Hematologija - kronične mijeloproliferativne bolesti

Question 1

ESENCIJALNA TROMBOCITOZA
(IDIOPATSKA TROMBOCITEMIJA)
[PRIMARNA HEMORAGIJSKA TROMBOCITEMIJA]

Answer 1

• kronična mijeloproliferativna bolest karakterizirana porastom broja trombocita u koštanoj srži i perifernoj krvi, te povećanim rizikom od tromboze

ETIOPATOGENEZA

• osnovni poremećaj je poremećaj u multipotentnoj krvotvronoj matičnoj stanici
• dolazi do stvaranja megakariocitnog klona koji ima autonomnu mogućnost dijeljenja, rasta i diferencijacije
• JAK2 mutacija - gen za sintezu tirozin kinaze koja je povezana s receptorom za faktor rasta. Mutacija dovodi do pojačane konstitutivne aktivnosti enzima i poticanja proliferacije
• CALR mutacija - kodira gen za protein koji se nalazi u ER-u, staničnoj membrani i jezgri, a, između ostalog, potiče rast i proliferaciju stanica
• MLP mutacija - MLP kodira transmembranski protein megakariocita na koji se veže trombopoetin. Mutacija dovodi do pojačanog afiniteta za trombopoetin i pojačan odgovor megakariocita.
• zbog povećanog broja trombocita, poveća je rizik od tromboze

KLINIČKA SLIKA

• asimptomatski, a sumnja se postavi nakon slučajno utvrđene trombocitoze u laboratoriju
• prvi znak može biti AIM ili CVI
• u slučaju kada pacijent ima 1000-1500 x 10^9 Tr/L, dolazi do paradoksalnog krvarenja koje može biti na koži, sluznicama i probavnom sustavu
• javlja se umjerena splenomegalija, a u težim slučajevima eritromelalgija i livedo reticularis
• povećan rizik razvoja spontanog pobačaja
• pacijenti velikog rizika - 60+, pozitivna anamneza tromboze ili krvarenja
• pacijenti niskog rizika - <60, negativna anamneza tromboze ili krvarenja, <1000 x 10^9 Tr/L

DIJAGNOZA

• trombocitoza u laboratorijskim nalazima, ponekad i anemija i leukocitoza
• biopsija koštane srži uz hipercelularnu megakariocitnu lozu, a očuvane eritro- i granulocitopoetske loze
• u perifernom razmazu krvi mnoštvo velikih trombocita koji tvore nakupine
• u diferencijalnoj dijagnozi treba razlučiti esencijalnu trombocitozu od sekundarnih uzroka trombocitoze

LIJEČENJE

• ASK
• citoreduktori kod simptomatskih ili asimptomatskih s >1500 x 10^9 Tr/L
• hidroksiureja - najučinkovitiji lijek čiji se učinak vidi unutar nekoliko dana. Nuspojave uključuju anemiju i leukopeniju
• anagrelid - lijek izbora u slučaju rezistencije ili razvijenih nuspojava na hidroksiureju. Nuspojave uključuju srčano popuštanje, arterijsku hipotenziju i aritmije.
• interferon alfa - jedan od najučinkovitijih i najsigurnijih lijekova za ovu indikaciju, ali mu se učinka vidi tek nakon mjesec dana. Nuspojave uključuju simptome nalik gripi. Prednost mu je što se može davati trudnicama, za razliku od teratogene hidroksiureje

PROGNOZA

• dobra
• 10% razvije neku drugu mijeloproliferativnu bolest kao što je mijelodisplazija ili akutna leukemija

Question 2

POLICITEMIJA RUBRA VERA

Answer 2

• kronična mijeloproliferativna bolest koja se očituje povećanim brojem eritrocita i u koštanoj srži i u perifernoj krvi; nešto se češće javlja kod muškaraca

ETIOPATOGENEZA

• osnovni poremećaj je u multipotentnoj krvotvornoj stanici koja stvara stanice eritropoetske loze koje se pretjerano dijele, neovisno o čimbenicima rasta
• djelomično su zahvaćene trombocitopoetska i granulocitopoetska loza
• > 95% ima već opisanu JAK2 mutaciju
• stanice imaju sposobnost autonomnog dijeljenja, rasta i diferencijacije, zbog čega je eritropoetin snižen

