UA 6 Notion de base genetique medicale

Question 1

Cb de paires de chromosomes?

Cb sont autosomales?

Answer 1

23 paires de chromosomes

• 22 paires d’autosomes
• 1 paire de chromosomes sexuels

Question 2

Cb de gene codant pour cb de proteines?

Answer 2

20 000 à 25 000 gènes codant pour 100 000 protéines

pk? une gene code pour plusieurs proteine

Question 3

Qu’est ce qu’une chromsome?

Answer 3

Chromosome: Immense double hélice d’ADN entouré de divers groupes de protéines, les principales étant les histones

Question 4

Qu’est ce qu’une Chromatine?

Answer 4

Chromatine: Complexe formé par l’ADN et les protéines qui constituent les chromosomes.

Question 5

Qu’est ce qu’une Gene?

Answer 5

Gène: Segment d’ADN situé à un locus précis sur un chromosome produisant une molécule d’ARN (codante ou non).

Question 6

Qu’est ce qu’un EXON?

Answer 6

Exon: Région codante du gène (environ 1.5% du génome humain)

Question 7

Qu’est ce qu’un INTRON?

Answer 7

Intron: Région non codante du gène (24% du génome humain)

Question 8

Qu’est ce qu’une EXCISION?

Answer 8

Excision: Processus de maturation durant lequel les introns sont éliminés

Question 9

Qu’est ce qu’une EPISSAGE?

A quel etape de la production de la protiene cela se passe?

Answer 9

Épissage: Processus durant lequel les exons sont rattachés bout à bout

TRANSCRIPTION (ADN –> ARNm)

Question 10

Qu’est ce qu’une ALLELE?

Est que les allèles d’un même gène occupentun locus different sur un même chromosome?

Answer 10

une variante donnée à un gène (Ex: porteur de Adenine dansu un region de l’ADN)

NON les allèles d’un même gène occupent le MEME locus sur un même chromosome.

Le génotype représente la constitution d’une paire d’allèles.

Question 11

Le génotype représente la constitution d’une paire de quoi?

Answer 11

Le génotype représente la constitution d’une paire d’ALLELES

Question 12

Qu’est ce que le SNPs : (Single Nucleotide Polymorphisms ou polymorphismes nucléotidiques simples) ?

Dit un exemple…

Il y a cb de SNP dans le genome?

Answer 12

Le type de variation genetique le plus variable de notre genome

*** CHANGEMENT DE BASE POUR UN AUTRE… G changé pour un C **

TAGC –> TACC

Environ 10 millions de SNP dans le genome

Question 13

Qu’est ce qu’un haplotype?

Answer 13

L’haplotype est formé de séquence d’ADN (d’allèles) situés sur un seul brin d’ADN, donc un seul chromosome.

C’est l’ensemble des gènes présent sur un des chromosomes d’une paire.

Question 14

Qu’est ce qu’ un phenotype?

Answer 14

Le phénotype est le trait observable chez une personne résultant de l’expression des allèles.

Ex: couleur des yeux, taille, diabète, TA, réponse à un médicament…

L’influence de l’environnement peut également être conjuguée à celle du génotype dans la pleine expression du phénotype.

Question 15

MUTATION

Quels sont les mutations qui affectent la transcription d’une séquence codante intacte? (2)

Answer 15

1- Modification du promoteur:

–> Altèrent (ou suppriment) la fixation des facteurs de transcription: AUGMENTE ou DIMINUE la transcription, sans affecter la séquence codante

2- Abolition, création, ou modification de sites d’épissage:

–> Mutation présente en bordure des bordures intro- exon qui engendre généralement des modifications importantes de la séquence du transcrit mature. Ex: CYP3A5*3

Question 16

MUTATION

Quels sont les mutations qui modifie la longueur de l’ARNm? (2)

Cela peut mener à quel erreurs de traduction (3)

Answer 16

1- Décalentes (frameshift)
Base d’ADN qui disparait

–> Toute insertion ou délétion de base(s) qui n’est pas un multiple de 3.

