DASA TMO 2021 Flashcards
(DASA TMO 2021) Homem, 65 anos, procura ambulatório de Clínica Médica referindo há 3 meses perda ponderal associada a dores na coluna lombar. Ao exame físico apresentava-se descorado, emagrecido, com perda de força muscular em membro inferior direito. Exames laboratoriais:
- Anemia normo/normo
- Cr: 2,5 mg/dl
- Ureia: 75 mg/dl.
Foi solicitado um PET-CT que revelou inúmeras lesões osteolíticas, associadas à fratura vertebral. A EFP séricas mostrou pico na fração gama. Imunofixação revelou presença de IgG kappa. Com base nas informações assinale a opção INCORRETA:
(A) O TMO autólogo está indicado para esse paciente, pois mostrou ganho de PFS e OS em relação a quimioterapia com esquemas tríplices baseado em lenalidomida na primeira linha.
(B) O uso de imunomoduladores está relacionado à ocorrência de eventos tromboembólicos devendo ser realizado a profilaxia com AAS ou anticoagulantes a depender dos fatores de risco que o paciente apresenta.
(C) Pacientes idosos geralmente apresentam mielossupressão mais prolongada relacionada ao tratamento, logo eventuais ajustes de dose dos quimioterápicos e das medicações de suporte podem ser necessários.
(D) É importante a avaliação odontológica prévia de todos pacientes que forem iniciar bifosfonados, pelo risco de necrose de mandíbula. E mesmo presença de insuficiência renal o uso de bisfofonados é indicado.
(A) O TMO autólogo está indicado para esse paciente, pois mostrou ganho de PFS e OS em relação a quimioterapia com esquemas tríplices baseado em lenalidomida na primeira linha
Trata-se de um paciente com anemia e disfunção renal associado a dor lombar e lesões líticas no PET. No restante da investigação, observado pico monoclonal IgG kappa. A principal suspeita é de MM, apesar de não ser possível fechar o diagnóstico já que não foi realizada avaliação medular.
_LETRA A INCORRETA_: O tratamento de primeira linha de pacientes com MM vai depender de idade e comorbidades que o limitem para indicação de consolidação com TMO. Para paciente elegíveis, o tratamento consiste em terapia de indução com esquema triplo o quadruplo envolvendo um imunomodulador e um inibidor de proteassoma, seguido de autoTMO e manutenção pós, podendo em alguns casos ser realizada uma consolidação com o mesmo esquema da indução após o TMO também. No entanto, o TMO autólogo não tem benefício comprovado de OS, apenas de PFS. O estudo DETERMINATION randomizou pacientes após indução com VRD para consolidação e manutenção vs TMO autologo. Os pacientes com TMO tiveram maior PFS e sem ganho em OS.
_LETRA B CORRETA_: Pacientes com MM tem risco mais elevado de TEV, com alguns estudos mostrando incidências entre 10-26%. Desde a introdução de novos agentes como inibidores de proteassoma, anticorpos monoclonais e imunomouladores, tromboses se tornaram uma grande causa de morbimortalidade, dentre estes imunomoduladores como a lenalidomida é sabidamente relacionada com aumento de TEV. Dessa forma, é necessário otimizar os cuidados de profilaxia de TEV nesses pacientes com esquemas atuais de tratamento. O IMWG e ASCO publicaram um guideline de prevenção de trombose em pacientes com MM em uso de imunomoduladores. Esses guidelines recomendam que os pacientes sejam avaliados quanto a fatores de risco e indicado o uso de AAS ou LMWH a depender da situação.
_LETRA C CORRETA_: MM é uma doença predominante em pacientes idosos. Dentre eles, aproximadamente 1/3 apresenta condições de fragilidade. Na maioria das vezes esses pacientes mais frágeis são excluídos de estudos clínicos e acabam recebendo esquemas adaptados com exclusão de drogas (esquema duplo ao invés de triplo) e com ajuste de doses, com objetivo de reduzir toxicidade e tentar melhorar a qualidade de vida. Além disso, muitos pacientes idosos não frágeis podem receber esquemas triplos ou até quadruplo com ajustes de doses pela idade ou pelas comorbidades.
_LETRA D CORRETA_: Os bisfosfonados são pirofosfatos inorgânicos há muito tempo utilizados no tratamento de doenças como MM, metastases ósseas, osteopenia ou osteoporose e estão relacionados a alterações no mecanismos de formação e reabsorção óssea. O seu mecanismo de ação focado na inibição de osteoclastos e redução de reabsorção óssea. Uma vez que os bisfosfonados passaram a ser amplamente utilizados para tratamento das condições acima, foi descrita uma complicação que foi nomeada BRONJ (Bisphosphonates Related OsteoNecrosis of the Jaw). Essa complicação é caracterizada por uma lesão em região maxilofacial que não não se resolve/repara em 8 semanas e afetam pacientes que estão em uso de bisfosfonados. O mecanismo dessa complicação não é completamente compreendido, mas acredita-se que esteja relacionada com o próprio mecanismo de inibição de reabsorção associada a um efeito anti-angiogenico, com redução de turn-over ósseo em um osso que esta bem próximo de uma área em contato com a cavidade oral e risco elevado de infecção. Os seguintes fatores de risco para BRONJ são descritos:
- Idade > 65 anos
- Tipo do bisfosfonado
- Via de administração de bisfosfonado
- Duração do uso do bisfosfonado
- Uso concomitante de outras drogas (corticoide ou QT)
- Procedimentos dentários invasivos.
Além disso, a alteranativa afirma que mesmo na presença de insuficiência renal os bisfosfonados são indicados e isso é também verdade. Tanto o ácido zolendronico quanto pamidronato podem ser usados nesse contexto. Com ClCr entre 30-60 ambos podem ser utilizados com ajuste de dose e com aumento do tempo de infusão, e se < 30 o pamidronato também pode ser usado. Idealmente o melhor nesse cenário é o Denosumab (inibidor de RANK-L) que não possui excreção renal. Além disso, vale ressaltar que se um paciente já for renal crônico dialético, qualquer um dos bisfosfonados podem ser usados, desde que realizados distantes da diálise.
(DASA TMO 2021) Em qual dos contextos abaixo o paciente não é considerado como portador de doença de alto risco?
(A) t (11,14) e com 25% de plasmócitos no sangue periférico.
(B) Paciente com ganho de 1q e com t (14;20).
(C) t (6,14), com dhl alto e com b2 microglobulina>5,5.
(D) del 17p , albumina 3,4 e com b2 microglobulina de 3,5.
QUESTÃO POLÊMICA
GABARITO LETRA D
MM é uma doença heterogenea, com alguns pacientes evoluindo com doença rapidamente progressiva e outros com uma apresentação mais indolente. O prognóstico de pacientes com MM depende de 4 fatores chave:
- Estadiamento (características da doença)
- Características do paciente
- Biologia da doença (morfologia plasmablástica, agressividade, envolvimento extramedular)
- Avaliação de resposta ao tratamento
Quanto falamos em estratificação de risco em MM, podemos utilizar mais de uma estratégia, de acordo com caracteristicas clínicas, laboratoriais e citogenéticas.
O modelo preferido para estadiamento no MM é o R-ISS, substituindo o modelo anterior Durie-Salmon. O R-ISS utiliza como parametros: B2 microglobulina, albumina, DHL e citogenética (FISH) e separa os pacientes em 3 grupos de risco. O ISS antes da revisão, não incluia DHL nem o FISH.
- R-ISS I: B2M < 3,5, DHL normal, Albumina > 3,5 e sem del(17p), t(4;14) ou t(14;16)
- R-ISS II: Não caracteriza estágio I ou III
- R-ISS III: B2M > 5,5 + DHL elevado E/OU Del(17p), t(4;14) ou t(14;16)
A estratificação desses pacientes em grupos os separa com diferentes PFS e OS em 5 anos, independente da idade e do tratamento realizado.
