Introduction aux bases de psychopharmacologie Flashcards
Qu’est-ce que la psychopharmacologie?
C’est l’étude de l’action des substances médicamenteuses sur les fonctions psychiques.
Une meilleure connaissance des neurotransmetteurs (NT) et leurs effets permet de mieux comprendre certaines pathologies psychiatriques et d’influencer le développement de molécules pharmacologiques intervenant sur ces pathologies.
Quelle est la biodynamique des neurotransmetteurs?
Essentiellement, dans le SNC, l’information se propage de deux façons:
- électrique: le long du neurone, via un influx nerveux (principe du potentiel d’action)
- chimique: entre deux neurones, à l’aide des neurotransmetteurs (NT)
Le cycle des neurotransmetteur est assez constant, et décrit ci-dessous:
- synthèse dans le neurone pré-synaptique
- stockage dans une vésicule pré-synaptique
- libération dans l’espace synaptique en réponse à un potentiel d’action (donc à la demande)
- liaison a/n de récepteurs en post-synaptique (continuité du message, stimulation, inhibition, par exemple)
- mécanisme de régulation (pour éviter un excès de NT, et donc un message trop intense) via:
- dégradation (enzymes)
- recapture dans le neurone pré-synaptique (pompes)
- modulation via liaison récepteur pré-synaptique (auto-récepteur)
Qu’est-ce qu’un neurotransmetteur?
Voici 2 définitions:
- Substance chimique libérée par un élément pré-synaptique après stimulation, qui active les récepteurs post-synaptiques.
- Variété de molécules présentes dans les terminaisons axonales qui sont libérées dans la fente synaptique en réponse à un influx nerveux et qui modifient le potentiel de membrane du neurone post-synaptique.
Quelles sont les différentes classes de neurotransmetteur?
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Amines biogènes
- Noradrénaline (NA), dopamine (DA)
- Sérotonine (5HT)
- Acétylcholine (Ach)
- Histamine (H)
-
Acides aminés
- (ex: GABA, glutamate, glycine)
-
Neurotransmetteurs peptidiques
- (ex: neurotensine, CCK, TRH)
Quels sont les 2 types de récepteur?
Un récepteur est une protéine spécialisée qui détecte les signaux chimiques (comme les NT) et induit une réponse cellulaire. Les 2 types de récepteurs sont les suivants:
1. Canaux (ionotropes)
- transmission rapide via échanges ioniques
- fonctions inhibitrices ou excitatrices
- exemples de récepteurs:
- nicotiniques cholinergiques,
- GABA Type A,
- NMDA au glutamate
2. Couplés à des protéines-G (métabotropes)
- entrainent des réactions enzymatiques supplémentaires en cascades (pouvant être amplificatrices), dans la cellule à l’aide de seconds messagers (ex: AMP cyclique)
- temps de réponse plus long vs canaux
- exemples de récepteurs:
- M1 à M5 muscarinique cholinergiques
- catécholamines (dopamine D1 à D5, noradrénaline alpha-1, alpha-2, beta-1, beta-2)
- sérotonine (5HT-1 à 5HT-7)
- glutamate
- GABA (type B)
Qu’est-ce qu’un agoniste? un antagoniste? un auto-récepteur?un agoniste partiel?
Agoniste: rx se liant au récepteur et qui l’active
Antagoniste: rx se liant au récepteur et qui inhibe sa fonction (empêche NT de s’y fixer, entre autres)
Auto-récepteur: récepteur membranaire situé en pré-synaptique, répondant au NT du neurone impliqué ou à certains Rx, qui permet de réguler la libération de neurotransmetteur (ex: empêcher d’avoir un effet trop important et exagéré)
Agoniste partiel: rx se liant au récepteur, mais qui n’a qu’un effet partiel, comparativement aux agonistes (effet non maximal)
Plusieurs médicaments psychotropes qui seront abordés agissent à titre d’agoniste ou d’antagoniste sur des récepteurs ou des autorécepteurs. D’autres psychotropes agissent sur certaines enzymes en les inactivant, par exemple.
Chaque neurotransmetteur est attitré à un récepteur et induit toujours la même réponse. V ou F?
Faux!
Le même NT peut agir sur différents types de récepteurs (canaux vs protéine G) selon sa localisation, et peut donner des réponses très différentes (excitation, inhibition)…
Qu’est-ce que la sérotonine?
Elle est aussi appellée 5-hydroxytryptamine (5HT), c’est un dérivé d’un acide aminé (le tryptophan), obtenu via alimentation (acide aminé essentiel).
