Farmakokinetik

Question 1

Vad innebär systemisk administrering av ett läkemedel? Ge exempel på olika administreringssätt. Vad är nackdelen med systemisk versus lokal administrering av läkemedel?

Answer 1

Systemisk administrering:
LM når blodbanan före  målet. Går alltid via lever för avgiftningseffekt. Tex:
Peroralt = i mun
Sublingualt = under tunga
Buckalt = mellan tandkött/kind
Rektalt = i ändtarm
Intravenöst = i ven
Peruktant = på hud/plåster
Intramuskulärt = i muskel

Lokal administrering:
LM ges i särskild kroppsdel där symptom finns. Ex: inhalator vid astma.

Systemisk:
+/- Ger effekt i hela kroppen
+ Enkelt att använda
- Ökad risk för biverkan

Lokal:
+ Ger mindre biverkningar
- Kan användas fel

Question 2

Antipsykotiska läkemedel ges ibland som en depåinjektion intramuskulärt. Vad är fördelen med att ge en depå istället för tabletter? Kan det finnas några nackdelar?

Answer 2

Depåberedning ger fördröjd, förlängd effekt.

+ Minskat antal doseringstillfällen, LM hamnar rätt, behöver ej minnas att ta LM, stabil och kontinuerlig dos
- Ojämn distribution, kan kännas som övergrepp.

Question 3

Var i mag-tarmkanalen absorberas som regel huvudparten av läkemedel efter peroral administrering? Varför? Hur kan absorptionen av ett läkemedel påverkas?

Answer 3

I tunntarmen, pga att läkemedlet är här under lång tid, och mycket hinner då absorberas. Läkemedel som saktar ner eller ökar tarmarna rörelser kan påverka hur mkt av ett lm som absorberas. Även grad av fettlöslighet, molekylstorlek och laddningsgrad kan påverka absorptionen.

Question 4

Vad menas med den biologiska tillgängligheten för ett läkemedel? Vilka två faktorer kan påverka den?

Answer 4

Biologisk tillgänglighet = hur stor andel tillfört lm som når systemkretsloppet i oförändrad form.

1. Absorptionsgrad i tarmen
2. 1a passagen effekt (nedbrytning av lm i levern innan det nått systemkretsloppet)

Question 5

Den biologiska tillgängligheten kan beräknas enligt följande: AUC (arean under kurvan) vid p.o. (per oral) administrering delat med AUC vid i.v. (intravenös) administrering. Figur 5 visas plasmakoncentrationen av pindolol (en partiell beta-receptor agonist), som används för behandling av olika hjärt-kärlsjukdomar, efter peroral och intravenös tillförsel av samma dos. Gör en uppskattning av storleken på den biologiska tillgängligheten.

Answer 5

Se fig. 5.

Man jämför arean vid peroral dos med arean vid intrevenös dos, vilket i detta fallet ser ut att vara ungefär lika stort. Dvs den biologiska tillgängligheten är 100%.

Question 6

Beta-blockaren alprenolol absorberas till nästan 100% av tarmslemhinnan. Trots detta skiljer sig plasmakoncentrationen av läkemedlet efter peroral och intravenös administrering av samma dos enligt Figur 6. Förklara mekanismen.

Answer 6

Se fig. 5.

Vid peroral administrering är den biologiska tillgängligheten beroende av både absorptionsgrad i tarmen och förstapassageeffekten (andel absorberat lm som bryts ned under första passage genom lever). Detta innebär att färre lm-molekyler når plasman.

Vid intravenös administrering når lm-molekylerna systemkretsloppet direkt vilket ger en biologisk tillgänglighet på 100%.

Question 7

Ange olika faktorer som avgör hur ett läkemedel

distribueras i kroppen.

Answer 7

1. Regionalt blodflöde.
   Högt blodflöde till hjärna (15 %), lever och njurar.
2. Lokala barriärer.
   Tex blod-hjärn-barriären blockerar stora molekyler att ta sig in genom uteblivna mellanrum mellan endotelcelerna, sammanfogade astrocyter och pericyter, samt transportproteinet p-glykoprotein som pumpar ut substansen igen.
3. Plasmaproteinbindningsgrad:
   Nästa alla lm binder till albumin. Bara obundna lm-molekyler kan ta sig till verkningsstället. Hög bindningsgrad –> ansamling i blodet. Detsamma gäller för proteinbindning i vävnad.
4. Fettlöslighet:
   Relativt hög fettlöslighet krävs för att kunna absorberas i tunntarmen och ta sig igenom blod-hjärnbarriären. Nackdelen är lagring i fettvävnaden pga dåligt blodflöde dit-
5. pH-värde
   Om LM-molekyl är syra eller bas (och på så vis kan bli laddad respektive oladdad i sur eller basisk miljö pga obunden eller bunden vätejon). En laddad molekyl får svårt att passera genom cellmembran.

