Toksikologija lijekova Flashcards
(33 cards)
Tipovi toksičnosti lijekova
Tipovi toksičnosti lijekova su:
- akutna toksičnost (predoziranje)
- kronična toksičnost (kronična zlouporaba)
- nuspojave (u terapijskoj dozi)
- idiosinkratične reakcije (u terapijskoj dozi, rijetko)
- interakcije (s drugim lijekovima ili drugim tvarima)
Nuspojave i idiosinkratične reakcije
Nuspojava je svaka štetna i neželjena reakcija na lijek, pri čemu se nuspojavom smatraju i štetni i neželjeni učinci lijeka koji su posljedica primjene lijeka izvan uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet, pogrešne uporabe lijeka, zlouporabe lijeka, predoziranja, medikacijskih pogrešaka i profesionalnu izloženost lijeku.
Idiosinkratične reakcije su neočekivane i neuobičajene reakcije na lijek primijenjen u terapijskoj dozi. Ne mogu se predvidjeti farmakološkim svojstvima lijeka. Pokrenute su za sada nepoznatim mehanizmima, a vrlo su često imunosno posredovane. Rijetke su i pojavljuju se tek kod malog broja ljudi i misli se da su rezultat genetskih različitosti u tih određenih pojedinaca koje uzrokuju razlike u njihovu metabolizmu i odgovoru na lijek.
Pomoćne tvari u lijekovima
Pomoćne tvari su sve tvari koje čine ljekoviti pripravak, a da nisu aktivna tvar. Moraju biti terapijski indiferentne, mikrobiološki ispravne, kompatibilne s ostalim tvarima u pripravku, stabilne i inertne te fiziološki podnošljive, a mogu se podijeliti u tri kategorije: GRAS (generally recognized as safe), modificirani ekscipijensi (poboljšani GRAS) i najnoviji ekscipijensi. Njihova se kakvoća standardizira prema IPEC-u (International Pharmaceutical Excipients Council), a to vijeće osim harmonizacije standarda kvalitete ima ulogu i postavljanja smjernice daljnjeg razvoja pomoćnih tvari, predstavljanje novih pomoćnih tvari na tržištu i uređenje zakonske regulative vezane uz pomoćne tvari.
Podjela pomoćnih tvari
Prema podrijetlu dijele se na tvari biljnog (škrob, celuloza, saharoza), životinjskog (laktoza, želatina), mineralnog (kalcij, fosfor) i sintetskog podrijetla (polietilenglikol, polisorbati). Prema ulozi dijele se na otapala, konzervanse, antioksidanse, boje, sladila, emulgatore, stabilizatore, punila, lubrikante, vezivna sredstva, arome i sredstva za poboljšanje raspadanja i apsorpcije.
Otapala
Najznačajnija otapala su etanol, propilenglikol i polietilenglikol. Etanol se najčešće nalazi u tekućim pripravcima i dječjim sirupima protiv kašlja (0,3-68%, za dječje sirupe max. konc. 5%), a najveći problemi koji su uz njega vezani kod djece uključuju (ne)zrelost jetre djeteta da ga metabolizira (aktivnost alkohol dehidrogenaze kao u odraslih djeca postižu tek nakon 5. godine). Kod etanola je bitno i da ga pripadnici različitih rasa različito razgrađuju, a neki mogu imati otežan metabolizam etanola (problem genetskog polimorfizma aldehid dehidrogenaze čest kod Azijata). Propilenglikol se nalazi na GRAS listi. Koristi se u tekućim i polutekućim pripravcima, koji se daju i.v. ili preko kože. ADI propilenglikola iznosi 25mg/kg/dan. Eventualni štetni učinci potječu od njegovog metabolita mliječne kiseline koja dovodi do acidoze i hiperosmolarnosti te oštećenja CNS-a i bubrega, a zabilježen je i slučaj kontaktnog dermatitisa uzrokovanog kremom s ketokonazolom koja je sadržavala 5% propilenglikola. Ototoksičnost je dokazana na životinjskom modelu. Polietilenglikol se koristi u injekcijama i tekućim pripravcima, a dugotrajna primjena može dovesti do nefrotoksičnosti. ADI iznosi 10 mg/kg/dan.