La sérotonine doit être synthétisé dans le SNC, étant donné qu’elle ne traverse pas le barrière hématoencéphalique (BHE). C’est donc vraiment le tryptophan qui va traverser la BHE, et ensuite la sérotonine va se synthétiser au SNC.
Plusieurs acides aminés font compétition pour passer a/n BHE (absorption saturable):
- Un repas sucré -> augmentation d’insuline -> augmentation de l’absorption autres AA dans les tissus périphériques ->augmentation de l’absorption tryptophan dans le SNC
- Un repas protéiné -> augmentation de la compétition de l’absorption a/n du SNC -> diminution du passage tryptophan a/n SNC, ainsi ici il y aurait une plus petite synthèse de sérotonine.
Le SNC contient moins de 2% du total de 5HT dans l’organisme (surtout contenu dans le système gastro-intestinal, cellules entérochromaffines, plaquettes, mastocytes). Au niveau périphérique, la sérotonine intervient dans les fonctions digestives et de coagulation, entre autres.
Comment se fait la synthèse de sérotonine?
Le tryptophan va devenir, à l’aide de l’enzyme limitante la tryptophan hydroxylase, de la 5-hydroxytryptophan. Celle-ci va devenir de la sérotonine à l’aide de l’enzyme amino-acide décarboxylase.
La sérotonine est dégradée par la mono-amine oxidase (MAO).
On peut voir que la mélatonine entre dans la voie commune de synthèse avec la sérotonine.
En quoi consiste le système sérotoninergique?
Les corps cellulaires sérotoninergiques proviennent des noyaux du raphé. Les projections sont multiples (a/n du thalamus, moelle épinière, cervelet, cortex). Il a plusieurs fonctions (ex: a/n nociceptif, régulation du sommeil, fonctions motrices)
Quel est le cycle de vie de la sérotonine?
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Synthèse:
- Tryptophan —> 5-HT via tryptophan hydroxylase et AA décarboxylase
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Entreposage:
- 5-HT entreposé dans le transporteur vésiculé des monoamines (VAT), pour être à l’abris d’une dégradation trop rapide.
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Libération:
- Libéré dans l’espace synaptique, plusieurs récepteurs possibles (5HT1 à 7) pour produire son action.
-
Liaison aux récepteurs:
- Les récepteurs peuvent être autorégulateurs (auto-récepteurs) (ex: 5HT1D)
- Les récepteurs peuvent être couplés à un second messager (protéine G)
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Dégradation:
- Fin de l’effet via recapture (pompe de recapture SERT) ou dégradation (MAO)
Quels sont les principaux récepteurs sérotoninergique?
En clinique, les récepteurs:
- 5HT1A (dépression, anxiété)
- 5HT2A (schizophrénie)
- 5HT2C (prise de poids)
- 5HT3 (gestion des nausées) et
- 5HT7 (protection neurocognitive)
sont souvent impliqués.
Quels sont les différents sites d’action qu’on retrouve sur les récepteurs sérotoninergiques (5-HT) ?
Il y a plusieurs sites d’action possibles:
- Prise exogène de Tryptophan (Tryptan), donc augmente la quantité d’acide aminé précurseur.
- Réserpine et tétrabénazine diminuent 5HT via inhibition de l’absorption et de l’emmagasinage a/n VMAT (vésicules). Donc la sérotonine ne sera plus “à l’abris” et va se dégrader plus rapidement et diminuer en nombre.
- Inhibition de la pompe de recapture (ISRS) (antidépresseurs)
- Inhibition de la monoamine oxydase (MAO) pour augmenter la 5HT, via un inhibiteur de la MAO (IMAO)
Quelle est la relation entre la sérotonine et la dépression majeure?
A/n de la dépression majeure, selon la théorie des monoamines, il manquerait de sérotonine. On veut donc augmenter la sérotonine pour diminuer les symptômes. Il y a plusieurs façons d’arriver à cette fin:
- Ingestion Tryptophan (Tryptan) (rarement utilisée en clinique)
- Inhibition de la recapture (pompe SERT)
- Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS, par exemple: citalopram, fluoxétine)
- Inhibiteur sélectifs de la noradrénaline et la sérotonine (ex: venlafaxine)
- Antidépresseurs tricyclique (ex: amitriptyline)
- Inhibition de la MAO (ex: phénelzine, tranylcypromine) (diminuer la dégradation de sérotonine)
- Agonisme du récepteur 5HT1A pour ses effets anxiolytiques (ex: buspirone)
En augmentant la sérotonine, on crée une «downregulation» des récepteurs 5HT1A en post-synaptique après quelques semaines, ce qui serait associé à un effet antidépresseur.
