Vecka 7 - remodellering av ECM

Question 1

Varför behöver ECM remodulleras?

Answer 1

• Vid tillväxt hos barn växer organ
• Vid skada
• Angiogenes stimuleras av hypoxi. Detta kräver att BM bryts ner för att kärl ska kunna växa ut.
• Inflammation, t.ex. pga trauma. Man måste bryta ner trasigt ECM och bygga nytt för att reparera.

Question 2

Vilka enzymer bryter ner kollagen?

Answer 2

Matrix-metalloproteaser (MMP)

- har en Zn

Question 3

MMP 2 och 9 klyver?

Answer 3

• Kollagen 4 i BM

- När celler vill migrera från BM, tex cancer.

Question 4

Hur regleras MMP?

Vilka delar kan behöva klyvas med MMP?

Hur är MMP involverat i cellmigration?

Answer 4

På cellytan finns uPAR, en extracellulär receptor.Denna binder uPA.

1. Plasminogen aktiveras till plasmin, som klyver proMMP.
2. Kollagenfibrerna som har brutits ner kan användas för migration.
3. Vissa MMP kan klyva e-cadheriner mellan granncellr för cellmigration i adherens junctions.
4. Adhesionsproteiner kan klyvas, så att cellerna blir mindre förankrade med matrix.
5. Klippa barriärer som BM
6. MMP som klipper ECM kan frigöra signalmolekyler t.ex. TGF beta som legat bundet i inaktiv form. –> skapar en gradient som cellen kan migrera mot.

Question 5

Vad leder

1. TGF beta
2. PDGF
3. Kortison
4. TNF alfa
5. IL 1

Cytokiner bundna i ECM!

till för cellulärt svar?

Answer 5

1. Många ECM gener påverkas, t.ex. fibronektinutsöndring och kollagensyntes. Ökad matrixsyntes.
   - hämmar syntes av många MMP, inte 2 och 9! Inhibitorer heter TIMP för MMP.
   - stimulerar inflammation
2. Stimulerar vissa matrixkomponenter
3. Dämpa inflammation. Hämmar effekt av TGF beta
4. Hämmad ECM syntes (apoptos signal också)
5. MMP syntes. Ökad inflammatiod, nedbrytning av ECM.

Question 6

Var finns FAK?

Answer 6

Focal adhesion kinase finns i FAS. Bundna till Talin

Question 7

Varför är integriner nödvändiga för cellproliferation?

Nyckelord receptorer olika, konvergerande vägar.

Answer 7

En cell som ska dela på sig behöver 1. få tillväxtfaktor 2. binda till matrix med integriner.

I fall 2, kommer integriner signalera med PAK som är ett kinas aktiveras. Denna behövs för att MAP-kinasvägen ska bli effektiiv, samtidigt som tillväxtfaktor signalerar.

• Detta är konvergerande signalvägar.
• PAK- fosforylerar Raf och Mek, som behöver bli fosforylerade för att kunna aktivera ERK, som i sin tur kommer påvrka proliferation.
• Om endast tillväxtfaktor signalerar kommer inte tillräcklig fosforylering ske på Mek och ERK. Ras själv kan inte fosforylera tillräckligt, ytan PAK måste också vara med.

Question 8

Hur fungerar anchorage dependent survival?

Answer 8

En cell som binder med integriner till ECM, kommer aktivera PI3K vägen, och därmed Akt, som verkar antiapoptopiskt.

Signaleringen med integriner är långvarig och behövs för att inte cellen ska gå in i apoptos.

Tillväxfaktorer kommer ge ett starkt och kortvarigt svar för denna väg. Men för mycket tillväxrfaktorer som binder kommer otillgängliggöra receptorer på cellytan då dem tas in i vesiklar i cellen. Detta gör att en för stor signalering med tillväxtfaktorer kommer gör att cellen inte kan få antiapoptopiska signaler. Därmed behövs också ECM som kommer att aktivera PI3K vägen hela tiden.