Konzervansi
Najčešće korišteni konzervansi su benzilni alkohol i benzojeva kiselina, benzalkonijev klorid, parabeni i organske živine soli tiomersal i merkurikrom. Benzilni alkohol se u organizmu metabolizira do benzojeve kiseline (ADI za oboje 5mg/kg/dan), a ona se konjugira s glicinom uz nastanak hipurne kiseline. Korišten je u prošlosti u injekcijama za djecu, no zabranjen je zbog uzrokovanja neonatalnog kardiovaskularnog kolapsa (gasping baby syndrome – ubrzano disanje (dahtanje), metabolička acidoza, hematološke promjene). Kod kroničnog unosa može doći do potiskivanja bilirubina s albumina i iritacije dišnih puteva. Benzalkonijev klorid koristi se u inhalatorima za astmu i vodici za leće, a u udjelu većem od 10% može dovesti do kontrakcije bronhalnih puteva (bio je u inhalatorima za astmu, učinak kontra onoga od lijeka) i iritacije dišnih puteva. Kod i.v. primjene zabilježeni su slučajevi neurotoksičnog učinka. Iako je vrlo čest konzervans u oftalmičkim pripravcima, u visokoj koncentraciji može izazvati iritacije oka.
Organske živine soli koriste se za čuvanje leća, u cjepivima i sredstvima za dezinfekciju. Tiomersal može izazvati preosjetljivost, a merkurikrom aplastičnu anemiju. Poznata je jaka kampanja protiv živinih konzervansa u cjepivima i zbog toga postoji preporuka u Europi i SAD-u da se ne koristi u cjepivima za djecu.
Parabeni
Parabeni su esteri hidroksibenzojeve kiseline koji se koriste kao konzervansi u lijekovima, kozmetičkoj i prehrambenoj industriji. Imaju širok pH raspon antimikrobnog djelovanja, širok antimikrobni spektar i dovoljno su topljivi u vodi. Lipofilnost im ovisi o duljini lanca – što je lanac dulji, to su lipofilniji. Oni su najupotrebljivaniji konzervansi. U ljekovitim pripravcima su najkorišteniji metil- i propilparaben. NOEL za metilparaben iznosi 1050 mg/kg. Grupni ADI je za metil- i etil-paraben 0-10 mg/kg (njih dva skupa moraju biti u tom rasponu). Prije se u toj granici od 0-10 mg/kg nalazio i propil-paraben, ali je zbog nešto lošijeg toksikološkog profila od metil- i etil-parabena on sad izvan te skupine i čekaju se rezultati brojnih ispitivanja koja se za njega provode da bi se vidjelo što će biti s njim. Prosječna osoba dnevno unese 77,5 mg parabena hranom, lijekovima i kozmetičkim pripravcima što je 1,29 mg/kg/dnevno za osobu od 60 kg (dakle količine kojima smo izloženi daleko su ispod granice opasnog). Neka istraživanja su pokazala da su endokrini disruptori s estrogenom aktivnošću i imaju potencijal za izazivanje karcinoma dojke (nema još uvijek definitivnog zaključka). Zabilježeni su i hipersenzitivnost i kontaktni dermatitis. Pojedinog parabena može biti 0,4% ili ako ih je više u zbroju ne smije ih biti preko 0,8% (vrijedi za metil-, etil-, propil-, butil-paraben). Parabeni su zabranjeni za primjenu u „području pelena“ u bilo kakvim pripravcima koji dolaze u kontakt sa kožom za djecu mlađu od 3 godine. Na razini EU postoje regulative koje kontroliraju razine parabeni u hrani, kozmetici i detergentima. Propilparaben je zabranjen u hrani. Radovi koji su pokazali reproduktivnu toksičnost parabena kod štakora koriste nerealne koncentracije (daleko veće od onih kojima smo izloženi) i nisu reproducibilni. Zbog svih kontroverzi koje se uz njih vežu postoji određena kampanja protiv parabena kojom se forsiraju paraben-free pripravci, no ispostavilo se da se parabene ne može tek tako izbaciti jer ih je nečim potrebno nadomijestiti. Pokazalo se da konzervansi koji su zamijenili parabene često imaju puno štetnije učinke od samih parabena.
