Dermatotoksikologija Flashcards
(9 cards)
Dermatotoksikologija
Dermatotoksikologija je grana toksikologije koja se bavi štetnim učincima kemikalija koje su apsorbirane putem kože, kose, noktiju i sluznica. Povijesno su štetni učinci kemikalija unesenih tim putevima opaženi već u doba Egipta zbog korištenja preparata kohla za iscrtavanje bademastog obrisa oko očiju; ona je sadržavala soli olova i bakra, mljevene bademe i pepeo. U srednjem vijeku i renesansi postojali su puderi za izbjeljivanje kože koji su sadržavali olovov oksid, puderi na bazi arsena, crveni ruž na bazi žive (vermilion) i kapi beladone koje su se kapale u oči. Ocem dermatotoksikologije smatra se Pott (18. stoljeće), koji je povezao visok stupanj pojavnosti karcinoma skrotuma u dimnjačara s PAH-ovima (benzapirenom) koji se nalaze u čađi, apsorbiraju se putem kože, biotransformiraju s CYP 1A i stvaraju adukte s DNA. Poznat primjer trovanja je baby puder koji je sadržavao heksaklorofen kao antiseptik. Njime je 1972. godine otrovano 204 novorođenčadi, a 36 ih je umrlo uslijed neurotoksičnog djelovanja heksaklorofena. Uzroci su nezrela koža novorođenčadi i smanjena sposobnost ekskrecije putem kože. Sa dermatološkim pripravcima namijenjenim djeci treba naročito paziti.
Građa kože
Koža se sastoji od epidermisa i dermisa. Epidermis je sastavljen od 5 slojeva od kojih je za apsorpciju najznačajniji gornji sloj – stratum corneum. To je rožnati sloj sastavljen od mrtvih keratinocita. Blago je kiseo (pH između 4,2 i 4,6; već prvi sloj ispod njega, stratum lucidum, neutralan je uz pH = 7,2-7,4), a apsorpcija u njemu se može poboljšati povećanjem hidratacije kože te ukoliko se tvari otope u znoju, sekretu žlijezda lojnica ili uđu uz dlaku. Epidermu čine keratinociti, melanociti i Langerhansove stanice. Keratinociti imaju ulogu stvaranja keratina, važne su i za sintezu različitih faktora rasta i adhezijskih molekula. Uz njih se veže poznati tumor skvamoznih stanica. Sudjeluju i u nastanku kontaktnog dermatitisa kao odgovor na kemikalije. Melanociti se nalaze u bazalnom sloju epidermisa i daju mu boju, a ukoliko se kemijski modificiraju djelovanjem neke kemikalije ili UV zračenjem može doći do razvoja melanoma. Langerhansove stanice potječu iz koštane srži, to su rezidualni makrofagi kože i imaju ulogu u imunosnoj obrani kože. Stratum corneum se izmjeni jedanput u 15 dana, a cijeli sloj epidermisa jednom mjesečno. Osim za apsorpciju, on je i glavna zaštita od štetnih tvari i organizama iz vanjskog svijeta. Bolje se apsorbiraju lipofilne tvari, ali se apsorpcija čak i manje lipofilnih tvari može poboljšati hidratizacijom kože.
Apsorpcija
Apsorpcija neke kemikalije putem kože ovisi o svojstvima kemikalije (najviše lipofilnost i ioniziranost kemikalije) i svojstvima kože kao što su starost, zahvaćeno mjesto (najbolje na području genitalija, čela, pazuha, kosti lubanje i stražnjici; zadebljala koža na tabanima ili dlanovima otežava apsorpciju), površina koja je zahvaćena, vrijeme izloženosti (zato kod opasnih kemikalija treba provesti brzu dekontaminaciju), vanjska temperatura (viša temperatura = otvorene pore i povećana apsorpcija) i prokrvljenost. Kemikalija može sama smanjiti ili povećati svoju apsorpciju učinkom na krvne žile – vazokonstrikcijom se smanjuju prokrvljenost i apsorpcija, a više se kemikalija deponira na tom mjestu dok vazodilatacijom dolazi do povećanja apsorpcije uslijed povećanja prokrvljenosti te je povećan stupanj distribucije (odlaska kemikalije u sistemsku cirkulaciju). Apsorpcija kroz kožu može se odvijati intercelularno, transcelularno i transfololikularno. Intercelularno se apsorbiraju nepolarne, neionizirane i lipofilne molekule, a transfolikularno (uz dlaku) male i polarne molekule. Hidratizacijom na stratum corneumu dolazi do hidracije keratinskih vlakana čime se može poboljšati apsorpcija čak i onih molekula (hidrofilnih) koje se teško apsorbiraju kožom. Apsorpcija se hitratacijom može poboljšati 10 do 100 puta. Organska otapala mogu uzrokovati oštećenja kože (etanol, aceton, eteri, heksan, kloroform), a neka i ne uzrokuju oštećenja (esteri, viši alkoholi, maslinovo ulje). Ako je neka tvar lipofilna i otopi se u još lipofilnijem otapalu, tada će njena apsorpcija biti još bolja.