La buspirone, via son agonisme du récepteur 5HT1A, produit des effets anxiolytiques.
Le blocage des récepteurs 5HT2C, ceux-ci ayant un rôle anorexigène, pourrait contribuer aux effets secondaires métaboliques des antipsychotiques atypiques (ex: olanzapine, clozapine). Donc en prenant ces derniers rx, on pourrait finir par prendre du poids et avoir des dérèglements au niveau de la glycémie.
En schizophrénie, les antipsychotiques atypiques sont des antagonistes du récepteur 5HT2A, ce qui permet une libération augmentée de la dopamine dans la voie mésocorticale, pour ainsi jouer sur les symptômes négatifs de la maladie (ex: rispéridone, quétiapine, clozapine)
En bloquant le récepteur 5HT3 (surtout a/n gastro-intestinal), l’ondansétron (zofran) agit comme anti-nauséeux (tout comme la mirtazapine, qui est aussi un anti-dépresseur, via d’autres mécanismes!)
En bloquant les récepteurs 5HT7 (ex: antipsychotiques comme l’asénapine et la lurasidone), certaines molécules auraient des effets bénéfiques au niveau de la cognition. Par contre, c’est faits qui restent à revérifier avec de plus grandes études cliniques.
Qu’est-ce que la dopamine?
C’est un neurotransmetteur de type catécholamine, qui est synthétisée à partir de l’acide aminé Tyrosine, obtenu via alimentation ou via transformation de l’acide aminé phénylalanine.
La dopamine a plusieurs fonctions a/n du SNC, dépendamment des projections dans le cerveau:
- voie nigro-striée influence le système moteur (maladie de Parkinson, réaction extra-pyramidales)
- voies mésolimbiques et mésocorticales jouent un grand rôle dans la physiopathologie de la schizophrénie
- voie tubéro-infundibulaire intervient a/n du contrôle de la prolactine et donc de la lactation.
Au niveau périphérique, la dopamine intervient a/n des fonctions rénales (diurèse, vasodilatation, natriurèse)
Comment se fait la synthèse de la dopamine?
La tyrosine va devenir du DOPA à l’aide de l’enzyme tyrosine hydroxylase (enzyme limitante). La DOPA va ensuite devenir de la dopamine à l’aide de l’enzyme aminoacide décarboxylase.
On voit que cette voie de synthèse est commune avec deux autres neurotransmetteurs, la noradrénaline et l’adrénaline.
En quoi consiste le système dopaminergique?
Les corps cellulaires proviennent de la substance noire et de l’aire ventrale tegmentale (AVT). Comme mentionné plutôt, il y a 4 voies dopaminergiques.
1. Voie nigro-striée:
- provient de la substance noire et projette jusqu’au striatum (fonction motrice)
2. Voie méso-limbique:
- provient de l’AVT et projette jusqu’au lobe frontal, corps amygdaloïde, striatum ventral (émotions/récompense)
3. Voie mésocorticale:
- provient de l’AVT et projette jusqu’au cortex frontal/ventral (fonctions exécutives/ mémoire de travail)
4. Voie tubéro-infundibulaire:
- Hypophyse et hypothalamus impliqués (lactation)
Quel est le cycle de vie de la dopamine?
- Synthèse : Tyrosine devient de la Dopamine (DA)
- Dopamine est stockée dans VMAT (vésicule transporteuse de monoamine)
- À la stimulation, vésicule fusionne avec membrane pré-synaptique et libère DA dans le synapse
- DA se lie aux divers récepteurs en postsynaptique (D1 à D5) pour faire son effet ou aux auto-récepteurs en pré-synaptique pour réguler libération (récepteurs absents sur schéma)
Enfin, il y a trois façons de terminer l’effet du DA:
- 5 -recapture via pompe de recapture (DAT)
- dégradation via Monoamine Oxydase (MAO) dans le mitochondrie du cytoplasme
- dégradation via COMT (catéchol-Ométhyl- transférase) a/n extracellulaire
Quels sont les sites d’action des différents rx sur les récepteurs dopaminergique?
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Réserpine et tétrabénazine
- diminuent DA via inhibition absorption/stockage au niveau du VMAT
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Amphétamine
- (ex: dextroamphétamine) augmente la synthèse et libération DA, et inhibe la recapture de DA pour prolonger son effet
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Inhibiteurs MAO
- (ex: phénelzine, tranylcypromine) augmente la DA via une diminution de la dégradation (elle inhibe l’enzyme qui la dégrade)
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Inhibition de la recapture
- augmentation de la DA via inhibition recapture (bupropion, venlafaxine haute dose)
Qu’est-ce que la noradrénaline?