Antioksidansi
Antioksidansi su i sulfiti koji izazivaju preosjetljivost i butilhidroksitoluen (BHT) i butilhidroksianisol (BHA) kod kojega je potvrđena karcinogenost na miševima, ali ne i na svinjama, majmunima ni psima. Bez obzira na to, ADI za BHA je 0-0,5 mg/kg ili 30 mg/dnevno. Za BHT ADI iznosi 125 µg/kg. BHA i BHT su poznati konzervansi u lipofilnim podlogama. Sulfiti se primjenjuju u koncentraciji do 1% i imaju ADI 0,7 mg/kg/dnevno.
Boje
Od boja koriste se azo-, sintetske i prirodne boje. Neke azo-boje su indirektni genotoksični karcinogeni. Međutim, velik broj studija za azo-boje su sumnjive kvalitete i misli se da su provedene u neadekvatnim uvjetima i na malom broju modela. Zbog toga se podaci o toksičnosti azo boja smatraju nedovoljno pouzdanima. Sve se više forsiraju prirodne boje. Prirodne boje se dobivaju ekstrakcijom i mogle bi dovoditi do preosjetljivosti.
Sladila
Najčešće primjenjivana sladila su saharoza, sorbitol, aspartam, ciklamat i saharin. Saharoza se najčešće nalazi u žvakaćim gumana, a probleme uzrokuje kod dijabetičara i može uzrokovati karijes. Sorbitol može izazvati dijareju i upola manje je sladak od saharoze. Aspartam je metilni ester dipeptida koji je 150-200x slađi od saharoze. Toksičnost se javlja nakon metabolizma kojim nastaju metanol (toksičan, ali nastaju beznačajne količine) i fenilalanin (značajno samo za osobe oboljele od fenilketonurije). Kod prevelikog unosa mogu se javiti urtikarija ili zadebljale lezije na nogama. Moguća je i glavobolja. Ciklamat je 30-50x slađi od saharoze. Čest je u kombinaciji sa saharinom. Zabranjen je u nekim zemljama (u SAD je zabranjen, u EU nije). Studija na miševima pokazala je povišenu pojavnost krvnih tumora kod miševa, no ubrzo je napravljena druga i opsežnija studija koja je tu povezanost odbacila. ADI za ciklamat iznosi 0-7 mg/kg. Saharin može izazvati unakrsnu reakciju kod preosjetljivosti na sulfonamide zato jer je saharin derivat o-toluen-sulfonamida. Epidemiološkim studijama na ljudima pokazano je da ne povećava rizik od pojave tumora na bubrezima. Postojao je strah jer je dokazano kod miševa da je saharin uzrok povećane incidencije tumora na bubrezima, no ispalo je da je to pojava specifična za vrstu zbog postojanja proteina na koji se saharin veže u miševa, a koji ljudi nemaju (primjer kada ne možemo tek tako ekstrapolirati rezultate sa životinja na ljudima). ADI je 0-5 mg/kg, a prosječno se konzumira 0,2-0,9 mg/kg/dnevno. Neke probleme s njim znaju imati i dijabetičari (gubitak apetita, vrtoglavica i pritisak u trbuhu).
Mehanizmi toksičnosti lijekova
Mehanizmi kojima dolazi do toksičnosti su izravan i očekivan toksični učinak (zbog izmijenjenog ili inhibiranog metabolizma koji se javlja uslijed predoziranja), izravan i neočekivan toksični učinak nakon jednokratne doze (idiosinkratični metabolizam ili farmakodinamski odgovor), toksični učinak nakon ponovljenih doza (metabolička, farmakološka i eventualno imunološka osnova) ili uzrokovan interakcijama (lijek-lijek, lijek-hrana, lijek-pomoćna tvar…).
Paracetamol
Paracetamol (acetaminofen) je analgetik i antipiretik. Metabolizira se uglavnom konugacijom (glukuronidacija i sulfokonjugacija), a manjim dijelom putem CYP enzima (CYP2E1, 1A2 i 2D6). Metabolizmom putem CYP enzima nastaje N-acetil-p-benzakinonimin, hepatotoksična supstanca koja djeluje tako da se kovalentno veže na makromolekule, odnosno proteine i enzime (citosolne ili mitohondrijske dehidrogenaze). Uslijed predoziranja dolazi do saturacije puteva konjugacije i metabolizam se tak onda odvija putem CYP enzima u značajnijoj mjeri čime nastaje veća količina toksičnog N-acetil-p-benzakinonimina. Predoziranja su često potencirana etanolom jer se i on metabolizira uz CYP2E1, a dovodi i do njegove indukcije. Kod trovanja se kao antidot koristi N-acetilcistein (p.o. ili i.v.) čija je uloga poboljšavanje funkcije jetre (sinteza glutationa).
