Farmacologia da inflamação das vias aéreas

Question 1

Consequências da inflamação das vias aéreas

Answer 1

Hiperresponsividade brônquica

Obstrução da via aérea.

Question 2

Vantagens da câmara expansora

Answer 2

Favorece a chegada de todo o fármaco aos pulmões. Retenção das grandes moléculas, impedindo, por exemplo as candidíases provocadas pelos corticosteróides

Question 3

Alvos terapêuticos

Answer 3

IL-5, IL-4 e IL-13

Question 4

IL-5

Answer 4

Tem um papel muito importante na diferenciação, sobrevivência, migração e ativação dos eosinófilos
Logo, nas situações de origem eosinofílica, antagonizarmos a IL-5 parecia uma boa solução - surgiu mepolizumab e reslizumab (ligam-se diretamente à IL-5) e benralizumab (antagoniza o recetor da IL-5)

Question 5

IL-13

Answer 5

Está relacionada com a exacerbação da asma (remodeling, produção de muco)

Question 6

Proteinas anticalinas

Answer 6

Proteínas artificiais que são capazes de se ligar a antígenos, seja a proteínas ou a pequenas moléculas. Considerados um tipo de anticorpo mimético, sendo derivados de lipocalinas humanas
São mais específicas, não apresentando tantas reações adversas (são melhor toleradas) do que os anticorpos monoclonais.
Podem ser administradas via inalatória

Question 7

Efeito sinergístico entre o Clopidogrel (anti-agregante plaquetar) e o Montelucaste (anti-leucotrienos)

Answer 7

Com o Clopidogrel inibimos as plaquetas e, por consequência, todos os mediadores por elas libertados, ou seja, há uma menor intervenção durante a crise asmática.

Question 8

Terapêutica pluri-potencial (com células estaminais)

Answer 8

Os órgãos onde se encontra um maior número de células estaminais são aqueles que mais “se multiplicam
Esta terapêutica pretende levar as células estaminais de orgãos onde se encontram em maior abundância para outros, neste caso o pulmão, com o objectivo de reparar ou substituir estruturas funcionais lesionadas

Question 9

Anticorpos monoclonais

Answer 9

Anti TNF-alfa
Anti IL-5
Anti IL-4
Anti IL-13
Anti-IgE
Anti-Linfopoietina estromal tímica

Question 10

Anticorpos anti TNF-alfa

Answer 10

Existem apenas a nível experimental

Etarnecept

Question 11

Anticorpos anti IL-5

Answer 11

Utilizados na asma eosinofílica
Mepolizumab
Reslizumab
Benralizumab
Já comercializados
Revelam uma diminuição das exacerbações, principalmente nas crianças, e um aumento do FEV1

Question 12

Anticorpo anti IL-4

Answer 12

Não só dirigidos à própria interleucina, como ao seu recetor
Dupilumab
Modula o sinal da via IL-4 e IL-13
Verificou-se um aumento do FEV1

Question 13

Anticorpo anti IL-13

Answer 13

Lebrikizumab
Tralokinumab
Benefício verificado ao nível do controlo sintomático, em doentes com níveis elevados de periostina
Nota: Periostina é uma proteína envolvida na fibrose e, portanto, no remodelling, que é estimulada pela IL-13

Question 14

Anticorpos anti-IgE

Answer 14

Omalizumab: anticorpo humanizado que forma imunocomplexos inertes, não ativa o complemento
É uma terapêutica adicional aos
broncodilatadores e anti-inflamatórios.
Administrado via subcutânea quinzenal ou mensalmente
Tempo de latência >12 semanas
Melhora muitos sintomas de rinite e diminui o número de exacerbações da asma
RA: inflamação no local de injeção, cefaleias e febre
Gravidez: risco B

Question 15

Antileucotrienos

Answer 15

Antagonistas dos recetores CysLTC
Particularmente eficazes na asma induzida por aspirina e exercício (mas menos eficazes que os beta agonistas)
Reduzem a eosinofilia no muco e atuam quer na fase
inicial da asma, quer na tardia.
Administrados uma vez ao dia, geralmente à noite (permite maior adesão)
O zafirlucaste é administrado 2x
Como têm um tempo de latência de um dia (24horas), não têm interesse nenhum nas agudizações, ou seja, usa-se para a terapêutica profilática de manutenção
São metabolizados pelo CYP3A4