No entanto, o R-ISS utiliza apenas esses 3 marcadores citogenéticos como alto risco e alguns outros também são reconhecidos (mSMART Mayo Clinic)
- Risco Standard: Trissomias, t(11;14) e t(6;14)
- Risco Alto: Del17p, t(4;14), t(14;16), t(14;20), ganho1q, DHL > 2x LSN, achados que sugiram leucemia de células plasmocitárias
Além disso, a publicação do mSMART criou também a definição de MM double ou triple hit (se 2 ou 3 dessas alterações citogenéticas de alto risco)
Portanto, nenhuma alternativa seria correta
LETRA A: t(11;14) é um achado sugestivo de risco standard, mas se associado com 25% de leucemia de células plasmocitárias em SP indica o diagnóstico de leucemia de células plasmocitárias e portanto, configurando como alto risco
LETRA B: Ganho 1q e t(14;20) indicam caracteristicas citogenéticas de alto risco tanto pela Mayo Clinic quanto pelo R-ISS
LETRA C: t(6;14) caracteriza risco standard pelo mSMART, mas se B2M > 5,5 associado a DHL elevado configura alto risco pelo R-ISS
LETRA D: Apesar de ser o gabarito da questão, tanto o R-ISS quanto o mSMART caracterizam alto risco apenas pela presença de del17p
(DASA TMO 2021) Mulher de 45 anos, com diagnóstico de DLBCL, EC IIIB, em CR após tratamento inicial com 6 ciclos de R-CHOP. Apresentou recaída quimiossensível e foi submetido a um TMO autólogo. Teve quadro de neutropenia febril no D+10 em tratamento com cefepime. Apresentou enxertia neutrofílica no D +14. No dia +15 evoluiu com febre, diarreia, eritema maculopapular, infiltrado pulmonar bilateral sem foco infeccioso e ganho de peso. Hemoculturas parciais negativas. Qual a melhor conduta terapêutica?
(A) Ampliar o espectro da antibioticoterapia sistêmica.
(B) Tomografias de tórax e seios da face e considerar associar terapia antifúngica.
(C) Metilprednisolona.
(D) Ganciclovir.
(C) Metilprednisolona
A síndrome da enxertia (ou febre da enxertia) é uma complicação conhecida em TMO autologo. A fisiopatologia não é bem conhecida mas provavlmente envolve liberação de citocinas inflamatorias (IL-2, TNF-a, IFN, IL-8 e IL-6). Achados clinicos incluem combinação de febre (não infecciosa), rash cutaneo semelhante a GVHD agudo, infiltrados pulmonares, hipóxia, diarreia e outras manifestações clínicas de aumento de permeabilidade vascular (ganho de peso, edema, ascite, hipoalbuminemia). Esses sintomas ocorrem no período peri-enxertia.
A incidencia dessa síndrome varia entre 7-59% em diferentes relatos, refletindo diferentes critérios diagnósticos aplicados. Existem dois principais critérios diagnósticos:
(A) SPITZER
- 3 maiores ou 2 maiores e 1 menor dentro de 96h da enxertia
- Maiores: Febre não infecciosa, Rash cutaneo > 25% SC, edema pulmonar (não cadiogênico), hipoxemia
- Menores: Ganho de peso, disfunção hepática ou renal, encefalopatia transitória
(B) MAIOLINO
- Critério obrigatório: Febre não infecciosa
- Mais um ou mais dos seguintes: Rash cutaneo, diarreia infiltrado pulmonar começando 24h antes ou depois da enxertia neutrofílica
Obs.: A febre não infecciosa vai ser explicada como febre sem foco evidente e sem documentaçã microbiana
O aspecto mais importante no manejo de pacientes com febre da enxertia é o reconhecimento precoce. O primeiro passo é excluir causas alternativas, de modo que o paciente deve ser tratado com antibioticoterapia de amplo espectro para descartar possibilidade de quadro infeccioso.
Em alguns casos, os sintomas podem se resolver espontaneamente. Se os sintomas não melhorarem dentre 48-72h, o diagnóstico de febre da enxertia deve ser considerado.
A decisão de tratamento depende da gravidade dos sintomas e da exclusão de outras causas. Quando indicado, o tratamento sugerido é metilprednisona 1-1,5mg/kg/dia até início de melhora de sintomas (que geralmente ocorre dentro de 48h), seguido de uma redução para 40-50mg de prednisona por 2-3 dias. A prednisona pode ser desmamada 10mg a cada 2-3 dias desde que os sintomas continuem a melhorar.
(DASA TMO 2021) Em relação ao TMO alogênico, assinale a alternativa correta:
(A) O TMO haplo se mostrou superior em relação à DFS e OS que o TMO de cordão umbilical.
(B) O uso de condicionamento MAC se mostrou na maioria dos estudos para LMA superior em DFS que os esquemas de condicionamento RIC, às custas de maior TRM.
(C) O uso de radioterapia 2 GY no condicionamento, produz taxas de falha de enxertia inaceitáveis no TMO haplo com condicionamento RIC
(D) O uso da CyPT melhorou a taxa do sucesso dos transplantes,
reduzindo a incidência de GVHD e assim de infecções virais.
(B) O uso de condicionamento MAC se mostrou na maioria dos estudos para LMA superior em DFS que os esquemas de condicionamento RIC, às custas de maior TRM
_LETRA A INCORRETA_:
Para pacientes que não possuem um MRD ou um MUD ou quando pela agressividade e rápida progressão da doença é necessário um transplante mais rápido (sem tempo para pesquisar MUD), existem duas alternativas de doadores: Haplo ou cordão.
Cada uma delas tem suas vantagens e desvantagens, como por exemplo:
- Cordão: Menores taxas de GVHD em comparação com outras fontes e boa disponibilidade, mas peca por não permitir coleta de DLI em caso de recaída, risco maior de falha de enxertia e enxertia tardia, reativação de CMV e EBV (e portanto maior risco de PTLD). Algumas estratégias como uso de duas unidades de cordão e expansão das células tronco e células mesenquimais tendem a reduzir o risco de falha de enxertia e enxertia tardia por aumentar o numero de células CD34
- Haplo: Possui o benefício de ter um forte efeito GVL, mas tem maior risco de GVHD severo, sendo necessário reforçar profilaxia de GVHD com CyPT. O uso de CyPT reduziu consideravelmente as taxas de GVHD grave nesses pacientes com redução de morbimortalidade relacionada ao TMO.
Ainda assim, pelas particulariades, parece que existe algumas vantagens do haplo em relação ao cordão por: Maior facilidade de identificar doadores (geralmente filhos, pais ou irmãos), possibilidade de um segundo transplante ou DLI e menor custo.
No entanto, em relação a eficácia das duas opções, alguns RCT e meta-analises (apesar de poucos realizados) tendem a mostrar taxas semelhantes de PFS e DFS entre as duas estratégias, além de não demonstrar grandes diferenças em GVHD, NRM e recaída.
_LETRA B CORRETA_:
TMO é a unica estratégia potencialmente curativa em algumas doenças hematológicas malignas, como LMA por exemplo. Embora regimes de condicionamento MAC antes do TMO possam ser curativos, são relacionados a significativamente maior TRM. No entanto, o entendimento de que parte do potencial curativo do procedimento vem de um efeito GVL mediado por células do doador, levou ao maior estudo de regimes menos intensivos como RIC na tentativa de reduzir a TRM.
Muitos estudos retrospectivos mostram taxas de OS semelhantes independente do regime de condicionamento, mas com menores taxas de TRM e maiores taxas de recaída nos pacientes que receberam RIC. No entanto, existem complicações inerentes ao viés ser retrospectivo, além de seleção de pacientes (pacientes com maiores comorbidades geralmente fazem RIC e pacientes com menos comorbidades e maior chance de recaída sendo alocados no grupo MAC).
No entanto, alguns estudos prospectivos fase 3 mostram que usar MAC em pacientes com LMA traz mais DFS, com menos recaida, as custas de maior TRM em relação ao RIC.
_LETRA D INCORRETA_:
Durante algum tempo, as elevadas taxas de GVHD por mismatch HLA trouxeram maior TRM para os pacientes que recebiam de doador haploindentico, tornando esse doador inviável em grande parte dos casos. No entanto, estudos mostraram que a depleção de células T com ciclofosfamida após o transplante poupava as células progenitoras e limitava as taxas de GVHD, tornando-as permissivas para realização de TMO nesses casos. Inclusive, posteriormente outros estudos avaliaram o CyPT como estratégia de GVHD em pacientes submetidos a TMO com condicionamento RIC com outros doadores (MRD ou MUD) e também com benefício (BMT CTN 1703).
