HC 6.1 Immunologische tolerantie en auto-immuunziekten

Question 1

Wat zijn de gevolgen van herkenning van een antigeen door het immuunsysteem?

Answer 1

Als het lichaamsvreemd is krijg je een afweerreactie. Als er daar iets mis gaat kan het resulteren in recidiverende infecties.
Je herkend ook lichaamseigen antigenen, maar door reacties in het beenmerg en de thymus zijn we daar tolerant tegen. Gaat daar iets mis dan krijg je auto-immuunziekten.
Lichaamsvreemd: voedsel, daar hebben we ook tolerantie tegen. Bacteriën die in de darm zitten.

Question 2

Wat is de prevalentie van auto-immuunziekten in Nederland?

Answer 2

Meest voorkomende ziekten in Nederland: reumatoïde artritis en ziekte van Hashimoto. Auto-immuunziekten komen vaker voor bij vrouwen.

Question 3

Wat is de immunologische tolerantie en via welke mechanismen komt het tot stand?

Answer 3

• Gecontroleerd niet reageren van lymfocyten op (auto)antigenen, waartegen potentieel een reactie kan plaatsvinden.
• Is antigeen-specifiek: dus je adaptieve immuunsysteem.
• Twee mechanismen
• Centrale tolerantie inductie (deletie) in primaire lymfoide organen: beenmerg en thymus. Verwijderen van autoreactieve B- en T-cellen. Dit gebeurt door apoptose. Voordat ze in de circulatie terecht komen.
• Perifere tolerantie inductie (anergie, suppressie) in secundaire lymfoide organen: milt, lymfklieren en MALT. Nodig voor ontsnapte autoreactieve B- en T-cellen.

Question 4

Hoe werkt de T-lymfocyt selectie en deletie in de thymus?

Answer 4

Positieve selectie: zwakke interactie met MHC-TCR  dan mogen de T-cellen door naar de medulla, anders gaan ze in apoptose (bij een te sterke interactie of geen interactie).
Negatieve selectie: APC presenteert in de medulla autoantigenen: herkennen de T-cellen ze niet  dan mogen ze door. Anders apoptose.

Question 5

Wat is anergie? En hoe ontstaat het?

Answer 5

Inactivatie van lymfocyten door: Binding van (auto)antigeen aan de antigeenreceptor in afwezigheid van co-stimulatoire signalen
Signaal 1 zonder signaal 2 –> anergie. Signaal 1 ze blijven wel in leven maar door een tekort van co-stimulatie worden ze niet geactiveerd waardoor ze dus anerg worden.

Question 6

Wat zijn de functies van regulatoire T-cellen?

Answer 6

Een regulatoire T-cel onderscheidt zich van andere T-cellen door de expressie van een specifieke transcriptiefactor: FOXP3.
Actieve suppressie van lymfocyten door:
* Wegvangen groeifactor IL-2 door hoog affine receptor CD25. IL-2 is de essentiële groeifactor voor de T-cel, hiermee kunnen ze dus de T-cel survival remmen.
* Productie suppressieve cytokinen IL-10 en TGF-beta
* Wegvangen CD80/CD86 costimulatie door CTLA-4 (hogere affiniteit dan CD28)
* Productie cytotoxisch granzyme (T-cel aanvallen en afbreken)

Question 7

Wat is polyclonale activatie en hoe zorgt dat voor een mogelijke doorbraak van de tolerantie?

Answer 7

Polyclonale activatie van B-cellen. Dit kan door EBV. Als EBV aan zijn receptor bindt op B-cellen, gaat de B-cel expanderen, omdat EBV de B-cel nodig heeft voor replicatie. Antigeen- en T-lymfocyt onafhankelijke activatie van B-lymfocyten door EBV. Als dit een autoreactieve B-cel is, ontstaat een situatie die potentieel voor een auto-immuunziekte kan zorgen, door productie van auto-antistoffen.

Question 8

Wat is acitivatie door superantigenen en hoe zorgt dat voor een mogelijke doorbraak van de tolerantie?

Answer 8

Activatie door superantigenen. MHC en T-celinteractie nadoen door crosslinking van deze receptoren door superantigenen. Superantigenen gaan aan de buitenkant van de T-celreceptor en de MHC-receptor zitten hierdoor brengen ze deze naar elkaar. Dus er vindt antigeen onafhankelijke activatie van T-cellen plaats. Antigeen onafhankelijke activatie van T-lymfocyten door Staphylococcus. Hierdoor kunnen er ook autoreactieve T-cellen wroden geactiveerd.

