Farmacologia do SRAA

Question 1

Fármacos que atuam no SRAA

Answer 1

IECA
ARA
Inibidores da renina
Beta-bloqueantes
Nota: estão todos CI na gravidez

Question 2

Pré e pós-carga

Answer 2

Os IECAS reduzem a pré-carga

Os ARA reduzem a pré e a pós-carga

Question 3

SRAA

Answer 3

A secreção de Renina é estimulada pelas prostaglandinas, pela filtração glomerular, pela diminuição da perfusão renal e pela atividade do SNS no rim e é inibida pela AT2 e pelo Péptido atriurético.
A renina converte então o Angiotensinogénio (produzido principalmente no fígado) em AT1 e a ECA converte a AT1 em AT2.

Question 4

Angiotensina II

Answer 4

Pode ter efeitos trombóticos dado aumentar a expressão do PAI-1 (inibidor do ativador de plasminogénio)
Remodelling e hipertrofia cardíaca e vascular
Libertação de aldosterona do córtex da suprarrenal

Question 5

Síntese e ativação da renina

Answer 5

Pro-renina é o precursor da renina, que se encontra “fechado”, inativo, e o angiotensinogénio não se consegue ligar
2 tipos de ativção:
- não-proteolítica
- proteolítica

Question 6

Ativação não-proteolítica

Answer 6

Reversível
Pro renina liga-se a receptor e adquire função de renina, no entanto isto é temporário e após se libertar retorna a sua ação de pro renina.

Question 7

Ativação proteolítica

Answer 7

Irreversível
Pro renina é convertida em renina a qual irá, por sua vez, formar angiotensina. Contudo, não retorna à forma de pro renina tendo então de ser degradada - reiniciando-se o ciclo

Question 8

Ações farmacológicas da pro-renina

Answer 8

Quando a pro-renina se liga ao recetor da pro-renina,
podemos ter a exposição do local ativo para produzir
AT2 ou então pode-se ligar diretamente aos recetores que estão na membrana das células e serem ativadas vias que produzem AT2.
Os níveis circulantes de pro-renina são sempre superiores do que os de renina e nos diabéticos aumentam ainda mais
[Pode provocar inflamação e fibrose]

Question 9

Renina

Answer 9

Secretada a partir de vesículas pelas células Justaglomerulares por aumento do cAMP
A diminuição de Na+ leva ao aumento da COX2 e da PGE, consequentemente. O receptor da PGE está associado a uma proteína Gs, levando, assim, ao aumento do cAMP

Question 10

Controlo da secreção da renina

Answer 10

SNC: libertação de NE pelo SNS (ativação de ß1
adrenocetores no aparelho justaglomerular)
Barorrecetores da arteríola aferente renal:
diminuição da pressão da perfusão renal
Macula Densa: a diminuição da concentração de Cl- na porção ascendente da ansa de Henle

Question 11

Aliscireno

Answer 11

Inibidor competitivo da renina – local de ligação do angiotensinogénio
Acumula-se no rim
O seu estudo foi suspendido
CI:
Nefropatia diabética e insuficiência renal

Question 12

ECA

Answer 12

Presente nas células endoteliais

Para além de converter angiotensina I em angiotensina II, metaboliza a bradicinina

Question 13

Ac-SDKP

Answer 13

Niveis aumentados pela ação de IECAs
O Ac-SDKP foi originalmente descoberto como um potente inibidor da diferenciação de células estaminais. Isso sugeriu um possível papel do Ac-SDKP como co-tratamento para reduzir a severidade associada ao tratamento de algumas quimioterapias, pois esse peptídeo é capaz de manter as células em estado quiescente.
Possui também potentes efeitos anti-fibróticos e anti-inflamatórios em numerosos tecidos incluindo coração, fígado, rim e pulmão.
É capaz de neutralizar os efeitos da sinalização de Smad do fator de crescimento transformador β, um marcador de fibrose proeminente23,24.
Assim, o Ac-SDKP parece ter um papel fisiológico proeminente

Question 14

IECA

Answer 14

Inibem a pré-carga
Provocam hipotensão, aumento da bradicinina, aumento de NO, estabilização fibrinolítica e da placa, diminui PAI-1, a atividade plaquetária e a proliferação e migração celular
Aumenta t-PA
Apresenta efeitos anti-agregantes plaquetários
Renoprotetores na nefropatia diabética, por diminuirem a resistência da arteríola eferente
Inibe a metabolização da bradicinina (vasodilatador)
Têm excreção renal
Inibem a fibrose e depósito de colagénio no músculo cardíaco e vascular induzido pela estimulação dos receptores da angiotensina;
Têm efeito diurético ao inibir a reabsorção de Na+ e água causada pela aldosterona.

