Farmacologia do vómito

Question 1

Associação antagonistas NK1 + antagonistas 5HT3

Answer 1

Os fármacos antagonistas NK1 são mais eficazes na emese tardia enquanto que os antagonistas 5-HT3 são mais eficazes na emese aguda, por isso é que esta combinação se torna eficaz.
Exemplo desta associação: Netutipan + Palonosetron

Question 2

Antagonistas competitivos 5HT3

Answer 2

Ondansetron
Dolasetron
Granisetron

Question 3

Antagonista não competitivo 5HT3

Answer 3

Palonosetron
É o único que inibe a emese aguda e a tardia
Interage com a via de sinalização da substância P, iniciada pelo receptor NK1

Question 4

Antagonista 5HT3

Answer 4

Trata a emese aguda e enxaquecas

RA: cefaleias, obstipação ou diarreia, tonturas

Question 5

Antagonistas D2

Answer 5

São os mais eficazes mas menos seguros
RA: hiperprolactinémia, galactorreia, amenorreia, discinesia, falsos positivos na gravidez
Aumentam o tónus esofágico, a pressão intragástrica, a motilidade intestinal, aumentam o esvaziamento gástrico (são prócinéticos intestinais)

Question 6

Domperidona

Answer 6

Antagonista D2
Benzamida
Não atravessa a BHE
Provoca aumento do intervalo QT
Sofre metabolização hepática
É mais seletivo

Question 7

Antagonista NK1

Answer 7

Aprepitant

Question 8

Antagonistas muscarínicos

Answer 8

São anticolinérgicos
Escopolamina
Diciclomina
Particularmente utilizados no enjoo do movimento, mas também nos enjoos na gravidez
Os efeitos anti eméticos provêm do antagonismo de M3 e M5.

Question 9

Antagonistas D2

Answer 9

Anti-psicóticos (fenotiazinas):
Cloropromazina - não são utilizados dado provocarem bastantes RA, atravessam a BHE
Benzamidas (de ação central):
Metoclopramida
Domperidona

Question 10

Palonosetron

Answer 10

Antagonistas 5HT3

Único que inibe a emese aguda e tardia

Question 11

Nomenclatura antagonistas 5HT3

Answer 11

Terminação:
- setron
Ondonsetron, Granisetron e Dolasetron são antagonistas competitivos
Palonosetron é um antagonista não competitivo (modulador alostérico positivo)

Question 12

Local de ação dos antagonistas 5HT3

Answer 12

Hipocampo
Células enterocromafins
Células ganglionares entéricas pós-sinápticas
Núcleo trato solitário
Área postrema
CTZ

Question 13

Mecanismo dos antagonistas 5HT3

Answer 13

RA:
Cefaleias, obstipação ou diarreia, tonturas
Tratamento:
Enxaquecas, emese aguda provocada por anti-neoplásicos

Question 14

Local de ação dos antagonistas D2

Answer 14

SNC (estriado, substância negra, pituitária)
Área postrema
Núcleo Trato solitário
Adenohipófise + CTZ + TGI –> FORA DA BHE

Question 15

Mecanismo dos antagonistas D2

Answer 15

GI:
Aumentam o tónus esofágico, a pressão intragástrica e a motilidade intestinal
Aumentam o esvaziamento gástrico (é um pró-cinético)
CTZ:
Alivio das naúseas e vómitos
RA:
Hiperprolactinémia, galactorreia, amenorreia, discinésia, falsos positivos na gravidez

Question 16

Metoclopramida vs Domperidona

Answer 16

Domperidona:
< biodisponibilidade oral
> ligação a proteínas
7-8 horas semi vida
excreção biliar/fecal/urinária
Não atravessa a BHE (pode ser usada na gravidez)
Provoca aumento do intervalo QT
Mais seletivo
Efeito pró-cinético

Metoclopramida:
> biodisponibilidade oral
< ligação a proteínas
4-6 horas semi vida
Excreção renal não metabolizada
Em maiores doses pode atuar nos receptores 5HT3
Efeito anti-emético
RA: sintomas parkinson-like

Question 17

Nomenclatura antagonistas NK1

Answer 17

Terminação:

- tant

Question 18

Local de ação dos antagonistas NK1

Answer 18

Núcleo trato soltário
Área postrema
SNC e SNP

Question 19

Mecanismo ação antagonistas NK1

Answer 19

Antagonista da substância P
São recetores acoplados a uma proteína Gq, pelo que vão estimular a Fosfolipase C, que culmina numa excitabilidade neuronal.
Tratam, juntamente com corticoesteróides, a emese tardia provocada por anti-neoplásicos
Metabolizado pelo CYP3A4
RA:
Arritmias com prolongamento QT

Question 20

Antagonistas H1

Answer 20

São, na verdade, agonistas inversos
Os de 1ª geração atravessam a BHE
Ciclizina
Dimenidrato
Prometazina
Doxilamina
Difenidramina
Associados a proteínas Gq: estimulam a fosfolipase C, levando ao aumento o DAG e IP3, que levam consequentemente a um aumento do cálcio intracelular.