Question 16

Reações adversas antileucotrienos

Answer 16

Montelucaste: cefaleias, sensação de boca seca ou a intolerabilidade gastrintestinal, agitação e alucinações.
Notar que este fármaco trata a Asma induzida pela Aspirina e a Asma induzida pelo exercício.
Zafirlucaste: ↑ incidência de infeções, de mialgias e de alterações da função hepática.
Ambos: eosinofilia sistémica, por vezes com sinais clínicos de vasculite (síndrome de Churg-Strauss: exantema vasculítico, broncoespasmo, eosinofilia e insuficiência cardíaca), uma situação que é normalmente tratada com corticosteroides sistémicos.

Question 17

Glucocorticoides inalados

Answer 17

O recetor dos glucocorticoides encontra-se no citoplasma, uma vez que é ativado vai ser transportado para o núcleo onde vai promover a transcrição de proteínas anti-inflamatórias, ou inibir a transcrição de proteínas pró-inflamatórias.
Ação nas vias aéreas:
-fosforilam as anexinas, levando à inibição da síntese de a.a.
-aumentam a expressão de receptores beta 2 por inibição das HDAC (histona desacetilase)

Question 18

Reações adversas glucocorticoides inalados

Answer 18

Candidíase oral
Tosse
Disfonia

Question 19

Glucocorticoide inalado ideal

Answer 19

Máxima retenção pulmonar para que não entre em via sistémica
Ligar-se bem às proteínas plasmáticas para que não haja tanta fração livre
Baixa biodisponiilidade oral
Rápida clearance hepática
Pró-fármaco ativado apenas aquando a sua chegada ao pulmão.

Question 20

Alvos terapêuticos e biomarcadores

Answer 20

Analisando os biomarcadores presente na expetoração podemos determinar qual o alvo terapêutico onde devemos atuar

Question 21

Sulfato de magnésio

Answer 21

Usado especialmente nas crianças
Impede a entrada de cálcio nas células musculares, tendo portanto propriedades espasmolíticas - bloqueio da contração muscular.
Intervêm na regulação da libertação dos mediadores: a libertação da acetilcolina é diminuída, não ocorrendo a sua ação a nível dos brônquios, que é a broncoconstrição.
Administração endovenosa ou inalatoria, associado a brometo de ipatrópio ou agonistas beta

Question 22

Ação dos leucotrienos

Answer 22

Produzem broncoconstrição, aumento da reactividade brônquica, aumento da permeabilidade vascular, aumento da secreção de muco e, ainda, recrutamento
de células inflamatórias, nomeadamente de eosinófilos.

Question 23

Fármacos glucocorticoides inalatórios

Answer 23

Budesonida
Fluticasona (+ potente)
Beclometasona
Flunisolida
Triamcinolona

Question 24

Mecanismos possiveis dos glucocortidoides

Answer 24

Trans-repressão
Cis-repressão
Trans-ativação
Cis-ativação

Question 25

Trans-ativação

Answer 25

Induz a transcrição de genes que codificam para proteínas anti-inflamatórias, como a anexina-1 (lipocortina).

Question 26

Cis-repressão

Answer 26

Liga-se a GRE negativos o que conduz à supressão de genes que codificam proteínas essenciais para o nosso metabolismo e homeostasia, sendo este o mecanismo responsável pelos efeitos adversos

Question 27

Trans-repressão

Answer 27

Liga-se à proteína CBP (“CREB Binding Protein”), impedindo que esta ative o fator de transcrição NF-KB, limitando-se assim a extensão da resposta inflamatória

Question 28

Cis-ativação

Answer 28

Os glucocorticoides estimulam o recrutamento da histona-desacetilasee inibem a ação da histona-acetiltransferase.
A exposição da cromatina, a sua descondensação, é crucial para que ocorra transcrição génica.
A histona-acetiltransferase promove a transcrição génica ao promover a acetilação das histonas. Pelo contrário, a histona-desacetilase promove a supressão génica ao desacetilar as histonas da cromatina.

Question 29

IL-17

Answer 29

Na asma neutrofílica, os neutrófilos são ativados através da IL-17, que é expressada por Linfócitos