Question 15

Efeitos anti-agregantes plaquetários dos IECA

Answer 15

Preservam a função endotelial mantendo a capacidade de produção de PGI2

Question 16

Ação dos IECAs como renoprotetores na nefropatia diabética

Answer 16

Por diminuirem a resistência da arteríola eferente, a pressão capilar intraglomerular, a proteinúria, o efeito proliferativo da angiotensina II nas células mesangiais, e a acumulação de matriz e colagénio, melhorando a seletividade na filtração
Só o Captopril tem indicação

Question 17

RA dos IECAs

Answer 17

Tosse crónica (seca e não produtiva)
Angioedema (devido à bradicinina)
IR em pacientes com estenose da artéria renal, IC ou hipovolémia
(A IR está associada a uma diminuição da pressão de filtração glomerular e é mais acentuada em doentes hipovolémicos)
Hipercaliémia (pois inibe a produção de aldosterona, logo poupa K+)
Hipotensão

Question 18

Terapêutica IECAs

Answer 18

Usados na HTA e IC

Indivíduos de raça negra respondem menos aos IECAs, pois apresentam menor nível circulante de renina

Question 19

Desvantagem dos IECAs

Answer 19

ECA escape:
A AT II pode ser produzida por outras enzimas
ex.: quimase, presente nos cardiomiócitos

Question 20

Fármacos IECAs

Answer 20

Captopril
Enalapril
Lisinopril
Benazepril
Fosinopril
Moexipril
Perindopril

Question 21

Captopril

Answer 21

t 1/2 mais baixo
4x ao dia
Usado na nefropatia diabética
RA:
Alteração do paladar (gosto metálico), leucopénia e hepatotoxicidade

Question 22

Classificações dos IECA

Answer 22

Classe 1:
lipofílicos
Classe 2:
pró-fármacos lipofílicos
A - excreção renal
B - excreção renal e hepática
C - excreção hepática
Classe 3:
hidrofílicos

Question 23

ARAs

Answer 23

Inibem a pré e pós-carga
Antagonistas quase irreversiveis do receptor AT I
Para além de estar a bloquear o AT I, permite que haja mais angiotensina para se ligar ao AT II, promovendo os seus efeitos protectores

Question 24

Vantagens dos ARAs sobre os IECAS

Answer 24

Não têm efeito sobre a bradicinina (não são tão vasodilatadores)
Diminuem ativação da angiotensina II mais eficazmente que os IECAs, pois inibem os efeitos da AT formada quer pelos ECA, quer pelas outras peptidases
Não têm o problema do ECA escape
As suas RA são iguais menos tosse e angioedema, pois não aumentam a bradicinina

Question 25

Fármacos ARAs

Answer 25

Candesartan
Omesartan
Irbesartan
Eprosartan
Valsartan
Telmisartan
Losartan

Question 26

Nomenclatura fármacos

Answer 26

IECAs: -pril
ARAs: -sartan

Question 27

Clivagem do angiotensinogénio

Answer 27

Angiotensinogénio tem um lado C e um lado N
A renina cliva-o no lado C, originando a angiotensina I
A ECA cliva-o, novamente, formando a angiotensina II
A renina converte então o Angiotensinogénio (no fígado) em AT1 e a ECA converte a AT1 em AT2 (no pulmão)

Question 28

Losartan

Answer 28

Para além do seu efeito anti-hipertensor demonstrou ser útil na hiperuricemia devido ao seu efeito uricusúrico

Question 29

Inibidores da renina

Answer 29

Aliscireno
Inibidor competitivo, bloqueio enzimático no receptor da pró-renina
Administração via oral
Acumula-se no tecido renal
RAs semelhantes aos ARA + diarreia
CI: gravidez, nefropatia diabética e IR
Quando associado a ARA aumenta o risco de AVC isquémico e hipotensão

Question 30

SRAA + antidiuréticos

Answer 30

Os fármacos que atuam no SRRA são administrados com os diuréticos pois estes últimos ao inibirem receptores da membrana vão fazer com que a célula hipertrofie ao tentar pôr o máximo de receptores na membrana para resistir ao bloqueio. Antes que essa hipertrofia aconteça em grande escala devo começar a usar fármacos que vão bloquear os sistemas de compensação.