No entanto, sabe-se que a maior depleção de células T (seja por CyPT, ATG ou Alemtuzumab), se por um lado mitigam o risco de GVHD, por outro estão associados a maior imunossupressão e reativação viral (CMV, EBV por exemplo).
(DASA 2021) Uma paciente, com 45 anos, apresenta quadro crônico de pancitopenia e esplenomegalia. A avaliação da MO revela infiltração por células linfóides, com reação positiva para CD19, CD20 , CD23 , CD25, CD 11c e para fosfatase ácida resistente a tartarato. Nesse caso, mecanismo fisiopatológico mais provável é:
(A) Deleção do 17 p
(B) Inibição do Bcl 2
(C) Mutação do BRAF V600e
(D) Expressão da ciclina D1
(C) Mutação do BRAF V600e
Trata-se de uma questão levantando a discussão de diagnóstico diferencial entre linfomas com células pequenas. Em geral, é util a distinção entre eles de acordo com o perfil de CD5 e CD10, porém esses marcadores não estão disponíveis. Sabemos apenas que tem marcadores B (CD19 e CD20) inespecíficos e cabe diferenciar as etiologias com o restante. A presença de CD23, CD25 e CD11c indica o diagnóstico de tricoleucemia, que associado a apresentação clinica mais comum de pancito e esplenomegalia, reafirma o diagnóstico.
LETRA A INCORRETA: A Del17p é um achado citogenético inespecífico, não sendo possível afirmar pois pode estar presente em inumeras doenças linfoproliferativas
LETRA B INCORRETA: SUPEREXPRESSÃO de BCL2 é o principal mecanismo de linfoma folicular, que se apresenta com marcadores B, CD10+ CD5- e presença de hiperexpressão de BCL2 e/ou BCL6. O BLC2 é um oncogene anti-apoptótico e sua inibição estimularia a apoptose, não sendo portanto a etiologia do linfoma folicular.
_LETRA C CORRETA_: Como ja estabelecemos como principal hipótese, o mecanismo da tricoleucemia é atraves da mutação do BRAF V600e\
LETRA D INCORRETA: A expressão de ciclina D1 ocorre em mais de 90% dos casos de linfoma do Manto, mas geralmente esse linfoma se caracteriza por CD23 e CD11c negativos.
(DASA 2021) Sobre a LPA, considere as seguintes afirmativas:
I Pacientes com translocação t(11,17) são geralmente resistentes ao ATRA
II O ATRA e o ATO possuem papel na manutenção da remissão
III O imunofenótipo é composto pela expressão de CD 13, CD 33, CD 34 e HLA-DR.
IV A LPA é geralmente resistente a antracíclicos.
V A DRM na LPA após a quimioterapia de consolidação não guarda correlação com o risco de recidiva.
Assinale a alternativa correta.
(A) Somente as afirmativas I e II são verdadeiras.
(B) Somente as afirmativas II e III são verdadeiras.
(C) Somente as afirmativas I, II e III são verdadeiras.
(D) Somente as afirmativas IV e V são verdadeiras.
(A) Somente as afirmativas I e II são verdadeiras
_I CORRETA_:
A LPA é classicamente caracterizada pela t(15;17) resultando no PML-RARa e promielócitos anomalos e alta tendencia a coagulopatia. No entanto, um subgrupo de pacientes com leucemia aguda e morfologia semelhante a LPA podem apresentar translocações variantes envolvendo o RARA. Uma dessas translocações variantes é a t(11;17) resultanto no gene de fusão ZBTB16-RARA, com alguns relatos demonstrando comportamento resistente ao uso de ATRA. A abordagem ideal desses pacienes é incerta, com algumas referencias indicando tratamento semelhante a LMA.
_II CORRETA_:
Perceba que a questão não indica que ATRA e ATO devem ser usados como terapia de manutenção. A alternativa indica que eles possuem um papel importante em manutenção de remissão e prevenção de recaídas. Alguns estudos compararam a estratégia de ATRA+ATO, com maior efeito benéfico principalmente no grupo de pacientes de não alto risco. Esses estudos mostram maior EFS e menor recaída no grupo de quimio-free. Sendo que o maior estudo mostrou não inferioridade de ATRA+ATO em relação a ATRA+QT, além de menores taxas de efeitos colaterais. Dessa forma, como está associada a menores taxas de recaída (inclusive com ATO tendo boas concentrações em SNC e prevenindido a recaída, podemos afirmar que essas medicações tem papel em manter a remissão.
III INCORRETA:
O imunofenótipo da LPA é composto por dois espectros
- Hipergranular: MPO+, CD13+, CD33+, CD117+, CD64+, HLA-DR-, CD11a-, CD11b-, CD18-, CD34-, CD15-, CD65-
- Hipogranular: MPO+, CD13+, CD33+, CD117+, CD34+, CD2+, HLA-DR-, CD11a-, CD11b-, CD18-
Portanto, apesar de costumar ser negativo nas formas hipergranulares, o CD34 pode ser positivo nos pacientes com LPA hipogranular. No entanto, o que torna a alternativa incorreta é o HLA-DR que é universalmente negativo.
IV INCORRETA:
Inclusive, em pacientes com doença de alto risco, o tratamento indicado é ATRA+QT com antraciclicos
V INCORRETA:
A CR é obtida em virtualmente todos o pacientes submetidos a ATRA+QT ou ATRA+ATO atraves de avaliação molecular com PML-RARa. No entanto, o ideal e que possui valor em risco de recaída é a avaliação cde DRM no final da consolidação, e não da indução. Isso porque após a indução, nas primeiras 3-4 semanas e até 40 dias em alguns pacientes, ainda pode haver a presença de diferenciação tardia com alguns dos promielocitos anomalos, ainda apresentando citogenetica com t(15;17) por FISH ou PCR para PML-RARa. No entanto, esses achados citogenéticos e moleculares após a indução não podem ser considerados como falha de tratamento e não indicam mudança da terapia atual. Ao contrário, a análise molecular ao fim da consolidação é crucial para determinar o risco de recaida. Atingir a remissão molecular ao fim da consolidação corresponde a CR com DRM negativa pelo ELN e é um dos objetivos no tratamento dos pacientes com LPA.
Atualmente, com os tratamentos utilizados, tem se questionado o beneficio de monitoramento intensivo de DRM em pacientes de baixo risco, já que esses pacientes por si só ja possuem um baixo risco de recaída. Dessa forma, a avaliação de DRM pós consolidação pode ser realizado apenas nos pacientes de alto risco ao diagnóstico.
Em relação ao melhor método, análise por PCR de MO para PML-RARa é mais sensível para recaída, mas a facilidade de coleta de SP permite avaliações mais frequentes de forma mais confortável ao paciente, com maior vigilancia tornando igual a sensibilidade dos dois métodos.
(DASA TMO 2021) Homem, 34 anos, tem diagnóstico de anemia aplásica grave há 10 meses. Realizou há 9 meses ISS com ATG de coelho e CsA com resposta parcial após 3 meses. Realizou novo tratamento ISS há 3 meses dessa vez com ATG de cavalo. Atualmente com recidiva dos sintomas relacionadas à plaquetopenia grave e anemia, mantendo necessidade transfusional quinzenal. Não possui irmãos HLA-idênticos. Foi encaminhado para segunda opinião. Foram solicitados os seguintes exames: Hb 5,4 VCM 98 Leuco 1820 neutro 980 plaq 19000 Reticulócitos 8500/mm3. Imunofenotipagem de MO: normal. Cariótipo: 46,XX[20]. Mielograma: MO intensamente hipocelular com aumento da atividade macrofágica. Biópsia de MO: celularidade de aproximadamente 5%, sem fibrose. Imunofenotipagem de SP: presença de clone HPN tipo III em 8% dos neutrófilos e 7% dos monócitos e clone tipo II em 2% dos neutrófilos e 3% dos monócitos. Qual seria a melhor conduta nesse momento?
(A) Tratamento com eculizumabe seguido de TMO alogênico de não-aparentado ou de doadores alternativos, em função da disponibilidade de doadores.
(B) Tratamento com eculizumabe e realizar TMO alogênico apenas se não responder ao eculizumabe.
