - Ketamin är ett narkotikaklassat narkosmedel – icke kompetetiv antagonist (negativ allosterisk modulatorr) på NMDA-receptor m fl farmakodynamiska effekter som ger akut antidepressiv effekt

Question 30

Hur är G-proteinkopplad (metabotrofisk) receptor uppbyggd?

Answer 30

Den är ett stort protein som består av 7 transmembrana delar och kopplar till olika typer av G-protein som styr olika effektorsystem (adenylat cyclase, fosfolipas C, jonkanaler mm). En ligand binder in → konformationsförändring → sekundära budbärare kan binda in → singalkaskad som leder till olika effekter - långsammare än jonkanal kopplade- sekundsnabba

Question 31

Ge exempel på läkemedel som verkar på G-proteinkopplade receptorer

Answer 31

- Medel vid Parkinsons sjukdom- agonister på D2-receptorer - Medel vid psykossjukdomar- antagonister på D2 receptorer - Medel vid rörelsesjuka - antagonister muskarina kolinerga receptorer. - Medel vid astma- agonist på beta2-receptorer

Question 32

Hur är tyrosinkinas kopplade receptor uppbyggd?

Answer 32

-De är membranbundna och består av 1 transmembran del. - är receptorer för cytokiner, tillväxtfaktorer och hormoner En ligand binder in → sker dimerisering → autofosorylering på tyrosin → bildas bindningställe för SH2-domänprotiener ( kinaser) → blir fosforylerade → kaskad initieras → leder till aktivering av intracellulära signalkedjor. - långsamma- minuter till timmar

Question 33

Ge exempel på läkemedel som verkar på receptorer tyrosinkinas kopplade receptorer

Answer 33

- Medel vid olika typer av tumörsjukdomar, tex monoklonala antikroppar - insulin vid diabetes sjukdomarna

Question 34

Intracellulära receptorer

Answer 34

- finns intracellulärt bundna till kärnmembranet och undergrupper finns på olika ställen - kräver fettlösliga ligander ( för att passera cellmembranet) - reglerar genexpression - Långsam men långvarig effekt Inbindning av ligand → dimerisering av receptor → fungerar som transkriptionsfaktor → går in i kärnan → binder DNA → hämmar/ökar genuttryck

Question 35

Ge exempel på läkemedel som verkar på intracellulära receptorer

Answer 35

- Vid bröstcancer - antagonister på östrogenreceptor - Vid prostatacancer - antagonist på testostronreceptor - Vid vitamin D-brist

Question 36

Vad innebär receptorkänslighet?

Answer 36

När vi behandlar med receptor aktiva läkemedel påverkas befintliga receptor system → leder till rubbning i homeostas och receptor populationen egenskaper förändras tex receptoraktivitet och interaktion

Question 37

Vilka faktorer påverkar receptorkänslighet?

Answer 37

- förändring av antal receptorer - inducering av konformationsändring i receptorprotienet - fosforyleringar av receptorer tex jon-kanal och G-protein - aktivering av inhibitoriska proteiner (kan förhindra koppling till G-protein el försvåra öppnandet av jonkanal) - förändring bortom receptorn tex enzyminduktion - andra typer av adaptationer

Question 38

Vad blir den farmakologiska effekten av receptorkänslighet förändringar?

Answer 38

1. Uppregelring ( sensitisering): - ökad potens för fulla agonister - ökad efficacy för partiella agonister 2. Nedregelring ( desensitising) : - minskad potens för fulla agonister - minskad efficacy för partiella agonister

Question 39

Vad kan man utläsa från Scatchardplot?

Answer 39

- Man kan utläsa affinitet och antal bindningsställen av en receptor för en ligand