Vecka 4 - Signalering 2 (del 1). Lipidsignalering, JAK, STAT, MAP-kinas Flashcards
Vad är RAS för något?
Vad aktiverar den för signalväg?
ALLA receptor tyrosinkinaser aktiverar Ras-vägen.
RAS är ett monomert GTPas som har en lipidsvans i cellmembranet.
Den aktiverar många signalvägar i en cell, men en som är viktig är MAP-kinasvägen som i sin tur reglerar celldelning.
Kan också t.ex. aktivera glycerolsyntes.
Vilka receptorer aktiverar alla RAS-vägen?
Alla tyrosinkinaser aktiverar denna väg.
“tillväxtfaktorer”
Beskriv aktivering av RAS till att MAP-kinas aktiveras.
Nyckelord
Raf, Mek, Sos
Säg två stycken transkriptionsfaktorer som fosforyleras av Erk.
- Tyrosinkinasreceptor aktiveras, har sina fosfater som SH2 domäner kan binda.
- Grb2 adaptor binder
- Denna binder i sin tur Ras-GEF (sos)
- Sos katalyserar byte av GDP till GTP som. RAS-GTP blir då aktiv och kan signalera vidare genom att aktivera
- Raf
- Mek
- Erk
- Erk går in i cellkärnan och fosforylerar transkriptionsfaktorer
T.ex. Myc/Max
Vad är Erk, Mek, Raf för några proteiner?
Raf - MAP KKK
Mek - MAP KK
Erk - MAP K
Dessa är serin treoninkinaser. Erk kommer fosforylera transkriptionsfaktorer i cellkärnan. När denna fosforyleras av Mek, blottas en NLS.
Vilken tyrosinkinas förknippas ffa med cellvandring, celldelning och invasion?
Var finns detta kinas ofta?
SRC- ett cytoplasmatiskt tyrosinkinas som funkar som ett signalprotein. hänger i en lipidsvans i cellmembranet.
Denna finns ofta i FAS, focal adhesion sites.
Beskriv hur SRC regleras och hur den aktiveras.
Inaktiv form
- SRC har en SH3, Sh2 och fosfotyrosinkinasdomän.
- Den har en negativt reglerande fosfatgrupp på Y527 som binder in till sin SH2 domän.
- SH3 domänen kan binda till en prolinrik sekvens i proteinet.
Aktiv form
- i en flerstegsreaktion kommer Fosfotyrosin 527 att släppa från SH2 domänen och en annan fosfotyrosin binder in från ett signalprotein istället. Dessutom har detta signalprotein en prolinrik räcka som binder till SH3 domänen. Detta är varför denna signalprotein har högre affinitet än Src själv.
- genom att Tyrosinet på 527 defosforyleras - På tyrosin 416 fosforylerar den sig själv på activation lip. Då fås full kinasaktivitet.
När SRC är aktivt, vad kommer den göra då?
Vad gör SRC och FAK med varandra?
Nyckelord Rho GTPas
Fosforylerar proteiner i cytoskelettet. SRC sitter ofta i FAS i ett komplex med protienet FAK.
Dessa aktiverar Rho GTPas som i sin tur:
Detta påverkar celladhesion och cellvandring, genom att påverka bindning av aktin till cytoskelettet som binder integriner.
Integrinerna binder i sin tur ECM.
Vad står FAK för?
Focal adhesion kinase.
Vilken grupp går tillväxtfaktorer och interleukiner under för polypeptider?
Cytokiner
- interleukiner är en undergrupp som är viktiga i immunförsvar.
Vad skiljer JAK/STAT vägen från t.ex. PDGF tyrosinkinaset?
Vad har dem för likheter?
Nyckelord
- cytoplasmatiskt.
JAK är ett intracellulärt tyrosinkinas som binder till en cytokinreceptor intracellulärt.
En av JAK-kinasdomänerna är inaktiv vid inaktiv receptor. När dimeren förs ihop fosforyleras actiavtion lip av den aktiva JAK som sitter i monomeren bredvid.
PDGF är i sig ett tyrosinkinas som själv innehåller den del som har enzymatisk aktivitet.
Likheter
- tyrosinkinaser
- bildar dimerer, homo eller hetero
- binder en ligand som stabiliserar receptorns dimerform.
- Ligandbindning ändrar konformation så att aktivitet uppnås i receptorernas extracellulära del!!!
Beskriv hur cytokinreceptorn aktiveras och leder till cellulärt svar.
Nyckelord STAT, NLS
- cytokin binder in
- dimerisering
- JAK fosforylerar varandra på activation lips
- De fosforylerar sedan sina tyrosiner
- Då kan STAT binda in och fosforyleras då
- STAT binder varandra i 2 st pga sina fosforyleringar och den exponeras en NLS
- Går in i cellkärnan och aktiverar transkription
Vilka cellulära svar leder
a) JAK2 STAT5
b) JAK 1/2 STAT5
c) JAK 2 STAT1/5
Nämn även liganderna.
a)
- produktion av granulocyter och makrofager (GMCSF)
- produktion av erytrocyter (Erytropoetin)
b) mjölkproduktion (prolactin)
c) stimulerar IGF-1 bildning –> celltillväxt (GROWTH hormone)
Vilka metaboliter (signalmolekyler) kommer Fosfolipas C att generera
Fosfolipas C kommer att hydrolysera bindningen mellan fosfatidylinositier till
- DAG
- Inostiolring (med fosfater)
Vi har en fosfoinositid som heter PI(4,5)P (PIP2) Vad kommer hända om fosfolipas C finns i närheten?
Nyckelord DAG, serin/treonin.
- Molekylen klyvs och bildar dem två aktiva metaboliterna DAG och IP3
- DAG aktiverar subtyper av proteinkinas C som är en familj av serin/treoninkinaser
- beroende på subtyp olika svar. - IP3 har en specifik receptor på ER. När denna binder kommer calcium frisättas.
Vad för cellulära svar reglerar PI3 kinasvägen?
Hur aktiveras den?
Vad gör den?
Vad händer om PI3K fosforylerar en PIP2?
Gå inte in på signalvägen specifikt nedströms, kommer annat flashcard.
PI3 kinas fosforylerar det 3e OH kolet i inositolringen i en fosfoinositid. Det är ett kinas som aktiveras genom att binda med SH2 domän till en tyrosinkinasreceptor.
Med denna fosforylering kan en fosfoinositid bli en aktiv metabolit
- migration
- cellöverlevnad
- proliferation
Om PI3- kinas fosforylerar en PIP2 fås PIP3. Denna fosforylering av denna specifika insotilring kommer leda till
- celldelning och överlevnad