(C) Nova ISS com ATG de cavalo e CsA ou alemtuzumabe e CsA, uma vez
que o paciente não tem doadores compatíveis.
(D) TMO alogênico não-aparentado ou a partir de outros doadores alternativos, em função
da disponibilidade de doadores.
(D) TMO alogênico não-aparentado ou a partir de outros doadores alternativos, em função
da disponibilidade de doadores.
Trata-se de um paciente jovem, < 40 anos, com história dfe anemia aplásica grave. Só com essa informação, sabemos que o tratamento ideal, caso o paciente possua algum doador aparentado HLA identico, já indicaria TMO alogenico em primeira linha. Alguns autores já indicam terapia com TMO com doadores alternativos (NAP ou Haplo) tendo em vista o benefício em menor taxa de infecção, menor necessidade de suporte transfusional e menor risco de evolução clonal para SMD ou LMA. No entanto, também estaria correto o tratamento com ISS (idealmente tripla com ATG, CsA e Eltrombopag) seja em primeira linha ou até definição de doadores alternativos.
A ISS em primeira linha traz resposta em 60-80% dentro de 10-12 semanas (resolução de suporte transfusional e perda de critérios para SAA).
No caso do paciente em questão, foi realizada ISS em primeira linha, sem sucesso e tentada novamente com troca do ATG. No cenário em questão, o ideal seria o TMO de doadores alternativos (LETRA D CORRETA)
O paciente trocou ATG de cavalo por ATG de coelho. Apesar do processo de manufatura ser semelhante, o ATG de coelho está relacionado a maior e mais prolongada ISS, com maior toxicidade quanto realizada em primeira linha de tratamento. Em pacientes com falha de terapia imunossupressora de primeira linha com CsA e ATG-h com 3 meses, pode ser tentado ATG-r com taxas de resposta adicionais em 35% dos pacientes.
Apesar da existencia de um pequeno clone HPN no paciente, este se apresenta apenas com manifestações de falência medular e anemia aplásica, sem sinais de hiperativação de complemento (hemólise intravascular/trombose). Portanto, não existe benefício da introdução de Eculizumab (LETRAS A e B INCORRETAS).
Alemtuzumab é um anticorpo monoclonal anti CD52 que é expresso em linfócitos e outras células hematopoieticas. Pode ser realizado em monoterapia ou em associação com CsA. O Alemtuzumab pode ser dado para pacientes que não toleram CsA devido a disfunção renal. Sem indicação em tratamento de primeira linha e pode ser indicado em pacientes com SAA refratários que NÃO SEJAM CANDIDATOS A TMO (LETRA C INCORRETA)
(DASA TMO 2021) Dos tratamentos abaixo, qual está associado à maior probabilidade de atingir doença residual mínima em LLC?
(A) Acalabrutinibe.
(B) Fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe.
(C) Bendamustina e rituximabe.
(D) Clorambucil e obinutuzumabe.
(B) Fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe
O uso de DRM em doenças como LMA ou outras condições tem o proposito curativo, com objetivo de identificar pacientes com maior risco de recaida. No entanto, tem um papel duvidoso na prática clinica de pacientes com doenças como LLC, já que o tratamento dessas condições não tem proposta curativa.
Recentemente, DRM em LLC voltou a trazer interesse clinico, pelo advento de noas terapias capazes de respostas mais profundas, como o venetoclax.
DRM indetectável é definida pelo International Workshop on CLL (iwCLL) como a presença de < 1 linfócito de LLC por 10.000 leucócitos.
Ainda de acordo com o iwCLL consideramos paciente com CR quando:
- < 4.000 linfócitos
- > 1.000 neutrófilos
- > 100.000 plaquetas
- Hb > 11
- Ausencia de linfonodomegalias > 1,5 ao exame físico
- Ausencia de hepato/esplenomegalia ao exame físico
No entanto, a avaliação clinica isoladamente não é considerada acurada na era da biologia molecular e terapia individualizada. Portanto, uma boa ferramente capaz de predizer os desfechos e risco de recaída como DRM poderia ser indicada. Porém, ainda não é indicada na prática clinica por ser tecnicamente mais dificil em alguns locais e pelo maior custo atrelado ao tratamento.
Na era de terapias alvo e anticorpos monoclonais, com diversas combinações de tratamento disponíveis, a taxa de profundidade de resposta ao tratamento medida pela DRM é considerada endpoint para estabelecimento da superioridade terapeutica de um esquema em relação ao outro.
O esquema FCR induz uma CR prolongada, geralmente acompanhada de negatividade de DRM.
O estudo CLL10 comparou FCR com BR em pacientes fit sem del17p e mostrou maior taxa de negativação de DRM e maior PFS no grupo de FCR, contrabalanceado pelo maior risco de neutropenia e infecção (LETRA B CORRETA e LETRA C INCORRETA)
O tratamento com G-Clorambucil foi testado em alguns estudos, como o CLL11 (O-clorambucil vs V-Clorambucil) e o ILLUMINATE (Ibruti-CLorambucil vs O-clorambucil). No entanto, clorambucil é uma medicação muitas vezes usadas em pacientes mais idosos, unfit e frágeis, sendo pouco capazes de definir grandes taxas de DRM negativa (LETRA D INCORRETA)
O tratamento com ITK como acalabrutinib geralmente obtem redução de linfonodos, melhora em niveis hematimétricos mas não são capazes de atingir DRM negativa em nenhum ponto da doença, já que é necessário uso contínuo da medicação para controle (LETRA A INCORRETA)
(DASA TMO 2021) Paciente do sexo masculino, 24 anos, procura PS com quadro de dor abdominal. Ao exame, esplenomegalia discreta. Hemograma inicial: Hb 13,8 VCM 92 L 34000 com desvio escalonado até promielócitos eosino 1280 baso 570 mono 4470 plaq 235000. Investigação hematológica confirma diagnóstico de LMC em fase crônica, sendo iniciado imatinibe 400mg/dia. Em relação ao diagnóstico, seguimento e tratamento deste paciente é INCORRETO afirmar que:
(A) As definições de fase acelerada não são consensuais na literatura.
(B) Caso este paciente apresente aos 3 meses menor que 10% BCR-ABL na medula óssea com cariótipo normal, configura-se resposta ótima ao tratamento.
(C) A presença de menos que 1% BCR-ABL na MO aos 3 meses de tratamento é fator de bom prognóstico.
(D) Em locais com maior acesso aos inibidores de segunda geração, o correto seria iniciar o tratamento com dasatinibe ou nilotinibe.
(D) Em locais com maior acesso aos inibidores de segunda geração, o correto seria iniciar o tratamento com dasatinibe ou nilotinibe.
_LETRA A CORRETA_
As definições de fase acelerada dependem da referencia utilizada. Por exemplo:
- WHO anterior: Blastos 10-19%, Basofilos > 20%, Plaquetas < 100.000 não atribuivel ao tratamento ou > 1.000.000 em tratamento, anormalidades cromossomicas adicionais ocorrendo durante o tratamento
- ELN Blastos + Promielo 15-29%, Basófilos > 20%, Plaquetas < 100.000 não atribuível ao tratamento, anormalidades cromossomicas adicionais ocorrendo durante o tratamento
Percebe-se portanto, que o corte da contagem de blastos já era diferente na classificação anterior. No entanto, na classificação de LMC mais recente da WHO, a classificação de fase acelerada se tornou irrelevante e não sendo mais usada. O racional era de que a história natural da LMC antes da introdução do ITK era um curso bifásico ou trifásico caracterizado por uma fase cronica evoluindo para uma fase blástica, podendo ou não passar por uma fase acelerada. Com o início dos ITK e monitorização cautelosa da doença, a incidencia de progressão apra fase avançada da doença reduziu e a taxa de OS em 10 anos é de 80-90%. Portanto, a designação de uma fase acelerada se torna menos relevante, já que o mais importante é a detecção de resistencia ao ITK por mutações no dominio ABL1, mutações citogenéticas adicionais ou desenvolvimento de fase blástica. Portanto, o termo de fase acelerada acaba sendo omitido na classificaçõa atual, com maior enfase em achados de alto risco associados a resistencia a ITK e risco citogenético adicional para progressão para fases blásticas.