KLINIČKA SLIKA

• simptomi i znakovi hiperviskoznosti i tromboembolije - pletora (zagasito crveno obojena koža i sluznice zbog prepunjenosti kapilara i velike količine deoksigeniranog hemoglobina), arterijska hipertenzija, splenomegalija, te povećan rizik za razvoj arterijske i venske tromboze u smislu AIM, CVI, DVT…
• simptomi i znakovi hipermetabolizma - hiperuricemija, izraženo znojenje, svrbež, eritromelalgija, subfebrilne temperature

DIJAGNOZA

• u laboratorijskim nalazima vidimo izraženu eritrocitozu (povišen hemoglobin i hematokrit) i umjereno izražene leukocitozu i trombocitozu, snižen eritropoetin, sideropeniju, povećanje vitamina B12, hiperuricemiju
• biopsija koštane srži pokazuje hipercelularnost s naglaskom na eritroidnu lozu

DIFERENCIJALNA DIJAGNOZA

• treba razlučiti radi li se o apsolutnoj ili relativnoj eritrocitozi
• primarna apsolutna jest policitemija rubra vera
• sekundarna apsolutna je potaknuta povećanim izlučivanjem eritropetina (maligni tumori koji luče eritropoetin, ciste bubrega, hipoksična stanja…)
• relativna eritrocitoza - zbog dehidracije
• razlike su u razini eritropoetina (snižen u policitemiji rubri veri, povišen u sekundarnoj eritrocitozi, a unutar ref. vrijednosti kod relativne eritrocitoze)

LIJEČENJE

• ASK
• venepunkcije - nuspojave su sideropenija uz razvoj hipokromije i mikrocitoze
• citoredukcija - hidroksiureja, ruksolitinib kao inhibitor JAK2 kinaze ili interferon alfa
• suportivna terapija - H2-antagonisti zbog svrbeža, alopurinol zbog hiperuricemije

PROGNOZA

• medijan preživljenja je 15 godina
• 20% progredira u mijelodisplaziju ili kroničnu mijeloičnu leukemiju
• 7% progredira u akutnu mijeloičnu leukemiju s lošim odgovorom na terapiju

Question 3

PRIMARNA (IDIOPATSKA) MIJELOFIBROZA

Answer 3

• kronična mijeloproliferativna bolest koju karakterizira fibroza koštane srži

ETIOPATOGENEZA

• osnovni uzrok bolesti je promjena matične hematopoetske stanice
• celularna faza bolesti - dolazi do pojačane aktivnosti eritrocitne, granulocitne i trombocitne loze te razvoja dominante eritrocitoze uz umjerenu leuko- i trombocitozu. Istovremeno megakariociti otpuštaju PGDF koji potiče produkciju kolagena i stvaranja fibroznog tkiva što dovodi do fibrozne faze bolesti
• fibrozna faza bolesti - hematopoetsko tkivo je potisnuto prekomjernim fibroznim tkivom uz pancitopeniju. Aktiviraju se sekundarna mjesta hematopoeze (jetra i slezena), što dovodi do hepatosplenomegalije.
• JAK2 mutacije i karakteristične aberacije gena

KLINIČKA SLIKA

• jako dugo asimptomatska bolest, otkrije se slučajno
• od simptoma se javljaju umor, malaksalost, gubitak TM i pojačano znojenje, a sve kao posljedica anemije i hipermetabolizma
• razvojem ekstramedularne hematopoeze, javlja se splenomegalija popraćena tupom boli u epigastriju ili ispod lijevog rebrenog luka, a u slučaju pritiska frenikusa, javi se bol u lijevom ramenu. Čest je infarkt slezene.
• prisutna je hepatomegalija
• u kasnoj fazi bolesti javlja se leuko- i trombocitopenija, što se očituje povećanom sklonošću infekcijama i znakovima hemoragijske dijateze ili aktivnim krvarenjem

DIJAGNOZA

• u trenutku dijagnoze se u razmazu periferne krvi mogu vidjeti karakteristični eritrociti u obliku suza (dakriociti) i bizarni veliki degranulirani trombociti
• biopsija koštane srži u celularnoj fazi pokazuje hipercelularnu koštanu srž s povećanom aktivnošću svih loza; a u fibroznoj fazi pokazuje opsežnu infiltraciju vezivnim tkivom
• u laboratorijskim nalazima nalazimo povišen LDH i hiperuricemiju kao posljedice hipermetabolizma; pancitopeniju u kasnijoj fazi bolesti

