Farmacologia da HTP e disfunção eréctil

Question 1

Hipertensão pulmonar

Answer 1

Aumento da pressão arterial na circulação pulmonar

Question 2

Causas de HTP

Answer 2

Tromboembolismo pulmonar
Insuficiência cardíaca esquerda
Hipóxia crónica
Induzida por fármacos

Question 3

Fármacos que induzem HTP

Answer 3

Amiodarona
Ciclosporina
Fenfliramina
Bleomicina

Question 4

Amiodarona

Answer 4

É uma antiarrítmico. É considerado de classe III, mas como atua no vários canais de Na+, K+ e Ca2+
pode ter efeitos classe I, II ou IV. (“é o anti-arritmico mais promíscuo”)
A HTP está associada à fibrose pulmonar que este fármaco origina, por hiperreatividade com o oxigénio

Question 5

Bleomicina

Answer 5

É um antineoplásico

Assim como a amiodarona origina HTP devido à fibrose pulmonar, resultante da hiperreatividade com o oxigénio

Question 6

Ciclosporina

Answer 6

Estímulo de síntese de endotelina

Question 7

Flenfuramina

Answer 7

Usado para diminuir o apetite e emagrecer.
Causa insuficiência valvular por fibrose das válvulas
Nota: em França não foi imediatamente suspenso quando se descobriu este efeito

Question 8

Tratamento da HTP

Answer 8

O principio é tratar a causa da hipertensão pulmonar e não só os sintomas.
Resta-nos então os casos de HTP congénitos, aqueles cuja causa não se consegue determinar, ou ainda os casos em que conseguimos determinar a causa mas não a conseguimos tratar

Question 9

Fármacos vasodilatadores

Answer 9

É importante entender que os fármacos administrados na hipertensão pulmonar não são
os mesmos usados da hipertensão arterial sistémica.
No entanto, os princípios são semelhantes: em ambas a situações são usados vasodilatadores.

Question 10

Fármacos usados no tratamento da HTP

Answer 10

Anti- VEGF
Anti- EGFR
Análogos da PGI2
Inibidores da endotelina
Inibidores da fosfodiesterase 5 (PDE5)

Question 11

Inibidores dos canais K+ sensiveís à hipóxia

Answer 11

Alvos terapêuticos que não tiveram sucesso no tratamento da HTP

Question 12

Mecanismo dos canais K+ sensiveís à hipóxia

Answer 12

Estes canais de saída de potássio estão ligados a umas hemoproteínas, o que os permite serem sensíveis a variações da quantidade de oxigénio no sangue. Quando o O2 se liga a estes canais, inibe a sua atividade e leva então a um aumento da K+ concentração de iões dentro das células musculares lisas dos vasos pulmonares e à sua despolarização. Com a despolarização, Ca2+ dá-se um aumento da concentração de e consequentemente o remodelling vascular, havendo vasoconstrição e disfunção endotelial.

Question 13

Anti-VEGF

Anti-EGFR

Answer 13

Anticorpos monoclonais dos factores de crescimento
Pensou-se que, inibindo a ligação dos factores de crescimento às células musculares lisas, podia impedir-se a sua proliferação e até fibrose, diminuindo, assim, a HTP
Não é utilizado porque origina tromboembolismos

Question 14

Análogos das prostaciclinas

Answer 14

Receptor IP, que atua por proteína Gs para aumentar AMPc
Provoca vasodilatação arterial e venosa
Anti-agregante
Potenciação de estimulos nocicetivos
Vasodilatação na arteríola aferente, libertação de renina e natriurese
Efeito citoprotetor gástrico
Nota: Têm de ser administrados em perfusão contínua pois têm duração de ação muito curta

Question 15

Alvos dos análogos das prostaciclinas

Answer 15

Vasos
Plaquetas
Nervos
Rim
Estômago

Question 16

Reações adversas análogos das prostaciclinas

Answer 16

Dor local
Fibrose
Cefaleias, rubor, diarreias, naúseas, dores mandibulares
Via inalatória: tosse e broncoconstrição

Question 17

Fármacos análogos da PGI2

Answer 17

Epoprostenol - semi vida de 6min
Treprostinilo - administrado via inalatória 4x ao dia; se administrado subcutâneo tem absorção rápida e completa metabolização hepática;
Iloprost - administrado via inalatória 6x ao dia

Question 18

Selexipag

Answer 18

Agonista dos receptores da prostaciclina (é um não-prostanóide)
Administrado via oral
Mais receptivo para o receptor IP - menos reações adversas
Metabolizado pelo CYP

Question 19

Terapêutica combinada

Answer 19

Não se consegue efeito só com um fármaco
Na terapêutica usam-se quase sempre associações de fármacos vasodilatadores, que têm como objetivo terapêutico aumentar a eficácia.
Exemplo: Antagonista da endotelina + NO
Antagonista da endotelina + inibidor da fosfodiesterase (ambrisentano tem mais eficácia que bosentano) - associação padrão é tadalafil e ambrisentano
Nota: a associação de tadalafil com um dador de NO pode provocar isquémia coronária por diminuição do retorno venoso

