Les antidépresseurs Flashcards
Quelle est l’histoire des antidépresseurs?
Les premiers AD datent des années 50, il s’agissait alors des tricycliques et des IMAO.
Quels sont les principaux mécanismes d’action des antidépresseurs actuellement disponibles sur le marché?
Quelles sont les principales classes d’antidépresseurs?
Quel est le mécanisme physiologique de la dépression?
Il y a un manque de sérotonine au niveau de la synapse. On voit sur la figure un inhibiteur de la recapture. Ainsi, lorsque les monoamine tente de retourner dans le premier neurone, la recapture est arrêtée, et ils restent dans la synapse. Ceci augmente les chances qu’ils aient se lier au récepteur du neurone post-synaptique et exerce leur fonction.
L’hypothèse du manque de sérotonine en dépression est-elle complète?
Non, elle ne peut expliquer le délai clinique d’action qu’on voit après le début d’un antidépresseur.
Comment fonctionne la cellule sérotoninergique chez un patient déprimé?
Sur la figure, les molécules en jaune sont de la sérotonine. Les éclairs indiquent le taux de libération de la sérotonine, il est abaissé chez un patient déprimé. En mauve, on voit les récepteurs sérotoninergiques, qui peuvent être en post-synaptique, ou bien au niveau des dendrites en tant qu’autorécepteurs régulateurs. Les pompes de recapture à la sérotonine sont illustrées en bleu.
Comme on le voit dans la figure, chez un patient déprimé, étant donné qu’il y a moins de sérotonine, on voit une multiplication des récepteurs en postsynaptique, afin d’augmenter les chances que la sérotonine dans l’espace synaptique fasse effet.
Que se passe-t-il lorsqu’on prescrit un antidépresseur?
Les antidépresseurs bloquent la pompe, ce qui inhibe la recapture de la sérotonine. Ceci augmente le taux de sérotonine dans la fente synaptique. Toutefois, il y a aussi des pompes à recapture dans les dendrites, qui seront aussi bloquées. On verra donc une hausse de sérotonine dans les dendrites, qui iront se lier aux autorécepteurs 5HT-1, qui ont pour action d’envoyer un message pour freiner la libération de sérotonine. Ainsi, les antidépresseurs vont diminuer le taux de libération de sérotonine à l’intérieur de la neurone.
Toutefois, après un certain temps, ces autorécepteurs qui s’étaient multipliés (vu le manque de sérotonine précédant l’introduction de l’antidépresseur) vont diminuer en nombre, en downregulation au haut taux de sérotonine présent au niveau des dendrites. On aura donc un nombre normal d’autorécepteur. Ainsi, s’ils sont moins nombreux, ils enverront moins de message pour freiner la libération de sérotonine dans la fente synaptique, et celle-ci augmentera. Ce mécanisme de downrégulation prend quelques semaines et explique pourquoi les antidépresseurs ne sont pas efficace de façon immédiate.
À quoi ressemblera le neurone sérotoninergique après le downrégulation des autorécepteurs?
On voit une augmentation du taux de sécrétion de sérotonine (éclairs) et une augmentation de la qte de sérotonine dans la fente synaptique.
Par la suite, vu la hausse de sérotonine au niveau synaptique, il y aura également un downregulation des récepteurs sérotoninergiques en postsynaptique et une désensibilisation de ceux-ci. Cet effet se fait dans les 2-3 semaines après l’introduction de l’antidépresseur et explique le délai d’action clinique. Ce downregulation amène aussi une baisse des effets secondaires qui peuvent être présents en début de tx.
Il existe aussi une troisième hypothèse de l’action des antidépresseurs, mais plutôt génétique. En quoi consiste-t-elle?
Sur la figure, le neurotransmetteur en bleu stimule la protéine G. Par la suite, différentes cascades pourront diminuer la synthèse de certains récepteurs et augmenter la synthèse de certaines protéines.
Dans la dépression, les antidépresseurs semblent augmenter la synthèse du BDNF, ce qui amènerait un effet positif sur la neurogénèse.
Quels sont les classes de rx qui utilisent la pompe à recapture comme mécanisme d’action?
- Tricyclique (sérotonine + noradrénaline)
- ISRS (sérotonine)
- ISRN (sérotonine + noradrénaline)
- NDRI (dopamine + noradrénaline)
Quelle est l’action de la monoamine oxidase?
La monoamine oxidase est de type A ou B selon le neurone avec lequel elle travaille. La type A et B est présente au niveau des neurones noradrénergiques et dopaminergiques, alors qu’au niveau des neurones sérotoninergique, il n’y a que des MAO de type B.