_LETRAS B e C CORRETAS_:
Durante o tratamento de pacientes com LMC em uso de ITK, é necessária vigilancia e monitoramento da resposta ao tratamento através da avaliação clinica (hemograma e exame físico), citogenética [t(9;22)] e molecular (BCR-ABL1). Dessa forma, é necessário garantir que o paciente alcance alguns alvos de monitoramento para garantir a resposta ideal e menor risco de progressão de doença. Dentre esses alvos, o primeiro a ser alcançado é obter uma MMR/MR3 (BCR-ABL1 < 1%) dentro do período de 6 meses. Caso o paciente não atinja esse objetivo, deve-se confirmar a aderencia ao tratamento e considerar pesquisa de mutação do domínio ABL1 (T315I) e troca de ITK. Outro alvo que prediz um melhor desfecho mas que caso não seja alcançado não indica mudança de terapia é o EMR (Early Molecular Response), definido por BCR-ABL1 < 10% dentro de 3 meses.
_LETRA D INCORRETA_
O tratamento mais indicado de primeira linha na maioria dos casos é através do Imatinib (ITK de primeira geração). Alguns estudos já tentaram comparar os ITK de segunda geração ao Imatinib, porém sem diferença nos desfechos, inclusive com taxas de progressão para fase blástica semelhantes. A diferença apenas foi que os ITK de 2 geração apresentaram respostas moleculares mais rapidamente. Além disso, os ITK de segunda geração tem um perfil de efeitos colaterais conhecidos (Dasa: Derrames cavitarios / Nilo: Sindrome metabolica), sendo muitas das vezes menos tolerados que o Imatinib. Existem, porém, algumas situações que preferimos os ITK de segunda geração:
- Pacientes com Sokal mais alto e teoricamente risco de progressão de doença mais precocemente
- Mulheres em idade fértil que teriam que suspender o ITK durante a gestação e possuem desejo de gestar. Dessa forma, pode-se obter respostas moleculares mais precoces com objetivo de em algum momento discutir a suspensão do medicamento para gestaçãpo.
(DASA TMO 2021) Homem 55 anos, previamente hígido, internado na oncologia de outro serviço com quadro de adenopatias generalizadas associadas a sintomas B. Exames:
- Hb 9,2 VCM 90,8 Leuco 17110 N3950 L12780 plaq 222000
- PET-CT: Observam-se áreas de hipercaptação do radiofármaco em múltiplas linfonodomegalias cervicais, axilares, mediastinais, hilares pulmonares, retroperitoneais, mesentéricas, ilíacas e inguinais bilaterais (maior SUV = 2,7) e em pequeno derrame pleural bilateral (maior SUV = 1,2)
- Biópsia de linfonodo cervical: infiltração difusa por células linfoides atípicas. Não foi realizada imunohistoquímica
- Biópsia de MO: MO hipercelular (cerca de 80%) Infiltrado linfóide nodular intertrabecular e intersticial (cerca de 70 % dos elementos nucleados), compatível com infiltração por processo linfoproliferativo.
Paciente foi tratado com 6X R-CHOP com PR. Paciente foi encaminhado para o nosso serviço para tratamento de segunda linha, persistindo as adenomegalias e linfocitose. Foi realizado IFP de SP:
- POSITIVOS: cadeia leve kappa, CD20, CD5, CD19, CD23
- NEGATIVOS: cadeia leve lambda, FMC-7, CD10, CD38, CD3, CD79b.
- FISH: Foi observado apenas um sinal correspondente à região 17p13.1, sugerindo deleção do gene TP53 em 160 das 200 intérfases analisadas. Qual a melhor conduta?
(A) Ibrutinibe 6 meses e manutenção com obinutuzumabe.
(B) Venetoclax e obinutuzumabe por 2 anos.
(C) 4x FCR e TMO não-mieloablativo após atingir CR
(D) Ibrutinibe ou venetoclax + rituximabe e considerar TMO após atingir remissão pelo menos parcial.
(B) Venetoclax e obinutuzumabe por 2 anos
Trata-se de um paciente de 55 anos, que foi erroneamente diagnósticado na apresentação inicial. O paciente apresenta linfonodomegalias e linfocitose em SP, com apresentação sugestiva de LLC por exemplo, mas tratada inicialmente com 6x R-CHOP.
No entanto, com exames adicionais em outro serviço, quando foi confirmado o diagnóstico de LLC caracterizado por CD5+, CD23+, CD10-. Já que existe a indicação de tratamento, foi realizada pesquisa citogenética com FISH e obervação de alteracão TP53 e del(17p).
Dessa forma, como foi estabelecido o diagnóstico de LLC e indicado tratamento, a escolha da terapia depende de alguns parametros, sendo um deles a del(17p). Essa alteração citogenética é sugestiva de pior prognóstico, menor sobrevida e menor respsota ao tratamento com quimio-imunoterapia. Nos pacientes com LLC e del(17p), o tratamento ideal deve ser com anti-CD20 + Venetoclax (terapia finita) ou com ITK (terapia contínua) - LETRA C INCORRETA. Como o tratamento inicial foi incorreto, não existiria indicação de TMO nesse momento (LETRA C e D INCORRETAS).
Dentre as opções de anti-CD20 + Veneto oi IBTK, temos alguns estudos
(I) CLL14: Obinuntuzumab-Veneto vs Obinuntuzumab-Clorambucil em pacientes unfit. O tratamento foi com duração de um ano de Obinuntuzumab-Veneto e mostrou benefício em PFS, incluindo benefício em todos os subgrupos (IGHV não mutado ou TP53)
(II) MURANO: BR vs Veneto-Rituximab em pacientes fit com LLC R/R. Os pacienteds faziam VR por 6 meses e manutenção de veneto até 2 anos. Trouxe beneficio em todos os grupos de paciente, incluindo mutação TP53. Esse foi o estudo que liberou VR para pacienes em segunda linha. Esse foi o estudo que a questão abordou - LETRA B CORRETA
(III) iLLUMINATE: Ibrutinib+Obinuntuzumab vs Obinuntuzumab-Clorambucil em pacientes não fit e incluindo pacientes com TP53. Trouxe maior benefício ao esquema Ibrutinib-Obinuntuzumab, no entanto, não é capaz de confirmar o benefício de adicionar Obinuntuzumab ao Ibrutinib pela ausencia de grupo monoterapia. Além disso, o uso de Ibrutinib é realizado de forma contínua até intolerância ou progressão de doença. Portanto, LETRA A INCORRETA
(DASA TMO 2021) Paciente de 60 anos vai iniciar o tratamento de um linfoma agressivo com quimioterapia. Seu estadiamento é avançado. A biópsia linfonodal tem um HE com presença maciça de células grandes, características de imunoblastos e por vezes blastoides, com infiltração difusa da arquitetura linfonodal. IHQ mostra o seguinte perfil:
- CD10+, CD20 +
- CD3 -, CD5 -, TdT -
- Ki67 90%
- Myc + (50%), BCL2 + (60%), BCL6-.
- FISH veio com mutação do MYC e BCL-2.
Sobre a terapia desse paciente acima, marque a alternativa correta:
(A) É obrigatório realizar esquema intensivo como DA-EPOCH-R e HyperCVAD e não realizar esquema RCHOP.
(B) Caso feita opção por esquemas agressivos, como DA-EPOCH-R e CODOX-mIVAC, não parece ter benefício consolidar com TCTH autólogo.
(C) Independente do esquema escolhido o paciente deve ter terapia de consolidação com TCTH autólogo, em 1a CR
(D) Independente do esquema escolhido, não há nenhum benefício de realizar terapia de consolidação com TCTH autólogo em 1a CR
(B) Caso feita opção por esquemas agressivos, como DA-EPOCH-R e CODOX-mIVAC, não parece ter benefício consolidar com TCTH autólogo
Trata-se de um paciente com linfoma B agressivo estadio avançado e durante a investigação etiológica, percebemos que se trata de um linfoma B de alto grau (Double expressor e Double Hit).
Essas informações são uteis para programar o esquema terapeutico, já que esses pacientes possuem um maior risco de recaída.