Question 8

Vad menas med ett läkemedels skenbara distribueringsvolym (Vd) och finns det någon övre respektive undre gräns för dess storlek?

Answer 8

Skenbar distrubueringsvolym =
Total mängd lm i kropp / erhållen plasmakoncentration i blod.

Gränser:

• Aldrig mindre än blodvolymen 5 l
• I princip hur stor som helst, upp till 1000 l

Question 9

Vilken nytta kan man ha av att känna till ett ämnes distribueringsvolym?

Answer 9

Vd på flera 100 liter innebär trolig ansamling av LM i fettvävnad och risk för ackumulering vid upprepad tillförsel. Dessutom förväntad passage genom blod-hjärnbarriär och risk för påverkan på CNS och foster.

Vd på 50 liter innebär tillräcklig fettlöslighet för intracellulär penetration men utan ansamling i fettvävnad i större utsträckning.

Vd på 5-15 liter är sannolikt inte särskilt fettlösligt och kommer varken att ansamlas i fettvävnad eller tränga igenom blod-hjärnbarriären i någon större utsträckning.

Question 10

Amfetamin är en svag bas. Finns det någon risk att medlet ansamlas i modersmjölken och därmed överförs till ammade barn? (Bröstmjölkens pH är 6.6 och blodets 7.4.). Förklara mekanismen.

Answer 10

Ja, det finns en större risk för detta. Det beror på att bröstmjölken är surare. När ämnet nåt bröstmjölken upptar amfetaminet vätejoner (pga att baser tar upp vätejoner och syror släpper ifrån vätejoner). Detta gör ämne laddat, vilket försvårar för ämnet att diffundera vidare, utan ansamlas i bröstmjölken. Detta gör att koncentrationen i bröstmjölken blir förhållandevis högre.

Question 11

Läkemedelsmetabolismen i levern förlöper ofta i två steg (faser), beskriv dessa.

Answer 11

Fas 1: Läkemedlet görs mer reaktivt: Cytochrom P450 (cyp-enzym) är aktivt under denna process, genom att omvandla läkemedlet till en mer reaktiv molekyl.

Fas 2: Den reaktiva metaboliten sammansätts med en vattenlöslig molekyl → vattenlöslig metabolit som kan lämna kroppen med urinen

Question 12

Vad betyder ett läkemedels grad av fettlöslighet för dess elimination?

Answer 12

Fettlösliga lm elimineras ofta via levern (lipofila). Om ett läkemedel är fettlösligt kommer det att återabsorberas i njuren innan det kan brytas ner och bli vattenlösligt, för att sedan lämna kroppen med urinen.

Question 13

Beskriv hur det kommer sig att utsöndringen via njurarna av vissa läkemedel kan påverkas genom förändring av urinens pH? Vad kan detta få för konsekvenser och hur kan detta utnyttjas?

Answer 13

Man kan öka utsöndringen genom att göra urinen mer basisk (vid överintag av t ex acetylsalicylsyra). När en syra möter den basiska miljön i urinen återabsorberas den inte till njuren (pga att syran blir laddad i den basiska miljön) och lämnar därmed kroppen med urinen.

Konsekvenser och hur det kan utnyttjas: man påskyndar elimineringen, men kan också sakta ner den (genom att ta bikarbonat).

Question 14

Vad menas med 1:a ordningens kinetik respektive 0:te ordningens kinetik?

Answer 14

1:a ordningens kinetik:
Elimineringshastigheten är proportionell mot lm-koncentrationen –> konstant T 1/2.

0:e ordningens kinetik:
Tex leverns enzymsystem kan mättas –> konstant elimineringshastighet oberoende av lm-koncentration

Question 15

Vad är T1/2? Kan den alltid beräknas?

Answer 15

T 1/2:
Den tid det tar för lm-koncentrationen i blodet att nå hälften. Avgör hur länge lm har effekt.

Inte meningsfullt att beräkna vid 0:e ordningens kinetik.

Question 16

Vad menas med steady state (jämviktskoncentration) vid upprepad dosering av läkemedel och hur fort uppnås den?

Answer 16

Om lm följer första ordningens kinetik kommer koncentrationen intitalt men uppnå steady state efter 3-5 T 1/2 –> jämvikt och plasmakoncentration kommer hålla sig kring samma nivå.