LIJEČENJE

• specifičnog lijeka nema
• u celularnoj fazi se daju citoreduktori (hidroksiureja) i kortikosteroidi; kasnije može i ruksolitinib
• interferon alfa je indiciran kod trudnica
• talidomid i lenalidomid

PROGNOZA

• srednje preživljenje je 5 godina od postavljanja dijagnoze
• loši prognostički pokazatelji su 70+ godina, niska razina hemoglobina, hepatosplenomegalija, pojava leukocitoblastoze u perifernoj krvi, leukocitoza i trombocitopenija

Question 4

KRONIČNA MIJELOIČNA LEUKEMIJA

Answer 4

• kronična mijeloproliferativna bolest karakterizirana prekomjernom produkcijom zrelih stanica mijeloidne loze koje se nakupljaju u perifernoj krvi

ETIOPATOGENEZA

• rizični čimbenik je ionizirajuće zračenje
• KML se obično javi 5-10 godina nakon izlaganja ionizirajućem zračenju
• glavna kromosomska mutacija je Philadelphia kromosom, tj. translokacija s 9. na 22. kromosom pri čemu onkogen ABL-1 s 9. kromosoma prelazi u područje regije BCR na 22. kromosomu. Pri tome nastaje BCR-ABL1 onkoprotein koji dovodi do pojačane autosoforilacije unutarstaničnih proteina koji potiču proliferaciju i inhibiraju apoptozu
• početna faza bolesti je obilježena pojačanim stvaranjem svih staničnih oblika (neutrofili, bazofili, eozinofili, monociti, megakariociti, eritroblasti, limfociti B) pa je glavni nalaz kod ovih bolesnika periferna leukocitoza
• kod dijela je moguć razvoj de novo mutacija koji dovedu do blastične krize ili transformacije u akutnu leukemiju

KLINIČKA SLIKA

• dug asimptomatski period
• dominantno su izraženi simptomi pojačanog metabolizma - umor, malaksalost, umjereno povišena temperatura, noćno preznojavanje, gubitak teka, gubitak TM), uz izraženu splenomegaliju

PRIRODNI TIJEK BOLESTI

• kronična faza - asimptomatski ili simptomatski uz brzo povlačenje simptoma nakon terapije
• akcelerirana faza - 10-20% blasta u koštanoj srži, prate je trombocitopenija, pogoršanje anemije i hepatosplenomegalija
• blastična faza - >20% blasta u koštanoj srži ili razvijena ekstramedularna blastična bolest (pojava blasta u drugim organima)

DIJAGNOZA

• laboratorijski nalazi - leukocitoza (do 300 x 10^9 /L), uz dominaciju neutrofila. Broj blasta i promijelocita je obično ispod 5%. Većina ima izraženu normocitnu normokromnu anemiju i trombocitozu
• citološki nalaz koštane srži - hipercelularna koštana srž uz dominaciju stanica mijeloične loze i megakariocita. Poremećen je granulocitno-eritrocitni indeks (10-50:1, a normalan je 2-5:1). Fibroza koštane srži se vidi kod nekih bolesnika, ali u kasnijim fazama bolesti.
• citogenetska i molekularna analiza - Philadelphia kromosom citogenetski, RT-PCR dokaz BCR-ABL1 onkoproteina (praćenje odgovora na terapiju)

LIJEČENJE

• prva linija liječenja - inhibitori tirozin kinaze prve generacije (imatinib)
• druga linija liječenja - inhibitori tirozin kinaze druge generacije (nilotinib, dasatinib…)
• alogena transplantacija koštane srži - indicirana kod pacijenata koji ne reagiraju na medikamentno liječenje i u slučaju razvoja akcelerirane ili blastične faze bolesti
• odgovor na terapiju - nakon započinjanja liječenja, najprije dolazi do hematološkog odgovora (unutar 3 mj.), zatim citogenetskog odgovora (smanjena ili odsutna prisutnost Philadelphia kromosoma u stanicama koštane srži [3-6 mj.]), a na kraju molekularni odgovor (6-12 mj.)

PROGNOZA

• bolesnici s dobrim terapijskim odgovorom imaju gotovo 100%-tno devetogodišnje preživljenje, a za dobar dio se može reći da su izliječeni
• medijan preživljenja za one s razvijenom akceleriranom fazom je 5 godina, a za one s blastičnom fazom 5 mjeseci