Acetilsalicilna kiselina
Acetilsalicilna kiselina je analgetik, antipiretik i antiinflamatorik koji djeluje ireverzibilnom inhibicijom ciklooksigenaze-1. Ne smije se davati djeci zbog opasnosti od Reyevog sindroma. Metabolizira se tako da se putem hidrolaza, odnosno esteraza razgradi u GIT-u na salicilnu kiselinu koja se kasnije konjugira s glukuronskom kiselinom ili glicinom. Kod ASA toksični je učinak biokemijski i fiziološki i nema ciljane toksičnosti za pojedini organ. Uslijed predoziranja, dolazi do saturacije metaboličkih puteva konjugacije i nakupljanja salicilne kiseline koja na početku djeluje tako da dovodi do smanjenja sinteze ATP-a i povećanja potreba za kisikom i povećanja koncentracije ugljikovog dioksida. Mehanizam kojim acetilsalicilna kiselina uzrokuje te pojave je da ometa proces oksidativne fosforilacije. Salicilna kiselina u koju se acetilsalicilna u organizmu pretvori je dovoljno slaba kiselina da ostane neionizirana u značajnoj mjeri i dovoljno lipofilna da prolazi membrane i u konačnici uđe u mitohondrije gdje disocira. U mitohondrijima remeti protonski gradijent stvoren lancem prijenosa elektrona koji je nužan za sintezu ATP-a. Budući da je sinteza ATP-a bila ograničavajući čimbenik koji određuje brzinu prijenosa elektrona u lancu prijenosa elektrona, sad kad je taj proces zaustavljen tok elektrona je još brži, što ubrzava i procese koji su preduvjet za lanac prijenosa elektrona. Dakle ubrzan je i proces glikolize, a i proizvodnja CO2 ciklusom limunske kiseline. Iako salicilna kiselina inhibira neke enzime Krebsova ciklusa (tijekom kojeg se stvara CO2), ubrzan lanac prijenosa elektrona stimulira Krebsov ciklus, a ukupan je efekt povišeno stvaranje CO2 u početku, ali i povećano stvaranje organskih kiselina upravo jer su neki enzimi Krebsova ciklusa inhibirani (radi se o kompetitivnoj inhibiciji). Sve to skupa uzrokuje povećanje potrebe za kisikom i potrošnje CO2 i smanjenu sintezu ATP-a, što u kombinaciji sa povišenom razinom organskih kiselina uzrokuje acidozu koja dovodi do hiperventilacije i posljedične respiratorne alkaloze. Hiperventilacija je dakle stimulirana inicijalnim povišenjem CO2, acidozom u organizmu i nakupljanjem kisele salicilne kiseline u centru za disanje. Ta nastala respiratorna alkaloza uzrokuje u idućem koraku ukupne toksične reakcije smanjenu razinu CO2 u krvi. Organizam nastalu respiratornu alkalozu nastoji kompenzirati povećanom urinarnom ekskrecijom bikarbonata pri čemu se razvija metabolička acidoza, a urinom se povećano gube i natrijevi, kalijevi ioni i voda. Uslijed acidoze povećava se udio neioniziranog dijela salicilne kiseline i povećava se njezina resorpcija u bubregu (reapsorbirati se može samo neionizirana frakcija, a ionizirana se izlučuje), a kako neionizirana ima i veću sposobnost prelaženja barijera, uključujući i krvno-moždanu barijeru, dolazi do neurotoksičnog učinka. Simptom trovanja salicilatima je i povišena temperatura. Ona nastaje zbog spomenutog odvajanja procesa stvaranja protonskog gradijenta od sinteze ATP-a. Budući da uslijed trovanja gradijent protona koji nastaje nije dovoljan za sintezu ATP-a, energija pohranjena u tom „slabijem“ gradijentu oslobađa se u obliku topline. Zato je simptom trovanja hipertermija i hladimo pacijenta. Prilikom predoziranja terapijske mjere uključuju infuziju bikarbonata koja potiče forsiranu alkalnu diurezu, dekstrozu (hipoglikemija rezultat pojačane glikolize, a glukoza je hrana za mozak – manjak glukoze, acidoza i kiselost salicilata uzrokuju neurotoksičnost), mikroelemente, vodu i hlađenje (tzv. alkalna diureza).
