Farmacologia das dislipidemias

Question 1

Tipos de Lípidos

Answer 1

Ácidos gordos - triglicerídeos
Esteróides - colesterol
Fosfolípidos - emulsificadores e bicamada lipidica

Question 2

Funções dos lípidos

Answer 2

Têm importância estrutural pois fazem parte de todas as membranas das nossas células;
Servem de reserva energética;
Formam uma barreira de isolamento elétrico para a produção do impulso nervoso;
São percursores de hormonas, ácidos biliares e vitamina D Estão envolvidos nos
processos de sinalização celular.

Question 3

Transporte no plasma

Answer 3

Para os lípidos chegarem às células, têm de ser transportados no plasma, porque são insolúveis, este transporte ocorre através de lipoproteínas

Question 4

Tipos de lipoproteínas

Answer 4

Quilomicra - maior volume, menor densidade
VLDL
LDL
HDL - menor volume, maior densidade

Question 5

Funções das apolipoproteínas

Answer 5

• Estabilização da lipoproteína;
• Servem para serem reconhecidas pelos seus ligandos;
• Cofatores enzimáticos;

Question 6

Apolipoproteínas e lipoproteínas

Answer 6

Quimolicra - Apo B48, em circulação adquirem a Apo E e Apo C2
LDL, IDL, VLDL - Apo B100
HDL - Apo A1
Lipoproteína LPa - semelhante a LDL, só que apresenta uma ligação covalente da Apo B100 com uma Apo A

Question 7

LPa

Answer 7

Sintetizada no fígado
Contém pontes de dissulfeto
Estruturalmente semelhante ao plasminigénio, impedindo a formação de plasmina, o que promove um estado pró-trombótico por redução da fibrinólise
O aumento da sua concentração constitui um factor de risco de doença coronária

Question 8

Metabolismo das lipoproteínas

Answer 8

Via exógena - lípidos provenientes da dieta

Via endógena - colesterol sintetizado no fígado

Question 9

Via exógena

Answer 9

Os lípidos da dieta são absorvidos no intestino delgado
MTTP (microsomal triglyceride transfer protein) é uma proteína presente no reticulo endoplasmático do
enterócito e que vai empacotar os ácidos gordos livres e colesterol, agora na forma de ésteres de colesterol e
triglicéridos - formando os quilomicra.
Estes passam para a linfa
As apolipoproteínas ativam a lipoproteína lípase que vai hidrolisando e libertando os ácidos gordos livres a partir dos triglicéridos.
Estes ácidos gordos livres vão ser distribuídos pelas várias células de todo o corpo
Resulta um remanescente de quimolicra
Esta partícula vai ser internalizada no fígado
Os seus triglicéridos podem ser utilizados para formar VLDLs e as apolipoproteína são incorporadas noutras lipoproteínas.

Question 10

ACAT e LCAT

Answer 10

A LCAT e a ACAT ambas esterificam o colesterol. Uma atua na via exógena (ACAT) e outra na endógena (LCAT)

Question 11

Via endógena

Answer 11

Ocorre no fígado
Atua a HMG-CoA redutase
O colesterol vai ser empacotado com triglicéridos e apolipoproteínas, como a ApoB100, formando VLDLs.
A ApoB100 ativa a lipoproteína lípase, ocorre a hidrolise e libertação de ácidos gordos livres dando origem a proteínas de densidade intermédia (IDL) ou remanescentes de VLDL.
Se perderem mais lípidos dão origem às LDL
Os recetores ligados à LDL são internalizados e depois reciclados

Question 12

PCSK9

Answer 12

É uma protease que bloqueia a reciclagem dos receptores LDL e promove a degradação no lisossoma do receptor LDL, diminuindo assim a quantidade de receptores LDL

Question 13

Transporte reverso de colesterol

Answer 13

Corresponde à remoção do colesterol e de alguns TAG dos tecidos extra-hepáticos, para serem transportados e devolvidos ao fígado, de forma a serem excretados ou para transformados, formando-se sais biliares e hormonas.