Question 20

Receptores da endotelina

Answer 20

A endotelina activa dois subtipos de receptores: O receptor de endotelina A e o receptor de endotelina B. A musculatura lisa dos vasos pulmonares apresenta os dois subtipos de receptores, e o endotélio apenas apresenta o subtipo B.
Tem efeitos na proliferação por ativação das MAPcinases
Nota: os efeitos da endotelina no eixo HH, nomeadamente na vasopressina, revelaram-se muito significativos sob o ponto de vista clínico

Question 21

Fármacos antagonistas da endotelina

Answer 21

Bosentano
Ambrisentano
Macitentano
terminação: -entano

Question 22

Bosentano e Macitentano

Answer 22

Medicamentos órfãos
RA:
Hepatotoxicidade
Edemas periféricos, cefaleias e congestão nasal e nasofaringites (devido ao efeito vasodilatador)
Anemia (>macitentano), atrofia testicular e infertilidade (devido à importância da vascularização na fertilidade), teratogénico

Question 23

Bosentano

Answer 23

Antagonista não seletivo (ETa e ETb)
Indicado para dispneia grave relacionada com HTP
Captado nos hepatócitos por OATP1B1 e B3 (SLCO/SLC21)
Transporte inibido por ciclosporina, rifampicina e sildenafil - aumenta o tempo de semi-vida, o que pode aumentar as reações adversas
Metabolizado pelo CYP2C9 e 3A4

Question 24

Ambrisentano

Answer 24

Antagonista ETa
Eficácia e RAM semelhantes ao bosentano
Bloqueio ETb (sem consequências clínicas)
Menor prevalência de hepatotoxicidade, logo pode ser utilizado em casos de hepatotoxicidade
Administração oral, 1x ao dia

Question 25

Porque é que os inibidores da endotelina não se utilizam como anti-hipertensores?

Answer 25

Pois o SRAA compensava o seu efeito. Assim, são prescritos em baixas doses de modo a só atuar na vasculatura pulmonar. Tal é possível devido a uma maior densidade de receptores de endotelina, e visto que um dos estímulos para a libertação da endotelina é a hipóxia, sabendo que o pulmão tem sempre uma hipóxia relativa porque há uma regulação de acordo com as necessidades do organismo Nota: Não revertem o remodeling

Question 26

Estimulantes da guanilato ciclase

Answer 26

Riociguat Vão aumentar o GMPc e atuar como vasodilatadores Estimulam a ligação do NO e manutenção do mesmo Administrado via oral

Question 27

Tipos de guanilato ciclase

Answer 27

Existem dois tipos de guanilato ciclase, a membranar , que é a que está ligada aos receptores metabotropicos e a solúvel, onde actuam os fármacos.

Question 28

Reações adversas Riociguat

Answer 28

Resultam da: -estimulação da vasodilatação - cefaleias, síncope, edema periférico -estimulação do cGMP, que por ser estímulo à segregação de HCL, origina dispepsia, naúseas e vómitos; por provocar aumento da bomba de protões funciona como irritante gastrointestinal, causando diarreia CI: Doentes hepáticos, hipotensos e grávidas

Question 29

Inibidores da fosfodiesterases

Answer 29

``` Vão actuar, não por activação do cGMP, mas por diminuição da sua degradação, que leva ao relaxamento muscular Administração oral Sildenafil Tadalafil Vardanafil terminação: -fil ```

Question 30

HTP e disfunção eréctil

Answer 30

Os fármacos utilizados no tratamento da hipertensão pulmonar (HTP) e da disfunção eréctil são exactamente os mesmos. Diferem, no entanto, na dose dada ao doente. É utilizada maior dose no tratamento da disfunção eréctil

Question 31

Reações adversas dos inibidores da fosfodiesterases

Answer 31

Por diminuição do suprimento sanguíneo do nervo óptico: dispepsia e alterações visuais Taldalafil: hipotensão, bradicárdia e arritmia Vardanafil: bloqueio na condução aurículo-ventricular. gerando síndrome QT longo

Question 32

Reações adversas das combinações medicamentosas

Answer 32

``` Edema periférico Cefaleias Congestão nasal Anemia Síncope ```

Question 33

Tratamento da disfunção eréctil

Answer 33

Os alvos terapêuticos são a via do NO, através do uso de nitratos orgânicos (aumenta o cGMP) ou inibição da PDE5

Question 34

Fármacos usados na disfunção eréctil

Answer 34

Inibidores da fosfodiesterase 5 Anti-hipertensores Fármacos que atuem no SNC ( anti-depressivos e anti-psicóticos) Fármacos que mimetizem a testosterona

Question 35

Anti-hipertensores usados na DE

Answer 35

IECA ARA (pois melhoram a função endotelial) Nota: os beta-bloqueantes e os antagonistas da aldosterona contribuem para a impotência