Vecka 7 - Cancermetastaser, EMT och MET (ej antecknat om organspecifik metastasering)

Question 1

Vilken är den största anledningen till att en cancercell vill metastasera?

Answer 1

Hypoxi i primärtumören, stimulerar till angiogenes (bygga vägar för tumörceller)

Question 2

Hur många procent av tumörceller i en primär tumör som extravaserar till blodkärl, intravaserar till ny vävnad, kommer att lyckas överleva i den nya miljön och anlgga en mikrometastas?

Answer 2

0,02 %

Question 3

Vilka sex delar är dem huvudsakliga i metastaseringsprocessen?

Answer 3

1. EMT
2. Intravasering
3. Migration i kärl
4. Extravasering från kärl
5. MET
6. Kolonisation

Question 4

I vilka situationer finns EMT

Answer 4

1. Embryonalutvecklingen
2. Sårläkning
3. Cancer invasion

Question 5

Beskriv EMT processen. Morfologiskt.

Answer 5

1. Epitelceller har
   - E-cadheriner i sina adherens junctions.
   - Tight junctions
2. Tight junctions bryts ner –> vi får då en mesenymal polaritet i cellen.
   - förlorad apikobasal polaritet
3. E-cadheriner bryts ner –> adherens junctions släpper. N-cadheriner bildas istället. N-cadheriner tillhör den mesenkymala cellen.
4. Cytoskelettet organiseras från
   - Keratinskelettet till Wimentin
   - F-Aktinet från adherens junctions som annars organiseras i bälten runt epitelcellen, omorganiseras till stress fibers som fäster integriner intracellulärt. Extracellulärt fäster integriner till ECM.

Question 6

Vilka transkriptionsfaktorer påverkar Cadheringener?

Answer 6

Snail och Twist. Dessa nedreglerar E-cadheringeners uttryck, genom att histoner deacetyleras och formar heterokromatin + metylering av DNA.

Samtidigt uppreglerar Sanil och Twist N-cadheriner.

Även signalering att degradera mRNA för E-cadheriner sker - miRNA?

Question 7

Hur påverkar TGF beta EMT? Beskriv signaleringen.

Answer 7

TGF-beta är en cytokin som binder till serin-treoninkinasreceptor.

Receptorn dimeriserar och fosforylerar SMAD proteiner intracellulärt (+ ERK, mapkinas) som då dimersieras och binder till element i DNA- detta uppreglerar Snail och Twist transkriptionsfaktorer som uppreglerar mesenkymala gener.

Question 8

Vilken cell-cell kontakt protein gör att cancerceller migrerar ihop multicellulärt?

Answer 8

N-cadheriner. Dessa bildar lösa kontakter mellan mesenkymalt celler.

Question 9

Hur kan cancercellen starta nedbrytning av ECM intravasering?

Förutom denna mekanism, vilken annan inkommande signal behövs för migration?

Nyckelord UPAr

Answer 9

Cancerceller uttrycker UPAr. Denna receptor binder pro- UPA som utsöndras från fibroblaster i ECM.

1. pro-UPA –> UPA
2. UPA –> plaminogen –> plamin

Plasmin klyver HSPG –> TGF beta latent –> TGF beta aktiv (påbörjar EMT)

Plasmin –> pro MMP –> MMP –> MMP degraderar basalmembranet i blodkärlet. Kollagener frigörs för migration.

UPA inducerar TGF beta aktivitet, som i sin tur då startar uppreglering av mesenkymala gener.

Question 10

På vilket sätt hjälper makrofager till att guida tumörceller som vill intravasera blodkärl?

Answer 10

Makrofager som tagit sig till det nedbrutna ECM pga tumören, utsöndrar cytokiner (EGF). Immunceller finns därmed i närheten av kärlet som tumörcellen ska migrera till.

Tumören uttrycker receptorer för EGF. Immuncellerna skapar en gradient som tumörcellen kan vandra mot.

Question 11

På vilket sätt hjälper trombocyer till med extravasering?

Nyckelord - fysiskt, signalering.

Answer 11

De ansamlas runt en mesenkymal cell och trycker den mot endotelet inne i blodkärlet.

Blodplättar uttrycker även TGF beta (Snail och Twist transkriptionsfaktorer).

Därmed stimuleras EMT i tumörcellen och migration ut från blodkärlet - extravasering.