2- Délétion ou duplication d’un exon complet

3 ERREURS DE TRADUCTION
PEUT MENER À MUTATION “SYNOMYNE”, “FAUX SENS” et “NON-SENS”

Synonyme: Pas de modification de la séquence d’acides aminés. Ex: ABCB1 C3435T

Faux-sens: Mène à la substitution d’un acide aminé par un autre. Ex: ADRB1 Arg389GLy

Non-sens: Mène à un codon stop et une interruption prématurée de la traduction. Ex: CYP2C19*3

Question 17

Quelle est la difference entre GENOTYPAGE et SEQUENCAGE?

Answer 17

Genotypage : Investiguer des polymorphismes connues a des endroits specifiques. Ex: CYP2C19

Sequencage : Investiguer chaque base d’ADN (sequence complete)

Question 18

Quels sont les 2 types de mutations?

Lequel est transmis a leur progeniture

Answer 18

• Mutation SOMATIQUE (2n)
• -> Peau
• Mutation GERMINALES (n)
• -> Sperme
• TRANSMISSION A LA DESCENDANCE*

Question 19

Qu’est ce que l’Epigenetique?

Donne les exemples le plus frequente (2)

Answer 19

Modifications de la structure de la CHROMATINE n’affectant pas la séquence de l’ADN.
* AU DELA d’ADN et Dynamique dans le temps*

–> Modifient l’expression génique par des modification de la structure de la chromatine qui est sous le contrôle d’une série de protéines.

• Les plus fréquentes:

1- Méthylation de l’ADN (des cytosine des dinucléotides CpG)

2- Modification des Histones:
Ex: méthylation et acétylation des résidus lysine

Question 20

Qu’est ce que va dire un Transmission Autosomique Dominante?

Answer 20

• Lorsqu’une seule copie d’un allèle délétère (hétérozygote) est suffisante à l’expression du phénotype correspondant.
• Les hétérozygotes (Aa) et les homozygotes (AA) de l’allèle délétère expriment le phénotype.

Ex: Hypercholesterolemie familiale autosomique dominante (Mutation au gene du recepteur LDLR –> Ne possede pas recepteur LDL = Augmente Cholesterol)

Question 21

Qu’est ce que va dire un Transmission Autosomique Recessive?

Answer 21

• Lorsque deux copies d’un allèle délétère (homozygote) sont nécessaires à l’expression du phénotype correspondant. (aa)
• Seulement les homozygotes de l’allèle délétère expriment le phénotype. (aa)

Ex: Fibrose kystique

Question 22

Qu’est ce c’est la Penetrance?

Answer 22

La pénétrance représente le pourcentage des individus avec un génotype donné qui ont aussi le phénotype associé.

* Chance que vous developpez une maladie qd vous avez une variation genetique donnée*

Pénétrance = n. individus avec phénotype/ n. individus avec génotype

Question 23

Qu’est ce qui est la difference entre Maladies Mendéliennes vs Maladies Complexes?

Nommez un example de maladie pour chaque

Answer 23

Maladies Mendéliennes :
(ex: Fibrose kystique)

L’expression de la maladie est sous le contrôle d’un gène à Forte pénétrance

Maladies rares, mutations rares, forte pénétrance, mutations monogéniques et suffisantes
ex: dystrophie musculaire, fibrose kystique

Maladies Complexes :
(ex: hypertension)

Plusieurs facteurs génétiques et environnementaux conférant un Faible risque sont impliqués.

Maladies communes, variations génétiques communes à Faible pénétrance,
mutations ni suffisantes ni nécessaires, facteurs environnementaux importants
ex: diabète de type 2, infarctus du myocarde, cancer de la prostate

Question 24

L’étude génétique de traits complexes vise principalement quoi?

Answer 24

L’étude génétique de traits complexes vise principalement à :

identifier les gènes contribuant à la maladie dans le but de mieux comprendre les mécanismes biologiques menant à l’apparition de la maladie

Question 25

Qu'est ce que la PHARMACOGÉNOMIQUE?