Question 14

Mecanismo do transporte reverso do colesterol

Answer 14

A ApoA-1 é reconhecida pelos transportadores ATP, os ABCA1 ou ABCG1, que permitem que o colesterol livre passe para as HDL nascente. Antes, há ação das LCAT. Assim o colesterol, que inicialmente estava na sua forma livre, é então esterificado e passa para o interior das HDL. Originam-se as HDL maduras.
Estas são reconhecidas pelos scavenger receptors do tipo 1B (SR-BI) e são removidas da circulação para o hepatócito;
Sofrerem ação da CETP (proteína de transferência de ésteres de colesterol). A HDL dá esteres de colesterol
a todas as lipoproteínas que têm ApoB (LDL, VLDL ou IDL) e em troca recebe destes triglicéridos. Esta é a maneira que a HDL tem de se livrar de alguns ésteres de colesterol, ficando assim pronta para ir aos tecidos
extra-hepáticos receber mais.

Question 15

Lipoproteína lipase (LPL)

Answer 15

Esta enzima hidrolisa TG em circulação e tem como cofactor a ApoC2, que ativa a LPL e é inibida pela ApoC3
Ancorada pelo sulfato de heparano dos proteoglicanos aos capilares
A sua sintese é estimulada pela insulina
Hidrolisa triglicerídeos circulantes em VLDL
O seu défice causa hiperlipoproteinémia tipo 1 e acumulação de quimolicra no plasma

Question 16

Lipase hepática

Answer 16

Transforma HDL2 em HDL3
É sintetizada e secretada pelo fígado
A sua libertação é regulada pelo HDL
A deficiência de HL
causa um aumento das HDL e IDL e diminuição da LDL

Question 17

LCAT

Answer 17

Sintetizada no fígado
Realiza a esterificação do colesterol, ou seja, dá um ácido gordo
Neste caso, quem dá esse AG é uma lectina
A ligação da LCAT ao HDL é mediada pela Apo A1
O défice desta enzima origina a opacificação da córnea, doença conhecida como “fish eye”

Question 18

ACAT

Answer 18

Existem duas isoformas consoante a localização
ACAT1: macrófagos, neurónios
ACAT2: hepatócitos e enterócitos
Neste caso, quem dá um AG é a Acil-CoA

Question 19

CETP

Answer 19

Esta enzima realiza a troca entre as HDL, que dão ésteres de colesterol às lipoproteínas com ApoB e recebem destas os triglicerídeos.
É um alvo terapêutico no metabolismo das lipoproteínas.

Question 20

Tríade lipídica aterogénica

Answer 20

• hipercolesterolemia;
• níveis baixos de HDL;
• hipertrigliceridemia;

Question 21

Aterosclerose

Answer 21

As LDL quando estão muito tempo em circulação acabam por entrar na camada íntima dos vasos e são oxidadas.
São, depois, reconhecidas pelos macrófagos e ocorre ativação imunológica
É um conjunto de fatores que originam as foam cells e que vão dar origem ao processo aterosclerótico.

Question 22

Propriedades anti-ateroscleróticas das HDL

Answer 22

As HDL normalmente são chamadas de bom colesterol porque vão retirá-lo dos tecidos extra-hepáticos e fazer o transporte reverso do colesterol.
Apresentam, ainda, funções anti inflamatórias, anti-oxidantes e anti trombótica.
A HDL impede a passagem dos monócitos para a íntima, inibindo a oxidação das LDL, as quais já não são reconhecidas pelos sacavenger receptors e não entram para o interior do macrófago.

Question 23

Tratamento das dislipidémias

Answer 23

A primeira opção é sempre não farmacológica!!! Retirar os factores de risco possíveis, pois caso contrário nem serve de nada dar apenas o fármaco.
Farmacologicamente:
Reduzir as LDL é o principal alvo terapêutico para o tratamento da dislipidemia;
O segundo alvo terapêutico é reduzir os níveis de lipoproteínas não HDL (VLDL, IDL)
Aumentar as HDL vem apenas como terceiro objetivo.

