Farmacologia do osso

Question 1

Agentes anabolizantes

Answer 1

Análogos da PTH

Aumentam a reabsorção de osso e o volume do osso esponjoso e a espessura cortical, mas também aumentam a sua porosidade

Question 2

Anti-reabsorventes

Answer 2

É o caso dos bisfosfonatos
Inibem a atividade dos osteoclastos
Previnem a degradação do osso esponjoso e potencialmente o adelgaçamento do osso cortical
Usados no tratamento das osteoporose

Question 3

Aumento de cálcio circulante

Answer 3

Uma das reações adversas comum a praticamente quase todos os fármacos análogos do cálcio que afetam o metabolismo do osso está relacionada com o aumento de cálcio circulante que, por sua vez, está muito associado às patologias cardiovasculares, pois causa: arritmias, tromboses, ativação de vários fatores de coagulação

Question 4

Terapia hormonal de substituição

Answer 4

Não é utilizada pois favorecia a patologia isquémica cardíaca, o que significa que, do ponto de vista do
osso, o risco era superior ao benefício

Question 5

Porque é que a osteoporose surge essencialmente após a menopausa?

Answer 5

Porque os estrogénios vão estimular a formação do osso e manter o remodelling deste osso.
Assim, mantêm a OPG elevada para que não haja uma ativação excessiva dos osteoclastos.
Na menopausa, dá-se uma diminuição dos estrogénios, levando a uma maior reabsorção em comparação à síntese do osso, culminando em osteoporose.

Question 6

Fármacos usados na terapêutica da osteoporose associada à menopausa

Answer 6

Bifosfonatos
Anticorpo inibidor do RANKL (Denosumab) 
Análogo da hormona paratiroideia
Inibidor da catepsina
Inibidor da esclerostina

Question 7

Bifosfonatos

Answer 7

Depositam-se na matriz do mineral do osso e vão ter dois mecanismos de ação:

• diminuem a solubilidade de hidroxiapatita (formada por fosfato e cálcio), aumentado a resistência à digestão pelos osteoclastos
• são fagocitados pelos osteoclastos, impedindo a formação de colesterol nos osteoclastos e levando consequentemente à apoptose dos mesmos. Este é o mecanismo com maior impacto

Question 8

Mecanismo bisfosfonatos

Answer 8

Inibem a atividade dos osteoclastos, previnem a degradação do osso esponjoso
Em doses elevadas diminuem turnover ósseo e inibem a mineralização (efeito não desejável)
Biodisponibilidade oral muito baixa (1-6%), ou seja,
absorvem-se muito mal no trato gastrointestinal
Causam irritação da mucosa gástrica e são indutores de ulceração e de gastrite
Elevada permanência no organismo (2 em 2 anos)
Têm de ser tomados em jejum, com água e a pessoa, após a toma, não se deve deitar para evitar o contacto permanente do bifosfonato com o esófago ou a mucosa diretamente
Excreção renal
Não podem ser administrados com inibidores da bomba de protões

Question 9

Reações adversas bisfosfonatos

Answer 9

• Hipocalcemia: a degradação da matriz óssea é menor, porque a atividade dos osteoclastos é menor, logo a captação de cálcio para a circulação também diminui;
• Ulceração da mucosa gastrintestinal superior;
• Alterações ligeiras do trânsito gastrintestinal;
• Reações de hipersensibilidade
• Nefrotoxicidade: está associada ao fármaco em si e não ao seu mecanismo de ação.
• Osteonecrose mandibular: associada a tratamentos mais prolongados
• Fraturas atípicas: osso fratura menos vezes, mas quando fratura é em locais mais incomuns e é mais difícil de tratar.
• Fibrilhação auricular

Question 10

Fármacos Bifosfonatos

Answer 10

Ácido alendrónico
Ácido clodrónico
Ácido Ibandrónico
Ácido zoledrónico
Pamidronato dissódico
Risedronato de sódio
Tiledonato dissódico

Question 11

Análogos PTH devem ser administrados em pequenas doses

Answer 11

Se forem administradas doses muito altas existe muita ativação de osteoblastos, com consequente ativação do RANKL que culmina na ativação de muitos osteoclastos. Deixa de existir um balanço benéfico entre a ativação dos osteoblastos e a ativação dos osteoclastos.
Relembrar: OB estimulam ativação dos OC

Question 12

Mecanismo ação Teriparatida (análoga PTH)

Answer 12

Aumenta a expressão do RANKL e simultaneamente diminuindo a atividade da osteoprotegerina e assim
culminado na estimulação do remodeling do osso.
Liga-se ao receptor PTH
Mobiliza o Ca2+ do osso
Aumenta a reabsorção de Ca2+ renal e diminui a de fosfato
Estimula a síntese de calcitrol
Atua no rim, osso e GI
Administração via subcutânea, 1x ao dia