Distribucija i eliminacija
Distribucija tvari nanesene na kožu može ići u dva smjera. Jedan je lokalna reakcija na koži, a drugi je ulazak u cirkulaciju i sistemski učinak. Ulazak u cirkulaciju ovisi o fizikalno-kemijskim svojstvima kemikalije i vezanju na proteine i druge makromolekule.
Koža je metabolički aktivan organ u kojem dolazi do sinteze vitamina D, a visoka je i aktivnost nekih enzima (CYP 1A1, 1B1, 2B6, 3A4, 2B12, 2D4, GST, GT, transferaze). Ekspresija CYP1A1 i 1B1 u keratinocitima može se inducirati pod utjecajem UV svjetla, a CYP2B12 i 2D4 su specifični za kožu. Eliminacija se odvija uglavnom znojenjem.
Štetni učinci
Štetni učinci koje kemikalije imaju na kožu su nadraživanje (iritansi), nagrizanje (korozivi), kontaktni dermatitis (može biti iritacijski i alergijski), fototoksičnost (miristizin iz peršina), fotoalergenost (imunološki posredovana), uzrokovanje klorakni (dioksini, furani) i karcinom kože (PAH, arseni). Spomenuli smo da lužine bolje prodiru od kiselina.
Nadraživanje je reverzibilno i do njega dovode iritansi, a nagrizanje je ireverzibilno i uzrokovano je korozivima. Kontaktni dermatitis može biti iritacijski i alergijski. Alergijski se javlja nakon ponovnog kontakta s određenom kemikalijom (nikal, krom), a iritacijski je neovisan o broju kontakata, no ponovljeni kontakt s nekim iritansom na istom mjestu može zbog poboljšane apsorpcije kroz već oštećenu kožu imati razornije posljedice. Iritansi i korozivi testiraju se Draize-ovim testom na albino zecu.
Fototoksični su miristizin iz peršina i sulfonamidi. Fotoalergenost nastaje zbog stvaranja antigena djelovanjem UV zračenja.
Klorakne su kožne tvorbe koje su posljedica djelovanja dioksina (Juščenko – stoti put isti primjer). To je primjer kako tvari koje se unose per os mogu djelovati na kožu.
Karcinom kože mogu uzrokovati ionizirano i UV zračenje, benz[a]piren i arsen.
Zakonska regulativa
Kozmetičkom direktivom zakonski su regulirani svi proizvodi za higijenu, dezodoriranje, parfumiranje, njegovanje i make up. Njome je u kozmetičke svrhe zabranjeno testiranje na životinjama – i testovi krajnjih proizvoda na životinjama i testovi pojedinih sastavnica tih proizvoda. Za smanjivanje testova na životinjama ulaže se velik novac. Na tržištu se ne smiju naći CMR kemikalije u proizvodima za kozmetičku primjenu, uz neke iznimke. Ostala posebna područja u direktivi su endokrini disruptori, boje za kosu, pripravci za zaštitu od sunca i nanomaterijali.
Formaldehid
Izuzetak je formaldehid. On je karcinogen (1B), citotoksičan i genotoksičan. Unosi se udisanjem, a djelovanje mu je lokalno u nazofaringealnom području pa se stoga smio nalaziti u lakovima za učvršćivanje noktiju. Formaldehid nastaje našim metabolizmom (fiziološki je prisutan), unosimo ga prehranom, u okoliš se unosi emisijom (promet, duhanski dim). Metabolizira se aldehid dehidrogenazom, a ima mogućnost unakrsnog vezanja proteina i zbog toga može uzrokovati denaturaciju proteina i djelovati citotoksično. Prema CMR je karcinogen 1B. Karcinogen je lokalno, ne sistemski. Izaziva tumor nosa, sinusa i nazofarinksa. Rekli smo da u kozmetiku ne smiju ići CMR kemikalije, ali iznimke postoje, a iznimka je da ne postoji zamjena (kao što je prije bilo za formaldehid). Od 2019. formaldehid je skroz izbačen jer kozmetička industrija više nije mogla dokazati da ne postoji zamjena, ali nisu izbačene tvari koje otpuštaju formaldehid. One moraju biti u koncentraciji do 0,001%. Formaldehid između ostalog nastaje i metabolizmom kofeina.
Olovo
Zabranjena je prisutnost olova u šminki. Male količine mogu potjecati kao ostatci tehnološkog procesa proizvodnje (olovo nije moguće ukloniti iz tehnološkog procesa – sastavni je dio bojila i punila).
Parabeni
Parabeni su antibakterijska sredstva i konzervansi koji su učinkoviti u širokom rasponu pH i temperature. Oni su esteri p-benzojeve kiseline koji su slični 17-β-estradiolu, ukoliko imaju duži lanac imaju izraženiji estrogeni učinak, no on je i dalje 10 000 do 100 000 puta manji od učinka samog estradiola. Parabeni su limitirani na 0,4% za pojedinačni i 0,8% za smjesu više parabena. Zabranjeno je korištenje butil- i propil-parabena u području pelena (valjda se misli na područje gdje inače dođe pelena) za djecu do 3 godine. Neke studije ih povezuju s povećanjem rizika od karcinoma dojke, a studija iz 2002. u kojoj su štakorima bili davani p.o. pokazala je učinak na smanjenje kvalitete sperme i uzrokovanje poremećaja hormona. Rezultati su nekonzistentni i niti jedan štetan učinak nije dokazan.