O desfecho de pacientes com linfoma double/triple hit tratados com terapia padrão de DLBCL (R-CHOP) é ruim. Maioria desses pacientes apresentam altas taxas de recaída ou até progressão de doença em vigencia do tratamento. Dessa forma, alguns outros esquemas podem ser utilizados:
- R-DA-EPOCH
- R-CODOX-M/IVAC
- HyperCVAD
Temos que tem em mente que a mediana de idade desses pacientes é 70 anos e que pacientes mais idosos tem piores desfechos com R-CODOX-M/IVAC (esquema desenhado para crianças com Burkitt) ou HyperCVAD e toleram melhor R-DA-EPOCH.
Em geral, TMO autólogo para consolidação em primeira remissão não mostram benefício em OS e apenas alguns mostram benefício em PFS nesses pacientes. Maioria dos estudos foram em pacientes com DLBCL, sem um foco específico em linfomas de alto grau, mas pela incerteza do dado, não existe evidencia do benefício de TMO nesses pacientes com esquemas intensivos como R-DA-EPOCH (LETRA B CORRETA e LETRA C INCORRETA)
Apesar das baixas taxas de resposta com R-CHOP e frequentes recaídas, talvez nesses pacientes exista algum benefício de consolidar com TMO autologo. Um estudo de análise multicentrica de linfomas Double-Hit em primeira CR, taxas de resposta e sobrevida foram semelhantes entre pacientes tratados com esquemas mais intensivas e pacientes com R-CHOP seguido de TMO autólogo. No entanto, esse estudo foi com um n muito pequeno de pacientes no grupo R-CHOP. Dessa forma, um estudo maior publicado em 2022 pela ASCTC confirmou que essa estratégia pode ser eficaz (**LETRA A e D INCORRETAS)
Existem outras situações que podemos usar R-CHOP sem TMO?
Existem. Nos pacientes que se apresentam com linfoma de alto grau em estadios iniciais (que são a minoria dos casos), não existe diferença no tratamento com R-CHOP e esquemas mais intensivos. Dessa forma, é uma estratégia que pode ser usada. Além disso, em pacientes idosos e mais frágeis, R-mini-CHOP pode ser uma alternativa.
Outra situação é em pacientes jovens e candidatos a TMO.
(DASA TMO 2021) Paciente de 63 anos procura serviço de referência para segunda opinião pois está acompanhando com Oncologista há 2 anos com diagnóstico de trombocitemia essencial. O diagnóstico foi feito por biópsia de MO. Não foi realizado à época citogenética, pesquisa do gene BCR-ABL ou da mutação JAK2. Vem em uso de Hydrea e AAS há 18 meses mantendo cerca de 500.000 plaquetas e apresentando sintomas de eritromelalgia. Hemograma atual: Hb 9,3 Leuco 30.300 (com desvio à esquerda até blastos) Plaq 530.000. Qual o diagnóstico mais provável e o manuseio adequado?
(A) LMC. Suspender Hydrea e iniciar tratamento com imatinibe.
(B) Neoplasia mieloproliferativa crônica atípica com características mistas entre TE e LMC. Suspender Hydrea e iniciar tratamento com imatinibe
(C) Mielofibrose. Suspender Hydrea e indicar tratamento com ruxolutinibe e considerar TMO
alogênico.
(D) Neoplasia mieloproliferativa crônica com predomínio de trombocitemia essencial, pelo tamanho do clone Ph+ (apenas 1 metáfase). Suspender Hydrea e iniciar anagrelide, em função da persistência de sintomas com o tratamento com Hydrea.
(C) Mielofibrose. Suspender Hydrea e indicar tratamento com ruxolutinibe e considerar TMO
alogênico
Trata-se de um paciente de 63 anos que fazia acompanhamento pelo diagnóstico de TE. Vinha fazendo uso de hidroxiureia, mantendo controle adequado de plaquetas. No entanto, em hemograma atual, apresenta anemia que poderia ser secundária a hidroxiureia, mas também apresenta leucocitose com desvio escalonado até presença de blastos em SP. No entanto, não há quantificação da contagem de blastos. A mielofibrose é uma doença mieloproliferativa que pode ser primária ou secundária a PV ou TE, com mieloproliferação levando a produção de fibrose medular.
O diagnóstico de MF pós TE é dado através de:
(A) CRITÉRIOS OBRIGATÓRIOS
- Documentação de diagnóstico prévio de TE definido pelos critérios da WHO
- Fibrose de MO graus 3-4 (contando de 0-4)
(B) CRITÉRIOS ADICIONAIS PELO MENOS 2
- Anemia e uma queda de > 2 pontos de Hb em relação ao basal
- Reação leucoeritroblástica
- Esplenomegalia crescente definido como aumento em esplenomegalia palpável de mais de 5cm ou surgimento de esplenomegalia palpável
- DHL elevado
- Desenvolvimento de pelo menos um sintoma constitucionao: Perda de pelo menos 10% do peso corporal em 6 meses, sudorese noturna e febre inexplicada
Obviamente, o diagnóstico de MF pós TE não pode ser estabelecido até o momento, uma vez que não possuimos um dos critérios obrigatórios. A paciente não realizou biópsia de MO para confirmar o diagnóstico. Mas mesmo assim, essa é a principal hipótese a se pensar.
(DASA TMO 2021) Mulher de 25 anos com Linfoma de Hodgkin esclerose nodular estadio IIBX (bulky mediastinal). Seu IPS é de 3. Qual seria sua proposta terapêutica?
(A) ABVDx6 e RT de consolidação mediastinal, de preferência “involved node” ou “involved site”.
(B) ABVDx6 sem RT, mas caso PET-CT após 2 ciclos mostrar ainda atividade metabólica (Deauville 3
ou mais) realizar RT mediastinal tipo “involvedfield”.
(C) ABVDx6 com RT de consolidação, mas se PET-CT após 4 ciclos mostrar ainda atividade metabólica
(Deauville 3 ou mais) trocar para esquema BEACOPP escalonado por mais 4 ciclos.
(D) ABVDx2 ciclos e caso PET-CT interim negativo poderá ser omitida a bleomicina nos próximos 4 ciclos.
(D) ABVDx2 ciclos e caso PET-CT interim negativo poderá ser omitida a bleomicina nos próximos 4 ciclos
Trata-se de uma paciente jovem com diagnóstico recente de linfoma de Hodgkin. Uma vez estabelecido esse diagnóstico o tratamento vai ser definido de acordo com o estadiamento da doença.
O linfoma de Hodgkin é classificado como estadio precoce ou avançado de acordo com os critérios de Lugano. No caso em questão, por ser EC II seria classificado como estadio precoce e essa paciente seria tratada com esquema combinado de quimioterapia e radioterapia. No entanto, por ser ECII com massa bulky mediastinal passa a ser considerado estadio avançado.
Dessa forma, o tratamento envolve apenas quimioterapia em primeira linha, sem benefício da adição de radioterapia. Um dos tratamentos de escolha pode ser 6xABVD. No entanto, uma opção pode ser o descalonamento de terapia baseado em PET. Segundo o estudo RATHL trial, no caso de PET interim negativo após 2 ciclos de ABVD não existe diferença de desfecho em realizar 4 ciclos de ABVD ou AVD, com benefício de redução de toxicidade pulmonar pela omissão da bleomicina.
(A) INCORRETA - Até o momento nenhum estudo mostrou benefício em OS com QT+RT nos pacientes que responderam a QT. Um estudo do grupo italiano (GITIL) randomizou pacientes com linfoma hodgkin avançado com CR após QT para receberem RT ou observação apenas. A realização de RT não se traduziu em benefício de EFS e OS em 5 anos, trazendo apenas maior toxicidade. Alguns estudos mostraram a possibilidade de RT em massas residuais no PET após termino de QT. Ou seja, a realização de RT não deve ser a regra para todos os pacientes como afirma a alternativa. Na verdade, a RT pode ser considerada uma exceção em alguns casos.
(DASA TMO 2021) Homem, 50 anos, HAS, procura o PS devido a história de 1 mês de astenia, perda ponderal, adenomegalia inguinal bilateral medindo até 3cm, baço a 4cm do RCE e fígado a 3cm do RCD.