Question 9

Wat is moleculair mimicry en hoe zorgt dat voor een mogelijke doorbraak van de tolerantie?

Answer 9

Moleculaire mimicry: Kruisreactie tussen antigeen micro-organisme en gelijkend autoantigeen

Question 10

Wat is bystander activatie en hoe zorgt dat voor een mogelijke doorbraak van de tolerantie?

Answer 10

Bystander activatie: Mede-activatie autoreactieve lymfocyten tijdens infectie. Deze autoreactieve T-cellen worden per ongeluk geactiveerd door de cytokinen die bij de infectie ontstaan.

Question 11

Wat is het Guillain-Barré syndroom (GBS)?

Answer 11

• Post-infectieuze autoimmuun-polyneuropathie
• Snel progressieve verlamming armen en benen
• Ontstaat bij 1 op 2.000 tot 5.000 infecties

Question 12

Wat is de pathogenese van het Guillain-Barré syndroom?

Answer 12

Molecular mimicry
Een hele bekende is campylobacter bacterie. Antistoffen worden aangemaakt en die gaan het micro-organisme opruimen. Bij sommige patiënten gaat dit mis en bij deze patiënten gaan de antistoffen reageren op de zenuwen. Er is veel schade aan het membraan (onder de myelineschede) van de zenuwcellen, waardoor zenuwuitval plaatsvindt. Dit komt omdat de structuren in het pathogeen overeenkomt met de structuur die overeenkomt met de celmembranen van de zenuwcellen.

Question 13

Wat is het vrijkomen van afgeschermde auto-antigenen en hoe zorgt dat voor een mogelijke doorbraak van de tolerantie?

Answer 13

Vrijkomen van afgeschermde autoantigenen: “Immune priviliged sites” doorbroken (waar er geen immuuncellen komen). Dit zijn bepaalde delen van het lichaam die afgeschermd zijn voor het immuunsysteem.

Question 14

Wat zijn neoantigenen en hoe zorgt dat voor een mogelijke doorbraak van de tolerantie?

Answer 14

Neoantigenen: Immuunstimulerende posttranslationele modificatie of haptenisatie.
Het vormen van neo-antigenen kan door haptenisatie. Dit is het binden van chemische stoffen, waaronder geneesmiddelen, aan eigen antigenen. Een andere manier is posttranslationele modificatie, wat selectief optreedt tijdens ontstekingsprocessen. Ook dan kan een eigen antigeen worden veranderd, waardoor het niet meer als eigen wordt herkend maar als lichaamsvreemd. Antistoffen die tegen deze neo-antigenen worden gemaakt, kunnen ook de naïeve auto-antigenen (onveranderde) herkennen, wat een probleem is.

Question 15

Wat is sympatische oftalmopathie?

Answer 15

Uveïtis: normaal gesproken is dit plekje Immune privileged, dus beschermd tegen het immuunsysteem. Ze worden afgeschermd door de retina-bloedbarrière. Bij beschadiging komen de afgeschermde auto-antigene vrij, waartegen mogelijk auto-reactieve cellen aanwezig zijn. Hierdoor kan er een ontstekingsreactie ontstaan en daardoor schade aan het oog.

Question 16

Wat is het IPEX syndroom?

Answer 16

• Immuundysregulatie
• Polyendocrinopathie
• Enteropathie
• X-gebonden
• FOXP3 mutatie: specifieke transcriptiefactor voor Treg => defect in Treg (falen in functie of een tekort) => orgaanspecifieke en systemische auto-immuunziekte.

Question 17

Wat is het gevolg van foutieve Treg?

Answer 17

Gevolgen van foutieve Treg: Skewing richting inflammatoire T-cel (Th17). Geen rem op autoreactieve B en T-cellen dit kan op veel orgaansystemen een effect hebben.

Question 18

Wat zijn de modulerende factoren bij de ontwikkeling van auto-immuniteit?

Answer 18

• Genen (bv. FOXP3-gen of HLA systeem)
• Hormonen: Vrouwen hebben vaker auto-immuunziekten dan mannen, onder andere door de vrouwelijke hormonen (oestrogeen en progesteron). Deze hormonen kunnen de Th1-cellen stimuleren.
• Omgeving: infecties

Question 19

Wat zijn de genetische componenten die een rol spelen bij het ontstaan van auto-immuunziekten? MHC gerelateerd

Answer 19

MHC draagt prominent bij aan de ontwikkeling van auto-immuunziekten door verbeterde presentatie van auto-antigenen.
Verschillende HLA-typen die geassocieerd zijn met een bepaald ziektebeelden. Hierdoor zou er een beter sleutel-slot principe ontstaan en kunnen ze beter antigenen presenteren waardoor de auto-immuunziekten kunnen ontstaan.