Question 21

Local de ação antagonistas H1

Answer 21

Área vestibular
CTZ
Núcleo trato solitário

Question 22

Mecanismo ação antagonistas H1

Answer 22

Tratamento:
Enjoo movimento - cinetose (vestibular)
RA:
Aumento do apetite, prolongamento QT, hipotensão, tontura, taquicardia, sedação

Question 23

Local de ação antagonistas muscarínicos

Answer 23

Área vestibular
CTZ
Núcleo trato solitário

Question 24

Mecanismo ação antagonistas muscarínicos

Answer 24

Proveniente da planta beladona
Atua em M3 e M5
Tratamento:
Cinetose, enjoo na gravidez
RA:
Taquicardia, midríase, membranas mucosas secas, illéus, retenção urinária, agitação

Question 25

Agonistas CB1

Answer 25

Dronabinol
Nabilona
Vão ter efeitos similares à marijuana, pelo que são capazes de gerar euforia, sonolência, ansiedade,
tonturas, paranoias e alterações de pensamento.

Question 26

Local de ação agonistas CB1

Answer 26

SNC

Pulmões, fígado, rins

Question 27

Mecanismo ação agonistas CB1

Answer 27

Absorção oral elevada, VD elevado, administrado antes e após quimioterapia, inicio de efeito em 1-2 horas
No SNC diminui a libertação de GABA
São recetores acoplados a uma proteína Gi, pelo que inibem a atividade de cAMP.
Diminui: a dor visceral, diarreia, inflamação do intestino, refluxo GI, secreção gástrica, esvaziamento gástrico
RA:
Degradados pelo FAAH
Muito lipossoluveis

Question 28

Beta histidina

Answer 28

Agonista H1, não se sabe bem o mecanismo mas pode atuar como anti-emético

Question 29

Antagonistas opióides

Answer 29

Podem funcionar como anti-eméticos
Naloxeno
Atua no SNC
Maior afinidade para os receptores μ, depois δ e, por fim, κ

Question 30

Glucocorticóides

Answer 30

Podem funcionar como anti-eméticos
Dexametasona
Administração via oral ou endovenosa
RA:
Insónia, azia
CI:
Diabetes - por serem hiperglicemiantes

Question 31

Receptores opióides μ e δ

Answer 31

Associado a proteína Gi:
Diminuem cAMP
Aumentam permeabilidade ao K+
Provocam: HIPERPOLARIZAÇÃO

Question 32

Receptores opióides κ

Answer 32

proteína Gk:
Bloqueio dos canais de Ca2+ ddv: diminuição da entrada
Provocam: Inibição pré-sináptica da libertação de NT

Question 33

Opióides e emese

Answer 33

a) diretamente na CTZ – existem recetores μ e δ
b) pela diminuição da motilidade gastrointestinal – através dos recetores μ e κ: esvaziamento gástrico mais lento
c) estimulam a área vestibular – através de recetores κ e δ: levam a sintomas de vertigens e mais vómitos desencadeados por movimento

Nota: Os opioides diminuem a absorção de outros fármacos - o que explica porque é que a emese provocada por opioides é a mais difícil de se controlar.

Question 34

Sistema nervoso entérico

Answer 34

É formado pelo plexo mientérico (Auerbach’s), encontrado entre as camadas musculares longitudinal e circular; pelo plexo submucoso (Meissner’s), encontrado sob o epitélio.
Plexo mientério - regula o controlo motor
Plexo submucoso - regula a secreção, transporte de fluídos e fluxo vascular

Question 35

Porque é que não são usados antagonistas da Ach mas sim muscarínicos?

Answer 35

ACh afeta todas as classes de receptores colinérgicos (nicotínicos e muscarínicos) e é rapidamente degradada pela acetilcolinesterase

Question 36

Inibidores da acetilcolinesterase

Answer 36

Permitem a acumulação de Ach nos locais de ação, acelerando o trânsito GI por potenciar os efeitos contráteis da Ach libertada em junções sinápticos e neuromusculares
Neostigmina: usada off-label em desordens gástricas, tais como a sindrome de Ogilvie (pseudo-obstrução) e iléo paralítico

Question 37

Anti-neoplásicos

Answer 37

Podem provocar emese

Question 38

Emese aguda

Answer 38

<24h após tratamento com anti-neoplásico (costuma ser pós 1 a 6h)
Universal
Inibida pelos antagonistas 5HT3

Question 39

Emese tardia

Answer 39

Costuma ter um pico 48h a 72h pós anti-neoplásicos
Afecta apenas alguns doentes
Inibida pelos antagonistas NK1 e corticoesteróides

Question 40

Ouvido interno

Answer 40

Receptores M1, H1 e opióides

Question 41

CTZ

Answer 41

Receptores M1, D2, 5HT3, CB1 e opióides

Question 42

Intestino delgado e estômago

Answer 42

Receptores 5HT3

Question 43

Núcleo do trato solitário

Answer 43

Receptores M1, D2, H1, 5HT3, CB1, NK1 e opióides

Question 44

Cisplatina

Answer 44

Este fármaco é um antineoplásico que provoca emese e é a partir deste fármaco que se testam todos os anti-eméticos

Question 45

Receptores dopamina

Answer 45

Família D1:
Engloba os recetores D1 e D5; Proteína Gs
Família D2:
Engloba os recetores D2, D3 e D4; Proteína Gi

Question 46

Agonistas 5HT4

Answer 46

Cisaprida
Procinéticos (eram utilizados em caso de GERD - Gastro Esophageal Reflux Disease - e gastroparesia).
Foram retirados do mercado por causarem arritmias (prolongamento do intervalo QT)

Question 47

Associações a dexametasona

Answer 47

Elevado risco de emese:
Dexametasona + antagonista 5HT3 + antagonista NK1
Risco moderado:
Dexametasona + Palonosetron
Nota: O aprepitant inibe o metabolismo da dexametasona (ou seja, menores doses de dexametasona são necessárias de administrar).