La monoamine oxidase détruit de façon définitive le neurotransmetteur. Ainsi, un inhibiteur de la monoamine oxidase va l’empêcher de détruire les neurotransmetteurs, ce qui aura comme conséquence d’augmenter la qte de neurotransmetteur dans la fente synaptique.
V ou F? Il y a des interactions entre les systèmes sérotoninergiques et noradrénergique.
Vrai!
Ces deux systèmes agissent de façon parallèles. Le locus coeruleus est le noyau producteur de noradrénaline alors que le raphé nucleus est le noyau producteur de sérotonine.
Quelles sont les interactions entre les neurones noradrénergiques et sérotoninergiques?
Les récepteurs alpha sur les dendrites sont des autorécepteurs qui vont soit accélérer ou freiner la sécrétion de sérotonine.
Le récepteur alpha 1 sur la cellule sérotoninergique est un hétérorécepteur agit comme accélérateur. Ainsi, si une molécule de noradrénaline stimule ce récepteur, il y aura une augmentation de la sécrétion de sérotonine.
Les récepteurs alpha 2, en post-synaptique, agissent comme frein. Ainsi, si une molécule de noradrénaline stimule le récepteur alpha 2, il y aura une baisse de la libération de la sérotonine.
Quelle est donc l’action des antidépresseurs de type alpha 2 antagoniste?
Cela signifie qu’ils bloquent les récepteurs alpha2.
Tout d’abord, sur le neurone noradrénergique, il y a un blocage des récepteurs alpha 2, autorégulateur. Cela amènera une augmentation de la sécrétion de noradrénaline par le neurone noradrénergique. Cette hausse de noradrénaline ira stimuler les hétérorécepteurs sur le neurone sérotoninergique. Comme le récepteur alpha 1 est un accélérateur, cela contribuera à augmenter la sécrétion de sérotonine.
Ensuite, au niveau de la neurone noradrénergique (en bas à droite), il y a encore un blocage des autorécepteurs, ce qui bloque le frein de sécrétion noradrénergique, et augmente la sécrétion de noradrénaline.
La troisième interaction (en haut à droite) est semblable. Il y a encore une fois un blocage du frein sur le neurone noradrénergique, ce qui cause une augmentation de la sécrétion de noradrénaline. Toutefois, il y a aussi un blocage de l’autorécepteur alpha 2 sur le neurone sérotoninergique, qui lui est un récepteur ayant un rôle de frein. Ainsi, cela va empêcher le neurone de freiner la sécrétion de sérotonine et de cette façon augmenter le taux de sérotonine.
Ainsi, ce blocage des récepteurs alpha 2 causera une hausse de la sérotonine et de la noradrénaline.
Quel est l’effet des antidépresseurs antagonistes 5HT-2A?
Ils potentialisent l’effet de la sérotonine sur les 5HT1A.
- potentialisent l’action inhibitrice des 5HT1A sur l’activité sérotoninergique post-synaptique
- potentialisent l’action inhibitrice des 5HT1A sur la libération glutamaergique
- potentialisent l’action des 5HT1A post synaptique sur l’expression génique
Quels sont les effets des antidépresseurs antagoniste 5HT-2A sur l’expression génique?
D’abord, la stimulation du récepteur 5HT-1A amène après plusieurs cascades l’augmentation de RNA messagers. Le récepteur 5HT-2A lui inhiberait la production d’ARN messagers (photo en haut à droite). Ainsi, l’antidépresseurs antagoniste 5HT-2A permet au récepteur 5HT-1A d’agir seul et donc de donner une plus grande augmentation d’ARN messager
Quels sont les effets thérapeutiques généraux des antidépresseurs (peu importe son mécanisme d’action)?
- Amélioration de l’humeur, de l’appétit et de l’insomnie
- Amélioration de l’énergie, de la concentration et de la mémoire
- Diminution du sentiment de culpabilité, d’ambivalence, d’impuissance et de dévalorisation
- Diminution de l’anxiété, l’agressivité et l’impulsivité
Quel est l’historique des antidépresseurs tricycliques?
C’est la première classe d’antidépresseur qui a été disponible sur la marché, > 25 ans first-line tx pour la dépression.
Observation de leur activité: théorie des neurotransmetteurs
1952 synthèsede la chlorpromazine
1958 Roland Kuhn (laboGeigy®) utilise l’imipramine chez des schizophrènes, pensant avoir créé un antipsychotique. Il remarque que cette molécule est peu efficace chez le patient psychotique mais…
- Efficacité antidépressive
- Plus marquéchez les déprimés endogènes
Parallèlement Nathan Kline en 1958 fait la synthèse du 1er IMAO
Quelles sont les caractéristiques des antidépresseurs tricyclique au niveau des implications cliniques?