Question 13

Reações adversas Teriparatida

Answer 13

Hipercalcémia (reação adversa mais frequente)
Hipercalciúria
Arritmias (muitas vezes associadas à hipercalcémia)
Cefaleias
Náuseas
Tonturas
Cãibras
Osteosarcoma

Question 14

Fármaco anticorpo inibidor do RANKL

Answer 14

Denosumab

Anticorpo monoclonal que vai bloquear o RANK-Ligando

Question 15

Denosumab

Answer 15

A eficácia deste fármaco é sempre relativamente reduzida. No entanto, mostrou-se eficaz a reduzir as fraturas em mulheres com osteoporose pós-menopáusica.
Tem ação semelhante à OPG, ligando-se ao receptor RANK, de modo a evitar a ativação dos osteoclastos

Question 16

Reações adversas denosumab

Answer 16

Administração por via subcutânea, dose única de 6 em 6 meses, o que é uma vantagem.
Reações adversas:
1. Infeções Urinárias
2. Infeções respiratórias superiores
3. Dor nos membros inferiores
4. Dor Ciática
5. Obstipação
6. Cataratas
7. Erupções cutâneas

Question 17

Romosozumab

Answer 17

Inibidor das esclerostinas.
A ativação da via WNT conduz a um aumento de B-catenina no plasma e esta por sua vez leva a uma ativação da estimulação da proliferação celular e ao crescimento do osso
O fármaco é um inibidor das esclerostinas, pelo que ele vai inibir a ação das esclerostinas, o que conduz a uma inibição da inibição da via WNT, ou seja, há uma
maior ativação da via WNT. Assim, há um aumento da proliferação das células ósseas.
Duas injeções subcutâneas mensais

Question 18

Reação adversa Romosozumab

Answer 18

Reações no sítio da injeção
Dores articulares
Cefaleias

Question 19

Inibidores da catepsina-K

Answer 19

A catepsina é uma protéase lisossomal, produzida essencialmente pelos osteoclastos.
Essa enzima é ativa em ambiente ácido e tem como finalidade digerir a matriz orgânica do osso.
O Odanacatib vai inibir a atividade dessas protéases, diminuindo a degradação óssea e, consequentemente reforça a estrutura do osso.

Question 20

SERM (Modeladores seletivos dos receptores de estrogénio)

Answer 20

Atua no osso, endométrio, mama e sistema cardiovascular
Não tem risco de cancro da mama
Atividade agonista dos estrogénios do osso e sistema CV e antagonista na mama e útero
Aumento da atividade osteoblástica e diminuição da osteoclástica
Administração oral, baixa disponibilidade

Question 21

Vitamina D exógena

Answer 21

A vitamina D endógena tem de ser metabolizada ao nível da pele, fígado e rim e só depois é que está apta para exercer as suas funções.

Question 22

Função da vitamina D

Answer 22

Aumenta a absorção de Cálcio e Fosfato ao nível do trato gastrointestinal.
Aumenta a reabsorção de cálcio no rim. Consequentemente, há um aumento da eliminação de Cálcio ao nível renal, aumentando a probabilidade de calciúria e de nefrolitíase.
Favorece o Turnover do osso, através da diferenciação e ativação dos osteoblastos.
Administração oral e endovenosa
Ligação alfa-globulina
Tempo de semi-vida: 22h

Question 23

Efeito contraditório da vitamina D in vitro e in vivo

Answer 23

IN Vitro
A vitamina D estimula a expressão RANKL, que por sua vez aumenta a atividade dos ostoclastos.
IN VIVO
A vitamina D e os seus derivados, como calcitriol, alfacalcidol e eldecalcitol são utilizados como
medicamentos terapêuticos para a osteoporose, pois aumentam a densidade mineral óssea em pacientes com osteoporose.

Question 24

Análogos da vitamina D

Answer 24

D2 ou D3 exogéneas
Alfacalcidol
Calcitriol
Eldecalcitiol
Colecalciferol

Question 25

Ranelato de Estrôncio

Answer 25

É uma combinação de fármacos
É um ácido orgânico ligado a catiões divalentes.
É semelhante ao cálcio na absorção intestinal, eliminação renal e incorporação óssea - o estrôncio deposita-se na matriz e diminui a fragilidade da microestrutura óssea.
Administração oral
Não se usa devido às RA cardiovasculares

Question 26

Administração aguda de glucocorticoides

Answer 26

Em situações de administração aguda, os glucocorticoides aumentam a apoptose dos osteócitos, diminuem a atividade dos osteoblastos, aumentam diretamente a atividade dos osteoclastos e aumentam a reabsorção do osso. São, portanto, os agentes iatrogénicos frequentemente associados à osteoporose.

Question 27

Administração crónica de glucocorticoides

Answer 27

Em situações de administração prolongada não se verificam os mesmos efeitos, pois com a diminuição da atividade dos osteoblastos a longo prazo, também haverá uma diminuição consecutiva da atividade dos osteoclastos (o ciclo). Assim, em situações cronicas, os glucocorticoides não levam ao aumento da reabsorção do osso.