Spori acetilatori
Lijekovi čija toksičnost ovisi o acetilaciji, odnosno javlja se kod sporih acetilatora, su hidralazin, prokainamid, izoniazid i iproniazid. Hidralazin je antihipertenziv. Tokični mu mehanizam još uvijek nije u potpunosti poznat. Njegovo dugotrajno korištenje (dulje od 18 mjeseci) doprinosi predispoziciji za razvijanje sistemskog lupusa u kojem nastaju antinuklearna i antihidralazinska protutijela koja su nastala vezivanjem acetiliranih produkata za makromolekule. Dakle za toksični učinak bitna je biotransformacija acetilacijom. Ostali čimbenici rizika su doza veća od 25 mg (nejasna korelacija doza – učinak), osobe koji su spori acetilatori, HLA-DR4 genotip, ženski spol i terapija dulja od 18 mjeseci. Izoniazid je lijek koji se koristi u liječenju tuberkuloze, a iproniazid depresije. Usprkos velikoj razlici u farmakološkom djelovanju, kemijski su slični, a imaju i sličan mehanizam toksičnosti. Toksični je učinak ovisan o acetilaciji i kod sporih acetilatora već u terapijskoj dozi acetilirani konjugati se aktiviraju uz CYP enzime i vežu na makromolekule, najčešće na proteine jetre uslijed čega dolazi do umjerene ili značajne disfunkcije jetre. Do toksičnog učinka može doći već u terapijskoj dozi. Umjerena disfunkcija jetre javlja se u 10-20% pacijenata, a značajna disfunkcija u oko 1% pacijenata. Toksični je intermedijer metabolizma izopropil hidrazin koji se dalje transformira u reaktivne metabolite koji se vežu za proteine jetre.
Gentamicin
Aminoglikozidni antibiotik gentamicin ima nefrotoksično i ototoksično djelovanje. On ulazi u glomerularni filtrat i tamo se može reapsorbirati pomoću sustava za reapsorpciju koji ima niski afinitet, ali visoki kapacitet reapsorpcije. U svojoj strukturi sadrži pet amino skupina koje se vežu na anionske skupine u proksimalnom tubulu, narušavaju membransku funkciju i interferiraju s tubularnim transportom, što za posljedicu ima nefrotoksičnost. Također mijenja aktivnost transportnih sustava (Na+/K+ ATP-aza, adenilat ciklaza, sustavi za transport Mg, K i Ca), smanjuje stupanj oksidativne fosforilacije u mitohondrijima i akumulira se u lizosomima čime dovodi do njihovog pucanja, izlaska hidrolaza i citotoksičnog djelovanja tih enzima koji onda razgrađuju ostale stanične djelove. Gentamicin nije samo nefrotoksičan, nego je i ototoksičan te je pri ototoksičnom učinku krivulja doza-učinak puno jasnija nego za nefrotoksičnost. Ototoksičnost nastupa jer se gentamicin nakuplja u tekućinama uha. Nefrotoksičnost i ototoksičnost toksični su učinci koji osim za gentamicin vrijede i za druge antibiotike aminoglikozidne skupine.
Cefalosporini
Toksičnost cefalosporina ovisi o strukturnim elementima, odnosno piridinskom prstenu koji toksičan cefaloridin posjeduje, a netoksičan cefalotin ne. Iz tog je razloga cefaloridin nefrotoksičan, a cefalotin nije. Dakle uzrok toksičnosti je smanjen efluks cefaloridina iz stanica proksimalnog tubula bubrega zbog pozitivnog naboja kojeg on nosi na piridinskom prstenu. Cefaloridin u stanice proksimalnog tubula ulazi putem organskog anionskog transportera (OAT), a iz njih u lumen bubrega izlazi organskim kationskim transporterom (OKT). Cefalotin ima druge puteve sekrecije. OKT ima manju aktivnost od OAT-a i cefaloridin se nakuplja u stanicama te se iz njega stvaraju slobodni radikali koji dovode do lipidne peroksidacije i nefrotoksičnosti. Osim stvaranja slobodnih radikala, cefaloridin djeluje direktno toksično i na mitohondrije, a smatra se da stvara i neke reaktivne intermedijere u biotransformaciji.