Ils sont aussi efficaces que les autres antidépresseurs, mais sont utilisés en 3e ligne car ils sont mal tolérés, ont bcp d’interactions et peuvent être mortel en surdose.
Un dosage plasmatique est possible.
Quant au métabolisme, il se fait au niveau du cytochrome P450. Plusieurs gènes des isoenzymes du CYP450 ont été identifiés et il existe un polymorphisme génétique pour certains isoenzymes, ce qui amène des différences dans leur métabolisme. Il existe en fait 2 voies de métabolisme pour les antidépresseurs tricyclique:
- Déméthylation (vers la droite)
- amine 3ère en amine 2ère
- Hydroxylation (vers le bas)
Quels sont les principaux effets secondaires généraux des antidépresseurs tricycliques?
H1 (antihistaminique)
- Gain de poids
- Somnolence;
M1 (Anticholinergique)
- Constipation,
- Xérostomie,
- Vision trouble,
- Sédation;
Alpha-1 (adrénergique)
- Baisse de TA,
- Sédation,
- Étourdissements.
V ou F? Les ISRS agissent seulement sur les récepteurs de la sérotonine.
Faux, bien que c’est ce que leur nom indique, cette illustration démontre qu’il y a des effets sur pluuusieurs récepteurs.
Quel est le seul modulateur de la sérotonine disponible au Canada?
Vortioxétine/Trintellix®
- Commercialisé au Canada depuis 2014, non remboursé par la RAMQ
- Il a 5 mécanismes d’action pharmacologiques qui augmentent la quantité de sérotonine disponible dans la fente synaptique
Son effet secondaire le plus fréquent est les nausées (20 à 30%) et les vomissements. Les autres effets indésirables (>5%) incluent:
- céphalée,
- étourdissement,
- xérostomie,
- diarrhée,
- constipation,
- dysfonction sexuelle
Comment se comparent les dropout à cause des effets secondaires des tricycliques vs les ISRS?
Qu’est-ce que le syndrome de retrait?
C’est un syndrome fréquent chez les IRS (TCA, SSRI, SNRI), surtout lors d’un arrêt brusque d’utilisation du médicament à haute dose. Il débute de 1 à 3 jours après l’arrêt du rx (ad 7 jours). Le syndrome clinique est souvent différent du profil d’effets secondaires décrits antérieurement par le patient.
Afin d’éviter le syndrome de retrait, il est important de donner de l’information au patient!
-
Avant le traitement
- prise régulière,
- information sur le syndrome,
- nécessité d’un arrêt progressif et planifié
- Distinguer dépendance-sevrage et syndrome de retrait
-
À l’arrêt
- Respecter le calendrier d’arrêt
- Réexpliquer les symptômes et leur nature habituellement temporaire et bénigne
Quel est un des antidépresseurs spécifiques de la transmission sérotoninergique et noradrénalinergique (NaSSA)?
Mirtazapine/Réméron®/Réméron RD®
- Il est excellent lors d’insomnie
- Il a peu à pas d’effet sur la fct sexuelle
- Il cause une augmentation de poids significative
- Son mécanisme d’action est unique et il est donc utile lors de combinaison
- Début d’action + rapide que lors d’inhibition de la recapture
On voit sur le schéma que le seul récepteur à tjrs être actif est le 5HT-1A, qui permet d’obtenir l’effet anxiolytique et antidépresseur recherché.
Les patients qui prennent des IMAO doivent aussi suivre une diète stricte, pour éviter une crise hypertensive. Quel est le lien entre la diète et les IMAO?
La tyramine, un élément important au fonctionnement, est détruit par la MAO. La tyramine pourra s’accumuler (on peut voir une augmentation de l’effet 10-20x lors de l’utilisation d’IMAO). 25 mg de tyramine, pouvant être retrouvée dans un morceau de fromage, amènera des sx comme :
- HTA, palpitations, céphalée;
- Sgitation, tremblements, sudation;
- No/vo;
- Dans de graves cas : altération conscience, hyperthermie et hémorragie cérébrale.
- Décès demeure rare 0.01-0.02% des patients
Ainsi les principaux aliments à éviter sont:
- Fromage (sauf cheddar et cottage);
- Vin rouge, sherry, spiritueux, bière;
- Foie de boeuf et poulet, poisons marinés;
- Fèves, produits fermentés.
Les IMAO ayant aussi beaucoup d’interaction, on suggère au patient de porter un bracelet médicalert et d’aviser son pharmacien même pour les rx en vente libre (ex: même du sirop pour la toux!)