Question 20

Wat zijn de genetische componenten die een rol spelen bij het ontstaan van auto-immuunziekten? non-MHC gerelateerd

Answer 20

Mutaties in bepaalde immuun regulatoire genen dragen bij aan de ontwikkeling van auto-immuunziekten.
- FOXP3: defect in Treg
- AIRE: verminderde klonale deletie tbv centrale tolerantie inductie
- CTLA4: verlaagde Treg suppressie
- C1q: gestoorde opruiming apoptotische cellen
- en vele anderen…

Question 21

Wat zijn de omgevingsfactoren die een rol spelen bij het ontstaan van auto-immuunziekten?

Answer 21

• Infecties (virussen, bacteriën, parasieten)
• Voeding (vitaminen, gluten)
• Geneesmiddelen
• Zonlicht (UV, vitamine D)
• Trauma
• Stress

Question 22

Wat zijn de multifactorele oorzaken van auto-immuunziekten?

Answer 22

Genetische predispositie, defect in het immuunsysteem of het endocriene systeem en omgevingsfactoren kunnen net de trigger zijn waardoor iemand doorschiet naar een auto-immuunziekten.

Question 23

Wat is de definitie van auto-immuniteit en wat is de definitie van een auto-immuunziekten?

Answer 23

Auto-immuniteit = normale immunologische reactie op lichaamseigen structuren
Auto-immuunziekte = abnormale immunologische reactie op lichaamseigen structuren
- daardoor verstoring homeostase
- daardoor weefselbeschadiging en functieverlies
- daardoor ziekte

Question 24

Wat zijn de postulaten van Witebsky?

Answer 24

Hier moet een patiënt aan voldoen om te stellen dat iemand een auto-immuunziekten heeft:
1. de auto-immuunrespons moet duidelijk zijn in de vorm van de (lokale) aanwezigheid van autoantilichamen en/of cellulaire autoreactiviteit;
2. de auto-immuunziekte kan overgebracht worden naar een gezond individu via transfer van autoantilichamen en/of auto reactieve lymfocyten;
3. het corresponderende autoantigeen moet gedefinieerd zijn;
4. een vergelijkbare auto-immuunrespons moet kunnen worden opgewekt in een proefdier;
5. het immuniseren met het autoantigeen van een proefdier moet een vergelijkbare ziekte doen ontstaan.
Het klopt niet voor alle auto-immuunziekten. Voor IBD weten we het antigeen nog niet. Niet voor alle auto-immuunziekten is er een proefdiermodel.

Question 25

Wat is de pathogenese van autoimmuunziekten?

Answer 25

Er zijn drie verschillende processen die weefselschade kunnen veroorzaken, namelijk type II, III en IV overgevoeligheidsreacties.

Question 26

Wat is een type II overgevoeligheidsreactie?

Answer 26

Type II overgevoeligheidsreactie: als een auto-antistof (IgG) een cel herkend, kan deze complement of fagocytose activeren.

Question 27

Wat is een type III overgevoeligheidsreactie?

Answer 27

Type III overgevoeligheidsreactie: immuuncomplexen kunnen neerslaan en kunnen complement aantrekken.

Question 28

Wat is een type IV overgevoeligheidsreactie?

Answer 28

Type IV overgevoeligheidsreactie: gemedieerd door T-cellen. Dit mechanisme is vertraagd. Cytotoxische T-cellen kunnen direct verantwoordelijk zijn voor weefselschade bij auto-immuunziekten (door productie van cytokinen en andere ontstekingsmediatoren).

Question 29

Wat zijn de verschillende typen auto-antistoffen?

Answer 29

natuurlijke auto-antistoffen auto-antistoffen bij auto-immuunziekten - direct pathogeen: direct een rol spelen in de pathogenese van de auto-immuunziekten - secundair (aan weefstelbeschadiging door T-lymfocyten): antigenen die vrij komen door weefselbeschadiging. (de meeste) Voor de diagnostiek zijn auto-antistoffen heel belangrijk.

Question 30

Wat is het klinisch belang van het aantonen van auto-antistoffen?

Answer 30

- diagnose/classificatie auto-immuunziekte - bepalen van prognose (hoogte van de concentratie) - monitoring ziekteactiviteit (voorafgaand aan een recidief kunnen de auto-antistoffen al stijging) - (sommige antistoffen zijn geassocieerd met een bepaalde klinische manifestatie)