Metabolizmom penicilina nastaje peniciloinska kiselina koja se veže na makromolekule i čini ih antigenima što za posljedicu ima imunotoksično djelovanje uz anafilaktičku reakciju. Aktinomicin D je tetraciklinski polipeptidni antineoplastični (znači da prevenira neoplazmu – abnormalan rast stanica, tj. tumor) antibiotik. Po mehanizmu djelovanja je inhibitor transkripcije. Takvi su spojevi antibiotici jer su proizvedeni od strane mikroorganizama, ali ne koriste se u antimikrobnoj terapiji, već u terapiji karcinoma. Prema toksičnom učinku, on je karcinogen, citotoksičan i teratogen. Nalazi se u 1A kategoriji karcinogenosti i reproduktivne toksičnosti. Uzrokuje rascjep usne i spinu bifidu.
Fenitoin
Fenitoin je antiepileptik. Dokazani je teratogen za miša i štakora i suspektni teratogen za ljude (kategorija 2). Zbog saturacijske kinetike i uske terapijske širine ga je vrlo teško dozirati i toksični učinci mogu biti vezani uz predoziranje. Uslijed predoziranja fenitoin je neurotoksičan (inače je po mehanizmu blokator Na-kanala), a može u nekim slučajevima biti i kardiotoksičan. Simptomi toksičnosti protežu se od nistagmusa (nekontrolirani pokreti očima), preko tremora, sve do konvulzija kod teškog predoziranja. Toksični učinci mogu se manifestirati i uslijed interakcija sa drugim lijekovima. Kod sporih acetilatora stupa u interakcije s izoniazidom (inhibitor aromatske hidroksilacije) na način da se kod sporih acetilatora povećava razina izoniazida, što uzrokuje dodatno inhibiciju metabolizma fenitoina jer je izoniazid inhibitor CYP. Zato se i smatra da metabolizam fenitoina uključuje aromatsku hidroksilaciju. Toksični učinci fenitoina mogu nastupiti i uslijed interakcije s drugim lijekovima koji se vežu za proteine plazme i koji mogu istisnuti fenitoin.
Sukcinilkolin
Sukcinilkolin je mišićni relaksans koji se metabolizira pseudokolinesterazom. U populaciji koja ima atipičan oblik enzima (2% populacije većine europskih naroda, u naroda na dalekom istoku nema tog atipičnog oblika enzima) usporen je metabolizam sukcinilkolina i javlja se apneja (prestanak disanja zbog produljene relaksacije mišića). Sukcinilkolin inače djeluje mehanizmom da se produljeno veže za acetilkolinske receptore, što onda onemogućuje repolarizaciju te membrane i mišić se neko vrijeme ne može ponovno aktivirati (kontrahirati).
Etionin
Etionin je antimetabolit (analog metionina) koji koči cirkulaciju adenozina i smanjuje produkciju ATP-a. To radi na način da S-adenozil etionin koji nastaje od etionina zbog svoje slabije reaktivnosti onemogućuje obnavljanje adenozina i smanjuje se kao posljedica toga toga sinteza ATP-a, koja ne može ići bez adenozina. Uz to, umjesto metilacije određenih supstrata (npr. proteina ili RNA) dolazi do etilacije tih supstrata. Metilacija DNA, RNA, proteina i fosfolipida ključna je za stanični rast, diferencijaciju i funkciju, a etilacija ometa sve navedeno, što je uzrok kancerogenosti. Etionin je dakle hepatotoksičan i dovodi do steatoze jetre, a u kroničnoj primjeni i do proliferacije stanica žučnog kanala, fibroze tkiva oko proliferiranih žučnih vodova, te naposljetku ciroze jetre i hepatocelularnog karcinoma.