Answer 25

L’étude de la relation entre les variations génétiques et la variabilité dans l’effet des médicaments.

Question 26

LA nomenclature : Est ce que tout les SNPs ont un numero de reference?

Answer 26

OUI... tous les SNPs validés ont un numéro de référence attitrés («rs number») venant du dbSNP database ***AUTRE DATABASE = HUGO***

Question 27

Que veut dire "*1" dans CYP2C19*1

Answer 27

La séquence de | référence

Question 28

Principaux polymorphismes du CYP2D6 Quelles sont les 3 allèles principaux associés à une activité REDUITE ? Quelles ethnicité posssede quel type de CYP2D6? (Africain, Asie, Europeenes

Answer 28

• CYP2D6*17 est commun dans les population avec origines Africaines (fréquence allélique 20%) * CYP2D6*10 est commun en Asie (fréquence allélique de 40%) * CYP2D6*4 est commun dans les populations d’origines Européennes (fréquence allélique de 18%) ****SAVOIR QUE LA VARIATION GENETIQUE PEUT VARIER D'UNE POPULATION D'UN AUTRE = SAVOIR QUEL MUTATION A ETE FAITE...SE POSER SI C'EST PERTINENT POUR CET PATIENT LA (SPECIFIQUE) POUR S'ASSURER DE FAIRE LE BON TEST **** Ex : Metaboliseur rapide vs lent Metaboliseur rapide : 2 alleles fonctionnels Metaboliseur lent : aucun alleles fonctionnels

Question 29

Principaux polymorphismes du CYP2D6 Quel polymorphismes du CYP2D6 entraine une AUGMENTATION d'activité? Chez quel population?

Answer 29

* CYP2D6*2xn (plusieurs copies du gène) entraînant une AUGEMENTATION D'ACTIVITÉ est présent chez 10% des Éthiopiens et Arabes saoudiens * expose à un sous dosage ou l’inverse s’il y a activation d’un pro- médicament

Question 30

CYP2D6 et Metoprolol en insuffisance cardiaque Quel est l'effet du Metoprolol ( pas la diminution du TA) Quel est l'effet de CYP2D6 sur la concentration plasmatique du Metoprolol?

Answer 30

Metoprolol = diminue frequence cardiaque Metoprolol Desactiver par plusieurs enzymes dont le CYP2D6 Plus le CYP2D6 actif = concentration faible pour une dose donnée de Metoprolol

Question 31

Qu'est ce que la Validité analytique d’un test génétique?

Answer 31

Habilité d’un test de mesurer de façon exacte et précise le génotype d’intérêt dans un laboratoire. * Sensibilité analytique * Spécificité analytique * Fiabilité du test (reproductibilité) * Robustesse du test (donne tjrs le meme resultat)

Question 32

Qu'est ce que la Validité clinique en génomique?

Answer 32

Habilité d’un test génétique à prédire de façon précise et fiable un état clinique ou un phénotype. • Ex: association d’un marqueur avec un phénotype, une maladie ou la réponse à un traitement.

Question 33

Qu'est ce que l'Utilité clinique? Est ce qu'il faut juste se fier sur les stats?

Answer 33

C'est l'Ensemble des évidences démontrant une amélioration des évènements cliniques (bénéfices vs risques) d’un test génétique, ainsi que son utilité et sa valeur ajoutée à la prise en charge standard d’un patient ** FAUT PAS JUSTE SE FIER SUR LES STATS** * Une association (pharmaco)génétique hautement statistiquement significative ne confirme absolument pas une utilité clinique. * Exemples: multiples variations génétiques associées au risque d’infarctus du myocarde (validité clinique), mais l’addition de ceux-ci à des variables cliniques et facteurs de risque n’améliore pas de façon cliniquement significative l’identification des individus à risque de ce type d’évènement (utilité clinique)