La noradrénaline, tout comme la dopamine, est aussi une catécholamine. Elle est aussi obtenue à partir de l’AA tyrosine. La synthèse se fait donc en voie commune, donc la dopamine qui devient de la noradrénaline qui elle devient de l’adrénaline. La dopamine se transforme donc en noradrénaline grâce à l’enzyme dopamine hydroxylase. La noradrénaline peut devenir tout dépendant du neurone et des besoins, de l’adrénaline.
Au niveau du SNC, elle contribue aux fonctions d’éveil, de vigilance et de réponse au stress.
L’adrénaline fait partie intégrante du système nerveux autonome (SNA), surtout dans l’activation du système sympathique (augmentation du débit cardiaque et fonction respiratoire, notamment). L’adrénaline est contenue aussi dans les glandes surrénales, donc elle augmente la TA et la FC.
En quoi consiste le système noradrénergique?
Les neurones noradrénergiques proviennent du locus coeruleus et des noyaux latéraux tegmentaux. Ils projettent dans plusieurs sections du cerveau (néocortex, hippocampe, thalamus, moelle épinière, tronc cérébral).
Ils vont aider au niveau de la régulation de l’excitabilité, de la vigilance, réponse au stress, entre autres.
La NA est utilisée comme neurotransmetteur dans la plupart des cellules, quelques régions utilisent aussi l’adrénaline, mais en moins grande proportion. Le rôle de l’adrénaline qui est si important dans le système périphérique est moins important au niveau du SNC, contrairement à la noradrénaline.
Quel est le cycle de vie de la noradrénaline?
- La tyrosine se transforme en dopamine puis en noradrénaline/adrénaline selon la disposition du neurone
- Stockée dans des vésicules VMAT
- Lorsque stimulation, il y a une fusion avec la paroi et une libération NA dans l’espace synaptique
L’effet peut être a/n des récepteurs post-synaptiques (alpha et beta) (4) ou des auto-récepteurs alpha -2 en pré-synaptique (5).
Il y a trois façons de terminer l’effet:
- Recapture via pompe (NET) (6)
- Dégradation extra-cellulaire via MAO ou COM-T (7)
- Dégradation intra-cellulaire via MAO (8)
Quels peuvent être les sites d’actions des médicaments sur la noradrénaline?
- Réserpine et tétrabénazine qui diminuent le stockage de NA en bloquant la recapture dans les VMAT. (diminue le nb de NA)
- Amphétamine augmente la libération de NA
- Clonidine est un agoniste de l’auto-récepteur alpha-2
- Inhibition de la recapture de NA via la pompe (venlafaxine, atomoxétine, tricycliques)
- Inhibition de la MAO (phénelzine, tranylcypromine, moclobémide)
Quels sont les récepteurs noradrénergique?
Il y a les récepteurs alpha 1, beta 1 et 2, en post-synaptique (excitateur).
Il y a aussi le récepteur alpha 2: auto-récepteur effet modulateur, en pré (et post) synaptique
Il ne faut pas oublier que ces récepteurs se retrouvent aussi dans le système périphérique et ont plusieurs applications pharmacologiques (système sympathique vs parasympathique), par exemple:
- alpha et beta bloqueurs a/n de la fonction cardiaque et du contrôle de la tension artérielle
- amines intra-veineuses utilisées pour patients en choc aux soins intensifs (noradrénaline, dopamine, adrénaline, phényléphrine, entre autres). ce sont des agonistes alpha et beta, ils sont utilisés pour garder une TA et un débit cardiaque adéquats
- clonidine (agoniste alpha 2) pour le contrôle des TA
- béta-agonistes (beta-2) pour le contrôle de l’asthme (ex: salbutamol)
En quoi consiste le système cholinergique?
Il y a 2 systèmes majeurs impliqués (neurones cholinergiques):
- le complexe baso-frontal (mauve)(noyau de Meynert, cortex, amygdales, ganglions basaux, entre autres)
- le complexe mesopontin (vert) (thalamus, cervelet, entre autres)
Ceux-ci interviennent dans les fonctions cognitives, du sommeil, de l’attention, de la dépendance nicotinique, entre autres.
On trouve aussi de l’ACh dans les interneurones de certaines régions (ex: striatum) : fonctions motrices
Quel est le cycle de vie de l’acétylcholine?
