Farmacologia das dislipidemias Flashcards
(49 cards)
Tipos de Lípidos
Ácidos gordos - triglicerídeos
Esteróides - colesterol
Fosfolípidos - emulsificadores e bicamada lipidica
Funções dos lípidos
Têm importância estrutural pois fazem parte de todas as membranas das nossas células;
Servem de reserva energética;
Formam uma barreira de isolamento elétrico para a produção do impulso nervoso;
São percursores de hormonas, ácidos biliares e vitamina D Estão envolvidos nos
processos de sinalização celular.
Transporte no plasma
Para os lípidos chegarem às células, têm de ser transportados no plasma, porque são insolúveis, este transporte ocorre através de lipoproteínas
Tipos de lipoproteínas
Quilomicra - maior volume, menor densidade
VLDL
LDL
HDL - menor volume, maior densidade
Funções das apolipoproteínas
- Estabilização da lipoproteína;
- Servem para serem reconhecidas pelos seus ligandos;
- Cofatores enzimáticos;
Apolipoproteínas e lipoproteínas
Quimolicra - Apo B48, em circulação adquirem a Apo E e Apo C2
LDL, IDL, VLDL - Apo B100
HDL - Apo A1
Lipoproteína LPa - semelhante a LDL, só que apresenta uma ligação covalente da Apo B100 com uma Apo A
LPa
Sintetizada no fígado
Contém pontes de dissulfeto
Estruturalmente semelhante ao plasminigénio, impedindo a formação de plasmina, o que promove um estado pró-trombótico por redução da fibrinólise
O aumento da sua concentração constitui um factor de risco de doença coronária
Metabolismo das lipoproteínas
Via exógena - lípidos provenientes da dieta
Via endógena - colesterol sintetizado no fígado
Via exógena
Os lípidos da dieta são absorvidos no intestino delgado
MTTP (microsomal triglyceride transfer protein) é uma proteína presente no reticulo endoplasmático do
enterócito e que vai empacotar os ácidos gordos livres e colesterol, agora na forma de ésteres de colesterol e
triglicéridos - formando os quilomicra.
Estes passam para a linfa
As apolipoproteínas ativam a lipoproteína lípase que vai hidrolisando e libertando os ácidos gordos livres a partir dos triglicéridos.
Estes ácidos gordos livres vão ser distribuídos pelas várias células de todo o corpo
Resulta um remanescente de quimolicra
Esta partícula vai ser internalizada no fígado
Os seus triglicéridos podem ser utilizados para formar VLDLs e as apolipoproteína são incorporadas noutras lipoproteínas.
ACAT e LCAT
A LCAT e a ACAT ambas esterificam o colesterol. Uma atua na via exógena (ACAT) e outra na endógena (LCAT)
Via endógena
Ocorre no fígado
Atua a HMG-CoA redutase
O colesterol vai ser empacotado com triglicéridos e apolipoproteínas, como a ApoB100, formando VLDLs.
A ApoB100 ativa a lipoproteína lípase, ocorre a hidrolise e libertação de ácidos gordos livres dando origem a proteínas de densidade intermédia (IDL) ou remanescentes de VLDL.
Se perderem mais lípidos dão origem às LDL
Os recetores ligados à LDL são internalizados e depois reciclados
PCSK9
É uma protease que bloqueia a reciclagem dos receptores LDL e promove a degradação no lisossoma do receptor LDL, diminuindo assim a quantidade de receptores LDL
Transporte reverso de colesterol
Corresponde à remoção do colesterol e de alguns TAG dos tecidos extra-hepáticos, para serem transportados e devolvidos ao fígado, de forma a serem excretados ou para transformados, formando-se sais biliares e hormonas.
Mecanismo do transporte reverso do colesterol
A ApoA-1 é reconhecida pelos transportadores ATP, os ABCA1 ou ABCG1, que permitem que o colesterol livre passe para as HDL nascente. Antes, há ação das LCAT. Assim o colesterol, que inicialmente estava na sua forma livre, é então esterificado e passa para o interior das HDL. Originam-se as HDL maduras.
Estas são reconhecidas pelos scavenger receptors do tipo 1B (SR-BI) e são removidas da circulação para o hepatócito;
Sofrerem ação da CETP (proteína de transferência de ésteres de colesterol). A HDL dá esteres de colesterol
a todas as lipoproteínas que têm ApoB (LDL, VLDL ou IDL) e em troca recebe destes triglicéridos. Esta é a maneira que a HDL tem de se livrar de alguns ésteres de colesterol, ficando assim pronta para ir aos tecidos
extra-hepáticos receber mais.
Lipoproteína lipase (LPL)
Esta enzima hidrolisa TG em circulação e tem como cofactor a ApoC2, que ativa a LPL e é inibida pela ApoC3
Ancorada pelo sulfato de heparano dos proteoglicanos aos capilares
A sua sintese é estimulada pela insulina
Hidrolisa triglicerídeos circulantes em VLDL
O seu défice causa hiperlipoproteinémia tipo 1 e acumulação de quimolicra no plasma
Lipase hepática
Transforma HDL2 em HDL3 É sintetizada e secretada pelo fígado A sua libertação é regulada pelo HDL A deficiência de HL causa um aumento das HDL e IDL e diminuição da LDL
LCAT
Sintetizada no fígado
Realiza a esterificação do colesterol, ou seja, dá um ácido gordo
Neste caso, quem dá esse AG é uma lectina
A ligação da LCAT ao HDL é mediada pela Apo A1
O défice desta enzima origina a opacificação da córnea, doença conhecida como “fish eye”
ACAT
Existem duas isoformas consoante a localização
ACAT1: macrófagos, neurónios
ACAT2: hepatócitos e enterócitos
Neste caso, quem dá um AG é a Acil-CoA
CETP
Esta enzima realiza a troca entre as HDL, que dão ésteres de colesterol às lipoproteínas com ApoB e recebem destas os triglicerídeos.
É um alvo terapêutico no metabolismo das lipoproteínas.
Tríade lipídica aterogénica
- hipercolesterolemia;
- níveis baixos de HDL;
- hipertrigliceridemia;
Aterosclerose
As LDL quando estão muito tempo em circulação acabam por entrar na camada íntima dos vasos e são oxidadas.
São, depois, reconhecidas pelos macrófagos e ocorre ativação imunológica
É um conjunto de fatores que originam as foam cells e que vão dar origem ao processo aterosclerótico.
Propriedades anti-ateroscleróticas das HDL
As HDL normalmente são chamadas de bom colesterol porque vão retirá-lo dos tecidos extra-hepáticos e fazer o transporte reverso do colesterol.
Apresentam, ainda, funções anti inflamatórias, anti-oxidantes e anti trombótica.
A HDL impede a passagem dos monócitos para a íntima, inibindo a oxidação das LDL, as quais já não são reconhecidas pelos sacavenger receptors e não entram para o interior do macrófago.
Tratamento das dislipidémias
A primeira opção é sempre não farmacológica!!! Retirar os factores de risco possíveis, pois caso contrário nem serve de nada dar apenas o fármaco.
Farmacologicamente:
Reduzir as LDL é o principal alvo terapêutico para o tratamento da dislipidemia;
O segundo alvo terapêutico é reduzir os níveis de lipoproteínas não HDL (VLDL, IDL)
Aumentar as HDL vem apenas como terceiro objetivo.
Fármacos para o tratamento das dislipidémias
Inibidores da síntese de colesterol - estatinas
Inibidores da absorção dos sais biliares - sequestradores de ácidos biliares
Inibidores da absorção do colesterol
Fibratos
Niacina