Hemograma:
- Hb 10.5; Leuco 50.000 (mielócitos 1000, metamielócitos 1000, bastão 1000, neutro 2500, linfo 3500, Mono 1500, Baso 1500, células atípicas 75%), Plaquetas 176.000.
- Esfregaço de sangue periférico (vide imagem).
- IFSP: CD19+, CD20+, CD79a+, CD23-, CD10-, CD200-, Tdt-, CD34-, CD15-, CD33-, CD13-, CD5+
- Cariótipo e exames de biologia molecular ainda em processamento.
Qual a melhor conduta?
(A) GMALL seguido de TMO alogênico.
(B) Iniciar ciclofosfamida e vincristina até resultados de exames complementares.
(C) R-DHAP seguido de TMO autólogo.
(D) BRALL e a terapia de consolidação dependerá da avaliação de risco inicial.
(C) R-DHAP seguido de TMO autólogo
Trata-se de um paciente com linfadenomegalias e esplenomegalia associada a leucocitose com presença de 75% de células atípicas em sangue periférico. Na avaliação de imunofenótipo dessas células, percebe-se que apesar de morfologicamente serem parecidos com blastos (cromatina frouxa e presença de nucléolos), o fenótipo não compreende achados de imaturidade (CD34- TdT-) e mostra população B (antígenos pan-B como CD19, CD20, CD79a) e CD5+ com CD10-. A presença de células CD5+ e CD10- nos faz pensar em 3 principais hipóteses: Manto, leucemia prolinfocítica e LLC. A ausência de CD23 e CD200 fala contra o diagnóstico de LLC, e a morfologia não é compatível com prolinfócitos. Dessa forma, a hipótese mais provável é de linfoma do Manto com variante blastoide. Esse diagnóstico seria confirmado com estudo citogenético e molecular com t(11;14), ciclina D1 positiva, podendo ou não apresentar SOX11.
Pacientes com linfoma do manto podem se apresentar de diversas maneiras no quadro clinico. Podem se manifesar com linfocitose monoclonal assintomática ou linfonodomegalias.
- 10-20% se apresentam com a forma smouldering nodal ou assintomáticos com a forma leucêmica não nodal. Esses pacientes podem ser observados com estratégia watch and wait
- 80% se apresenta com linfadenomegalia sintomática e rápida progressão, sendo necessário tratamento sistemico.
Nos pacientes jovens e fit com indicação de tratamento para linfoma do manto não existe um consenso em relação ao melhor esquema. Alguns autores sugerem a estratégia de R-HCVAD/R-MA que tem altas taxas de resposta e não requer consolidacão com TMO autólogo, sendo essa uma grande vantagem. Uma outra estratégia comumente usada é com quimioterapia intensiva com alta dose de araC e consolidação com TMO autólogo. Exemplos de esquemas são:
- R-maxi CHOP + R e HDAC
- 3xRCHOP + 3x RDHAP
- BR + R e HDAC
Dessa forma, a melhor alternativa da questão é a letra C, já que todas as outras falam de esquemas usados no contexto de LLA.
(DASA TMO 2021) Mulher, 30 anos, notou adenomegalia cervical e realizou biópsia que confirmou o diagnóstico de linfoma de T anaplásico ALK +, EC II. Qual a melhor conduta para a paciente?
(A) Bv-CHP
(B) CHOP
(C) R-CHOP
(D) CHOEP seguido de TMO autólogo
(A) Bv-CHP
O linfoma T anaplásico de grandes células (ALCL) é uma entidade compreendida dentre os lindomas t periféricos PTCL. Vai ser caracterizado por grandes quantidades de células C30+ de grande tamanho. Dentre os pacientes com ALCL, podemos dividir em dois grandes grupos de acordo com a expressão do ALK (anaplastic lymphoma kinase) na IHQ. Essa diferenciação tem relevância prognóstica, de modo que os pacientes com ALCL ALK+ apresentam um prognóstico notadamente melhor (5y OS 79% vs 46%). Além disso, outros marcadores que podem ser expressos e ter implicação prognóstica mas de menor intensidade são o DUSP22 (bom prognóstico) e o TP63 (prognóstico ruim).
O Brentuximab é um anticorpo anti-CD30 conjugado a monometil aurostatin, um inibidor de microtúbulos. Foi inicialmente liberado para uso no contexto de ALCL R/R, mas pelos excelentes resultados passou a ser estudado no tratamento de primeita linha através do estudo ECHELON-2 que comparou o tratamento de pacientes com PTCL (75% tinham ALCL e maioria ALK+) entre Bv-AVD VS CHOP. O estudo mostrou benefício de PFS e OS nesses pacientes, de modo que o tratamento de escolha em primeira linha deve ser com Bv-AVD.
A terapia de primeira linha cura 3/4 dos pacientes com ALCL ALK+ e TMO autólogo de consolidação não é recomendado em pacientes com IPI baixo.
(DASA TMO 2021) Homem, 24 anos, é encaminhado para investigação de anemia, icterícia e esplenomegalia. O hemograma revelou Hb e 5,6; VCM 66. A eletroforese de hemoglobinas revelou HbA1: 97% e HbA2: 3%. Esfregaço do sangue periférico (figura). Qual alteração é mais provável?
(A) Mutação na a- ou b- espectrina
(B) Mutação de proteína 4.2
(C) Deficiência de G6PD
(D) Deficiência de piruvatoquinase
(A) Mutação na a- ou b- espectrina
Embora seja raro, a esferocitose hereditária é a causa mais comum de anemia hemolítica por defeito de membrana eritrocitária. Resulta de alterações heterogeneas em um de 5 genes que codificam as proteínas da membrana dos eritrócitos envolvidas em associações verticais que ligam o citoesqueleto da membrana a barreira lipídica. A perda dessas associações verticais leva a perdada forma biconcava dos eritrócitos, tornando-os esféricos, com menor relação superfície/volume e menor deformabilidade que é essencial para a meia vida do eritrócito.
2/3 dos casos são causados de forma autossômica dominante representado por alteracões heterozigóticas em genes da anquirina (ANK1), banda 3 (SLC4A1) e alfa/beta espectrina (STPA e SPTB). Dessa forma, essas são as alterações mais comuns. Cerca de 10-15% dos casos são causados por defeitos bialélicos na banda 4,2 (recessivo), sendo minoria dos casos. Além disso, essa alteração da proteina 4.2 é mais comum em pacientes asiáticos. (LETRA A CORRETA e LETRA B INCORRETA)
A apresentação clínica pode ser variável, desde pacientes assintomáticos com com grau de hemólise compensada até pacientes que desenvolvem anemia sintomática por hemólise desde a infância ou complicações como crise aplasica/crise megaloblástica. Frequentemente esses pacientes apresentam esplenomegalia a depender do grau de hemólise.
Além dos achados comuns que indicam hemólise, o principal achado que leva a suspeita do diagnóstico é o ESP com presença de esferócitos. Em geral esses pacientes apresentam VCM normal e CHCM aumentado (causado por desidratação celular). Frequentemente também apresentam aumento de ferritina mesmo na ausência de suporte transfusional. Isso ocorre por causa da hemólise crônica e aumento de ação de eritroferrona. O diagnóstico pode ser estabelecido frente ao teste de fragilidade osmótica.
LETRA C INCORRETA: A deficiencia de G6PD também é uma causa de hemólise não-imune, nesse caso relacionado a uma deficiencia enzimática. Ao contrário do paciente em questão, os casos de hemólise desses pacientes são episódicos, desencadeados por eventos pontuais (medicações, infecções), fazendo que pela deficiencia enzimática o paciente tenha acúmulo de radicais livres. Além disso, o ESP desses pacientes classicamente se apresenta com corpusculos de Heinz e bite cells (apesar de não serem específicas)
LETRA D INCORRETA: A deficiencia de piruvato quinase é a forma mais comum de hemólise crônica não imune e não esferocítica causada por um defeito de metabolismo glicolítico dos eritrócitos. A enzima piruvato quinase é produzida através de atividade de dois genes: PKLR (liver) e PKM (muscle). A fisiopatologia da deficiencia de piruvato quinase é causada por mutações do gene PKLR localizado no cromossomo 1q21. Geralmente se apresenta como padrão de herança autossomico recessivo e costuma ser clinicamente heterogêneo, indo desde manifestação neonata com icterícia e deficiencia de crescimento a hemólise compensada ou hemólise sintomática. É uma entidade frequentemente subdiagnosticada. A avaliação laboratorial mostra achados compatíveis com hemólise e o ESP mostra frequentemente eritrócitos normais, podendo ter a presença de equinócitos. CMV geralmente é normal. O diagnóstico é reforçado pela dosagem enzimática eritrocitária de PK e avaliação genética do gene PKLR.