Question 24

Fármacos para o tratamento das dislipidémias

Answer 24

Inibidores da síntese de colesterol - estatinas
Inibidores da absorção dos sais biliares - sequestradores de ácidos biliares
Inibidores da absorção do colesterol
Fibratos
Niacina

Question 25

Estatinas

Answer 25

Inibidores competitivos da HMG-CoA Redutase
Atuam na via do mevalonato (síntese de colesterol- via endógena)
É utilizado em 1ª linha para baixar o LDL
Com a redução da síntese endógena do colesterol vai haver o aumento do SREBP, responsável pelo aumento da expressão de recetores de LDL no hepatócito - havendo mais recetores, temos maior remoção de colesterol da circulação - Causam up-regulation dos receptores das LDL
Administradas oralmente

Question 26

Efeitos pleiotrópicos das estatinas

Answer 26

São os efeitos protetores

Diminuição dos isoprostanóides (que têm um efeito pró-inflamatório)

Question 27

Efeitos das estatinas

Answer 27

Diminuem o LDL e aumentam o HDL
Diminuem os TAG, o stress oxidativo e a inflamação vascular
Aumento assintomática das transaminases
Estabiliza a placa aterosclerótica
Nota: deve ser tomado à noite

Question 28

Rosuvastatina

Answer 28

Tem um grupo metano-sulfanamida, é mais atrativa para a redutase, logo precisa de uma menor dose

Question 29

Reações adversas estatinas

Answer 29

Mialgias, miosite, rabdomiólise, neuropatia periférica, lúpus, diabetes mellitus
Toxicidade hepática e muscular
Metabolizado pelo CYP3A4 - interações medicamentosas
As mais lipofílicas causam mais reações adversas

Question 30

Sequestradores de ácidos biliares

Answer 30

Têm mais efeito quando combinados com estatinas
Estes fármacos são resinas catiónicas que atraem cargas negativas dos ácidos biliares e impedem a sua reabsorção pelo fígado, ligando-se não covalentemente e aumentando o seu tamanho (sendo excretados nas fezes)
Leva a que o colesterol hepático seja levado para a via de síntese de sais biliares
Aumenta a síntese de receptores LDL
O seu efeito é atenuado pela síntese de colesterol hepático, causada pela upregulation da HMG-CoA redutase

Question 31

Reações adversas sequestradores de sais biliares

Answer 31

Intolerância GI, naúseas, vómitos, meteorismo, diarreia, litiase vesicular,mal absorção de vitamina K

Question 32

Fármacos sequestradores de sais biliares

Answer 32

Colestiramina
Colestipol
Colesevalam

Question 33

Inibidores da absorção de colesterol

Answer 33

Atua na proteína de transporte NPC1L1
Inibidor seletivo da absorção intestinal de colesterol e fitoesteróis
Aumento dos receptores LDL
Síntese compensatória de colesterol por parte do fígado - são utilizados em conjunto com as estatinas, reduzindo a dose necessária e as RAs

Question 34

Fármacos Inibidores da absorção de colesterol

Answer 34

Ezetimibe

Esteróis vegetais - efeito mínimo, sendo necessária doses muito elevadas

Question 35

Fármacos Fibratos

Answer 35

Gemfibrozil
Bezafibrato
Ciprofibrato
Fenofibrato
(3ª geração, sendo que os restantes foram retirados do mercado)

Question 36

Fibratos

Answer 36

São agonistas do PPARa (peroxisome proliferator-activated receptors) – recetor nuclear
Ligam-se aos PPARa, formando um heterodímero
Aumentam o metabolismo das lipoproteínas:
Estimulam a oxidação de ácidos gordos, aumentam a expressão de Apo A1 e A2 (aumentam HDL), reduzem a expressão de Apo CIII, aumentam a síntese de LPL (diminui VLDL)
Diminuição ligeira das LDL (efeito não significativo)