Halotan
Halotan je hepatotoksičan. Halotan može prouzročiti dva tipa hepatotoksičnosti. Kod prvog tipa, češćeg, kod 20% populacije javlja se srednja disfunkcija jetre. Ta umjerena disfunkcija jetre povezana je uglavnom s reduktivnim metabolizmom halotana, kakav se događa pri hipoksičnim uvjetima (kao što su uvjeti anestezije gdje se on i koristi). Reduktivnim metabolizmom nastaje radikal koji ima mogućnost uzrokovanja lipidne peroksidacije, kovalentnog vezanja za proteine jetre i izravnog citotoksičnog učinka. Drugi je mehanizam toksičnosti idiosinkratičan, teži, rijedak (1:35000) i on podrazumijeva imunosnu reakciju, odnosno tim mehanizmom nastaje imunoalergijski hepatitis. To je stanje posredovano povišenom razinom AST i ALT. Metaboliti halotana koji uzrokuju to stanje su u pravilu produkti oksidativnog metabolizma. Nastaju dakle metaboliti koji se vežu za proteine i na taj način tvore antigene koji su uzrok te imunoalergijske reakcije. Tom reakcijom nastaje teško oštećenje jetre – centrolobularna nekroza. Faktori rizika za teže oštećenje su višestruka izloženost halotanu, ženski spol, pretilost i neke alergije.
Talidomid
Talidomid je lijek koji se prepisivao trudnicama za sprječavanje jutarnjih mučnina. Izuzet je iz uporabe 1961. zbog uzrokovanja kongenitalnih malformacija. Ukoliko se primjenjivao u razdoblju razvijanja udova fetusa (3. – 8. tjedan gestacije) dovodio je do fokomelije – kraćih udova, malformacije lica, vrata i unutarnjih organa. Pretpostavljeni mehanizam je da se njegov S-enantiomer nakon biotransformacije CYP enzimima veže na promotorsku regiju DNA bogatu gvaninom čime koči transkripciju i sintezu faktora rasta nalik inzulinu 1 (IGF-1) i faktora rasta fibroblasta (fibroblast growth factor 2, FGF-2) koji su neophodni za stvaranje adhezijskih molekula (integrina) koje su važne za rast i diferencijaciju stanica te angiogenezu i u konačnici za razvoj udova. Za postizanje toksičnog učinka nije važno koji stereoizomer se unese u organizam jer u organizmu dolazi do racemizacije.
Individualizacija terapije
Individualizacija terapije (engl. therapeutic drug monitoring) je potrebna jer je uočen manjak korelacije između doze lijeka i terapijskog učinka te manjak korelacije između doze lijeka i koncentracije u biološkom materijalu, ali i dobra korelacija između koncentracije lijeka u biološkom materijalu i terapijskog učinka. Razlozi za slabiju korelaciju između doze i koncentracije u biološkom materijalu su individualne razlike u biotransformaciji lijeka, bolest organa vezanih za apsorpciju, biotransformaciju i eliminaciju lijekova, interakcija s drugim lijekovima i hranom, individualne razlike vezane uz vezanje za proteine plazme (uzrokovane npr. razlikama u dobi pacijenta – kod starijih ima manje albumina i više α 1 kiselog glikoproteina), različita biološka raspoloživost različitih formulacija i ostalo (npr. suradljivost bolesnika). Koncentracije lijeka u biološkom materijalu mjere se imunoanalitičkim metodama (EMIT, ELISA, FPIA i RIA) te kromatografskim metodama (HPLC, GC). EMIT (Enzyme multiplied immunoassay technique) je tehnika u kojoj se u smjesi nalaze naš ispitivani metabolit i metabolit vezan za enzim. Njih dva kompetiraju za vezanje na protutijelo. Samo slobodan enzim ima katalitičku aktivnost. Što je više našeg ispitivanog metabolita, to se on u većoj mjeri veže za protutijelo, više je slobodnog enzima i veća je enzimska aktivnost što dokazujemo promjenom boje nekog reagensa kojeg dodamo. ELISA je tehnika kod koje antigen vežemo na posudu, dodamo antitijelo i ako se poklapaju dođe do vezanja. Ispiremo protutijela koja se nisu vezala i dodajemo sekundarno protutijelo koje se treba vezati na primarno. Na sekundarno protutijelo vezan je