(DASA TMO 2021) Homem, 72 anos, com dispepsia há 6 meses. A EDA identificou lesão ulcerativa cuja biópsia revelou um infiltrado de células linfoides neoplásicas pequenas e médias (CD20+, CD79a+, CD5-, CD10-, CD23- e ciclina D1-). Exames complementares não mostraram presença de linfonodomegalias em abdome e tórax. A citogenética mostrou t(11;18)(q21;q21). Com relação à principal hipótese diagnóstica, pode-se afirmar que:
(A) A inflamação crônica causada pelo H. Pylori é crucial para a evolução desta neoplasia.
(B) O tratamento de erradicação de H. Pylori, neste caso, está associado a uma ótima resposta terapêutica.
(C) Há alta probabilidade de transformação para um linfoma difuso agressivo pelo tipo de translocação apresentada.
(D) A taxa de resposta à primeira linha de tratamento é alta, especialmente pela presença da translocação indicada
(A) A inflamação crônica causada pelo H. Pylori é crucial para a evolução desta neoplasia
Trata-se de um paciente idoso com quadro prévio de dispepsia e evidencia de infiltração gástrica de tecido linfoide caracterizado por linfócitos B (CD20+ e CD79a+), com perfil CD5- e CD10-.
Dentre os diagnósticos diferenciais de doenças linfoproliferativas CD5- e CD10- temos 3 principais hipóteses:
- Linfoma de zona Marginal
- Linfoma linfoplasmocítico (Walderstrom)
- Tricoleucemia
O mais compatível com esse quadro é o linfoma de zona marginal extranodal (MALT) de acometimento gástrico. O linfoma de zona marginal pode ser dividido em:
- Linfoma de zona marginal nodal
- Linfoma de zona marginal extranodal
- Linfoma de zona marginal esplênico
Dentre esses 3 subtipos, o linfoma de zona marginal extranodal é o mais comum, compreendendo 2/3 dos casos e pode surgir em qualquer local, geralmente no contexto de estimulação antigênica crônica por infecções ou doenças autoimunes. O estomago é o sítio mais atingido (MALT - Mucosa associated limphoid tissue), seguido de região periorbitária e glandulas submandibulares.
Essa entidade é uma doença linfoproliferativa com comportamento indolente e não é comum a transformação para linfomas agressivos (LETRA C INCORRETA).
No caso de MALT gástrico é clássica a associação com infecção crônica pelo H. pylori (LETRA A CORRETA). Essa relação pode ser demonstrada pela IHQ, sorologia, teste da urease ou antígeno nas fezes. Além dessa evidencia, é importante nesses pacientes a pesquisa de t(11;18) que é util em identificar pacientes com MALT gástrico que tem pouca probabilidade de responder a terapia com antibioticos - LETRAS B e D INCORRETAS.
O tratamento empírico para H. pylori deve ser realizado nesses pacientes e é parte fundamental no tratamento, independente do estadiamento. Inclusive um trial de tratamento com antibióticos pode ser realizado mesmo que os testes sejam negativos para presença de H. pylori ou mesmo se o paciente apresentar a t(11;18) que prevê piores taxas de resposta.
Geralmente indica-se um tratamento triplo (IBP por 4 semanas e Amoxicilina + Claritromicina por 10-14 dias). Após 5 semanas e 2 semanas do término do IBP devemos avaliar a resposta através do teste da urease ou antígeno nas fezes, objetivando a erradicação do H. pylori.
No caso de persistencia outro ciclo de antibióticos podem ser tentados em conjunto com IBP.
Em pacientes com doença localizada (I/II) como parece ser o caso do paciente, o tratamento com antibióticos é capaz de levar a remissões prolongadas. O ideal é repetir uma EDA com 3-6 meses após o tratamento para reavaliação e nova pesquisa por H. pylori. Caso o paciente apresente lesão residual mas assintomático, basta monitorização com EDA e biópsia a cada 3-6 meses. Se sintomático, IFRT é uma opção eficaz.
No caso de pacientes com doença avançada (III/IV), se após o tratamento de H. pylori o paciente permanecer sintomático, opções incluem R-Clorambucil, R-Benda, R2 ou rituximab monoterapia.
(DASA TMO 2021) Homem, 68 anos, com linfocitose há 1 ano. O hemograma mostra contagem de linfócitos de 28 x 109/L e anemia (Hb: 8). A IFSP é positiva para os antígenos CD19, CD5, CD23 e mostra fraca expressão de sIg, além de negatividade para FMC7. O exame físico revela um linfonodo palpável em cadeia cervical, de 4 cm. Com relação ao caso acima, é correto afirmar:
(A) O paciente deve ser considerado como portador de Leucemia Linfoide Crônica (LLC) Binet C, tendo em vista a anemia e o padrão de imunofenotipagem.
(B) Deve ser solicitado o TAD para a avaliação da anemia. Se negativo, o paciente será classificado como LLC Binet A e o tratamento quimioterápico deverá ser iniciado.
(C) O paciente apresenta LLC Binet B devido à presença de linfadenopatia e deve receber tratamento inicial com ibrutinibe.
(D) Deve ser solicitado o TAD para avaliação da anemia. Se positivo, o paciente será classificado como LLC Binet A e, neste caso, deve-se tratar a hemólise e não introduzir tratamento quimioterápico.
(D) Deve ser solicitado o TAD para avaliação da anemia. Se positivo, o paciente será classificado como LLC Binet A e, neste caso, deve-se tratar a hemólise e não introduzir tratamento quimioterápico
Trata-se de um paciente idoso, com quadro de linfocitose e anemia. Na avaliação dessa linfocitose percebemos se tratar de um linfócito B CD5+ e CD23+. Esse perfil é compatível com o diagnóstico de LLC.
A LLC é uma doença linfoproliferativa de curso indolente. Ela pode ser estratificada através de achados clínicos e laboratoriais com escores clínicos (RAI e BINET). Não é necessário usar TC para avaliação de conglomerados nodais, a não ser que se suspeite de massa abdominal com sintomas compressivos.
RAI
RAI 0: Linfocitose apenas
RAI I: Linfonodoemegalias
RAI II: Organomegalias
RAI III: Plaquetopenia por infiltração MO
RAI IV: Anemia por infiltração de MO
Mais recentemente a classificação foi alterada, dividindo em 3 categorias:
- RAI I (baixo risco): Linfocitose apenas
- RAI II (risco intermediário): Linfonodomegalia/Organomegalia (antigos I e II)
- RAI III (alto risco): Anemia/Plaquetopenia (antigos III e IV)
BINET
BINET A: < 3 áreas linfonodais
BINET B: > 3 áreas linfonodais
BINET C: Anemia ou plaquetopenia por infiltração MO
No caso do paciente em questão é imperativo diferenciar se a anemia se trata de um quadro infiltrativo ou secundário a evento imune (AHAI) que ocorre frequentemente nesses pacientes. Essa diferença pode ser feita através de provas de hemólise, que caso estejam positivas, trata-se de um quadro de AHAI e não deve pontuar nos critérios de RAI/BINET.
LETRA A INCORRETA: Como exposto acima, não é possível pelas informações da questão garantir que a anemia seja por infiltração linfocitária de MO, e portanto não é possível afirma que se trata de BINET C.
LETRA B INCORRETA: Caso a pesquisa de TAD se prove negativa, a anemia provavelmente é decorrente de infiltração medular e seria caracterizada como BINET C, podendo ser uma indicação de tratamento
LETRA C INCORRETA e D CORRETA: Não é possível afirmar que se trata de um BINET B, uma vez que necessitamos definir se a anemia ocorre por infiltração MO. Se o paciente não apresentar infiltração e a anemia for decorrente de hemólise ou outras causas, o paciente seria classificado como BINET A, já que possui < 3 áreas linfonodais (apenas linfonodo cervical)