Question 37

Reações adversas fibratos

Answer 37

Intolerância GI, miosite, litiase vesicular
Ligam-se à albumina
Inibem o CYP3A4, interferindo na metabolização de estatinas aumentando a toxicidade e potenciam a ação de anticoagulantes orais
CI: grávidas, crianças e doentes com IR

Question 38

Indicações dos fibratos

Answer 38

Hipertrigliceridémia
Disbetalipoproteinémia
Associação com estatinas nas dislipidemias mistas

Question 39

Niacina

Answer 39

É uma vitamina B3, usada na síntese de NAD e NADPH
Alvo terapêutico: receptor GPR109A
Inibe o transporte de AG para o fígado, inibindo a síntese hepática de TAG e consequentemente, de VLDL e LDL
Aumenta a atividade da lipoproteína lipase
Único fármaco que diminui a LPa
Aumenta a HDL mas não a sua função antioxidante
Induz a produção de prostaciclinas, principalmente na forma de libertação rápida
Aumenta a concentração de HDL-C através da diminuição da degradação da Apo A-I

Question 40

Reações adversas niacina

Answer 40

Hepatotoxicidade
Hiperuricémia
Hiperglicémia
Flushing e prurido - pois o receptor GPR109A existe nas células da derme e vai fazer com que haja uma libertação de prostaglandinas, que vai levar a uma vasodilatação, fazendo com que estes doentes fiquem com a cara vermelhíssima e com comichão

Question 41

Inibidores de CETP

Answer 41

Esta proteína (CETP - Cholesteryl ester transfer protein) transfere o colesterol da HDL para as VLDL e LDL em troca de triglicéridos.
Não resultou
Torcetrapib

Question 42

Outros fármacos

Answer 42

Inibidores da síntese de Apo B100
Inibidores da síntese da Apo A
Inibidores da síntese da Apo CIII

Question 43

Locais de produção das lipoproteínas

Answer 43

Quimolicra - intestino
VLDL - fígado
LDL - vêm das VLDL
HDL - intestino

Question 44

Exceção das estatinas

Answer 44

São todas administradas na forma de HMG-CoA redutase, excepto a lovastatina e sinvastatina, que são pró-fármacos

Question 45

Mecanismos das estatinas

Answer 45

O tempo de semi-vida é 1-5 horas em todas excepto, na Pitavastatina, Rosuvastatina e Atorvastatina, em que a semi-vida é maior.
A síntese endógena do colesterol é à noite, logo com baixa semi-vida estas têm de ser tomadas à noite.
A absorção de alimentos aumenta a da Lovastatina, reduz a da Fluvastatina e Pravastatina, e
não tem alteração na Sinvastatina, Atorvastatina, e Rosuvastatina.
Todas tem uma elevada afinidade para proteínas plasmáticas, excepto a Pravastatina
Pode haver polimorfismos dos transportadores de Estatinas (OATP1B1) ou inibição farmacológica por
ciclosporina e inibidores da protéase

Question 46

Fármacos anti PCSK9

Answer 46

Alirocumab
Evolucumab
Usados na hipercolesterolémia familiar
Vai aumentar os receptores de LDL, logo aumenta a captação dos mesmos e diminui os LDL em circulação

Question 47

Resumindo a ação dos fármacos

Answer 47

LDL:
Todos diminuem
TG:
Todos diminuem excepto os sequestradores de sais biliares que aumentam ou mantêm
HDL:
Todos aumentam excepto os sequestradores de sais biliares que não alteram
Colesterol (síntese):
Os sequestradores de sais biliares e os inibidores da absorção de colesterol aumentam
Lpa:
Só é afetado pela niacina, que diminui

Question 48

Fibratos + Estatinas

Answer 48

A toma combinada de fibratos e estatina está indicada para o tratamento de dislipidémias graves, mas aumenta o risco de rabdomiólise.

Question 49

Tiazida + espironolactona

Answer 49

Evita a depleção de potássio