- Synthèse: Acétyl CoA donne son groupement acétyl à la choline, via enzyme choline acétyltransférase (ChAT)
- L’ACh est stockée dans vésicule transporteuse d’ACh (VAT)
- L’ACh est libérée dans l’espace synaptique.
- Fait son action via récepteurs pré ou postsynaptiques (muscarinique M1 à M5, nicotinique).
- Les M2 peuvent être des auto-récepteurs et moduler la libération (en pré-synaptique)
- Les récepteurs peuvent être liés à des protéine G (muscarinique) ou des canaux ioniques (nicotinique)
- Fin de l’effet ACh:
- L’enzyme acétylcholinestérase (AChE) hydrolyse ACh pour la transformer en acétyl et en choline, en pré ou post-synaptique
- Une autre enzyme peut faire le même travail a/n des cellules gliales, hépatiques et plasmatiques (butyrylcholinestérase)
- La choline est «recyclée», de retour vers le neurone pré-synaptique via le transporteur à choline (CT)
Quels sont des exemples de rx ayant un effet sur l’acétylcholine?
1. Varénicline: agoniste partiel du récepteur nicotinique
- utilisé en cessation tabagique
- imite l’effet de la nicotine a/n système de récompense, mais de façon moins marquée
- empêche la nicotine de se fixer au récepteur
- peu utilisée chez la clientèle psychiatrique vu les effets secondaires (rares mais présents) au niveau du SNC (insomnie, changement du comportement, entre autres)
2. Inhibiteurs de l’Acétylcholine estérase (IAChE)
- augmente la quantité d’ACh dans le SNC pour tenter de limiter/ralentir la dégradation des fonctions cognitives (ex: démence Alzheimer)
- augmente la quantité d’ACh au niveau de la jonction neuro-musculaire pour tenter de diminuer la faiblesse musculaire en myasthénie grave.
3. Les anti-cholinergiques:
- La dopamine inhibe l’acétylcholine dans certaines interneurones cholinergiques (système nigro-strié)
- Lorsqu’un antipsychotique bloque l’effet dopaminergique, il y a une levée de l’inhibition ACh
- L’augmentation de l’ACh peut donner lieu à des altérations a/n moteur (réactions extra-pyramidales)
- Les antagonistes des récepteurs muscariniques permettent de limiter les effets secondaires extra-pyramidaux (ex: benztropine, procyclidine)
- Donc bref, quand on utilise un antipsychotique, on diminue la dopamine, donc ca augmente l’acétylcholine, et quand il y en a trop il va y avoir des altérations motrices, et pour diminuer ces dernières, on va utiliser des anticholinergiques.
Étant donné l’ubiquité des fonctions et des récepteurs cholinergiques au niveau périphérique, plusieurs classes médicamenteuses ont été développées (ex: a/n ophtalmique, cardiaque et gastrointestinal). Évidemment, lorsqu’on bloque les récepteurs cholinergiques, on peut engendrer des effets indésirables au niveau du SNC (cognitif) mais aussi au niveau périphérique (vision brouillée, constipation, xérostomie), par
exemple:
- certains anti-psychotiques de 1e et 2e génération (clozapine, olanzapine, chlorpromazine)
- certains anti-dépresseurs (tricycliques, ISRS comme la paroxétine)
- certains thymorégulateurs (ex: carbamazépine)
Un autre exemple d’interrelation est entre la sérotonine et la dopamine. Quelle est cette relation?
Quand la sérotonine (5-HT) se lie au récepteur 5HT-2A, il y a une inhibition de la libération de dopamine.
Quand la sérotonine (5-HT) se lie au récepteur 5HT-1A (autorécepteur), cela cause une diminution de sérotonine, ainsi qu’une augmentation de la libération de dopamine.
Les antipsychotiques atypiques (et non les typiques), en bloquant le récepteur 5HT-2A, permettent donc une plus grande libération de dopamine dans certaines voies (ex: mésocorticale), ce qui donne plus d’efficacité au niveau des sx négatifs de la SZ
La sérotonine et la noradrénaline sont aussi en relation. Quelle est cette relation?
La liaison de noradrénaline sur le récepteur alpha-1 induit une augmentation de sérotonine (5-HT)
La liaison de noradrénaline sur le récepteur alpha-2 induit une diminution de sérotonine (5-HT) (autorécepteur)
La mirtazapine (anti-dépresseur) bloque le récepteur alpha-2 et inhibe la régulation = augmentation de 5-HT et effet au niveau des sx dépressifs