enzim koji katalizira kidanje reagensa koji tim kidanjem mijenja boju, i to je način detekcije i kvantifikacije (najjednostavnija verzija ELISA-e). FPIA (Fluorescence Polarization Immunoassay) je test u kojem dolazi do kompeticije za vezanje na antitijelo između analita i nekog fluorescentno obilježenog antigena. Slobodni fluorescentno obilježeni antigen ima slabiju fluorescencijsku polarizaciju od vezanog za antitijelo. Tako da što je slabija fluorescencijska polarizacija (to je ono što mi mjerimo), to ima više našeg analita. RIA (Radioimmunoassay) je tehnika u kojoj do kompeticije za antitijelo dolazi između antigena sa vezanom radioaktivnom molekulom i ispitivanog antigena. Primjer je hormon štitnjače iz seruma koji nema radioaktivni jod i sintetski sa radioaktivnim jodom. Što imamo više hormona u serumu, zbog kompeticije manje će se radioaktivnog vezati za antitijelo i više će ga ostati u supernatantu. Radioaktivnost se mjeri iz supernatanta. Što je veća radioaktivnost, više hormona imamo u serumu. Isto se može preslikati na druge analite, u našem slučaju toksine. Jedino RIA od svih imunoanalitičkih tehnika nije automatizirana, što dovodi do većeg rizika od pogreške zbog ljudskog faktora. Sve imaju vrlo dobru osjetljivost. Da bismo sebi olakšali, za praćenje farmakokinetike/toksikokinetike načinili smo razne modele po kojima smo organizam podijelili u različite odjeljke. Jednoprostorni model dijeli organizam na apsorpcijski, centralni i eliminacijski odjeljak. Dvoprostorni model dijeli organizam na apsorpcijski, centralni, periferni i eliminacijski odjeljak. Prelazak lijeka/otrova iz centralnog u periferni je reverzibilan, dok su apsorpcija i eliminacija ireverzibilni. Dvoprostorni model je u pravilu precizniji od jednostavnijeg jednoprostornog. Jednoprostorni možemo koristiti da pojednostavimo stvari kad se ravnoteža distribucije između centralnog i perifernog odjejka postiže izrazito brzo (npr. kod aminoglikozida). Ovim modelima mi smo samo pojednostavili kinetiku lijeka koju zna biti jako teško pratiti. Postoje i puno složeniji modeli od ova dva spomenuta.
Fenitoin
Metabolizam fenitoina ima saturacijsku kinetiku i u velikoj je mjeri vezan za proteine plazme (90%). Nuspojave su uglavnom povezane s lijekovima povezanima s indukcijom mikrosomalnih enzima ili s istiskivanjem fenitoina s proteina plazme (npr. uslijed hiperbilirubinemije). Uzorak je serum ili plazma, a uzorkovanje se provodi u dinamičkoj ravnoteži (kad se koncentracija u plazmi otprilike ustali, neposredno prije uzimanja nove doze lijeka). Karakterizira ga saturacijska kinetika odnosno kinetika 0. reda što otežava njegovo doziranje, pogotovo ako to povežemo i s njegovom uskom terapijskom širinom (40-79 µmol/L) te izraženim vezanjem za proteine plazme. Izlučuje se jetrom.
Fenobarbiton
Fenobarbiton je autoinduktor mikrosomalnih enzima, a potiče i metabolizam nekih drugih lijekova kao što je fenitoin. Prije su se koristili u kombinaciji, ali ona nije imala smisla jer je fenobarbiton potencirao metabolizam fenitoina i na taj način ubrzavao njegovu eliminaciju pa su pacijenti bili poddozirani fenitoinom. Kod dugotrajne primjene može dovesti do deficita folata i porfirije (bolesti kod koje se u organizmu nakupljaju porfirini). Koncentracija se određuje u serumu ili plazmu u uzorku uzetome nakon postizanja dinamičke ravnoteže prije uzimanja doze. Ima vrlo varijabilni Vd (0,6-1 L/kg) zato jer mu je raspodjela jako ovisna o pH krvi. Povišena razina neioniziranog barbitona kod kiselog pH može odvesti u barbiturnu komu, a ona se može i ciljano uzrokovati (inducirana koma barbituratima). Fenobarbiton možemo ubrzano eliminirati forsiranom alkalnom diurezom jer je kiseo. Izlučuje se jetrom i bubregom.
