Hematologija - maligni limfomi

Question 1

HODGKINOV LIMFOM

Answer 1

• maligno promijenjeno limfno tkivo B-staničnog porijekla
• glavno histološko obilježje su Reed-Sternergove stanice (RS stanice), limfohistiociti ili Hodgkinova stanica
• tumorsku masu najvećim dijelom čine upalne ili fibrozne stanice, a tek manjim dijelom tumorske stanice (kod non-Hodgkinova limfoma je obrnuto)
• pojavnost je bimodalno raspoređena - vrh je u 30-im i 60-im godinama života

ETIOPATOGENEZA

• povezanost s EBV infekcijom - kod oboljelih od HL-a vidi se porast titra antitijela na antigen virusne kapside, a kod više od 50% se unutar RS stanica pronalazi EBV-DNA
• genetska predispozicija - oni čiji su rođaci u prvom koljenu imali HL imaju veći rizik za razvoj istog

KLASIFIKACIJA

• nodularna limfocitna predominacija - nodularna (i difuzna) proliferacija malih limfocita i histiocita uz pojavu rijetkih malignih LH stanica. LH stanice imaju popcorn jezgru i oskudnu citoplazmu. Bolest se pojavljuje u cervikalnim, aksilarnim i ingvinalnim LČ. Karakterizirana je sporom progresijom, dobrim odgovorom na liječenje, čestim recidivima.
• klasični Hodgkinov limfom - tumorska masa stastavljena od malignih stanica (Hodgkinove stanice, RS stanice), i upalnog infiltrata eozinofila, neutrofila, limfocita. Klasične RS stanice imaju dvije nasuprotno smještene jezgre, a jezgrica je eozinofilma sa svijetlim obrubom - “sovino oko”. Najčešće zahvaća cervikalne i medijastanalne limfne čvorove. Razlikujemo nodularnu sklerozu, miješanu celularnost, limfocitnu depleciju i limfocitnu dominaciju.

KLINIČKA SLIKA

• periferna limfadenopatija je temeljno očitovanje HL-a. Pojavljuje se kao jedan čvor bezbolan na palpaciju, čvrste konzistencije i pomičan u odnosu na podlogu.
• opći simptomi se pojavljuju rjeđe, a uključuju slabost, malaksalost, umor, gubitak teka i TM. Može se javiti generaliziran svrbež sa ili bez osipa
• ostale manifestacije ovise o zahvaćenim organima. Ako je zahvaćen medijastinum, perikard, pleura, javit će se bol u prsima, dispneja i kašalj. Može se javiti sindrom gornje šuplje vene. Bol u kostima u slučaju infiltracije kosti. Glavobolje i smetnje vida u slučaju intrakranijalne diseminacije bolesti.

DIJAGNOZA

• laboratorijski su nalazi nespecifični (lekocitoza s netrofilijom, eozinofilijom ili limfopenijom. Anemija kronične bolesti (mikrocitna hipokromna). Povišeni Cu, feritin, haptoglobin. Aktivnost bolesti prati se određivanjem LDH i SEl
• biopsija limfnog čvora pokazuje prisutnost RS-stanica ili njihovih mononuklearnih varijanti
• određivanje proširenosti bolesti se radi PET-CT-om

ANN ARBOR KLASIFIKACIJA

• I. stadij - zahvaćena jedna regija LČ ili jedan ekstralimfatični organ
• II. stadij - zahvaćeno više regija LČ ili struktura s jedne strane dijafragme
• III. stadij - zahvaćeno više regija LČ ili struktura s obje strane dijafragme
• IV. stadij - difuzno zahvaćeni ekstralimfatični organi

LIJEČENJE

• ABVD i BEACOPP protokoli kemoterapija + zračenje
• I. i II. stadij - 2 ili 4 ABVD + zračenje; ovisno o prognostičkim čimbenicima
• III. i IV. stadij - u pravilu BEACOPP protokol

PROGNOZA
- nepovoljni prognostički pokazatelji su dob iznad 45 godina, hemoglobin ispod 105 g/L, IV. stadij bolesti, muški spol, leukociti iznad 16 x 10^9 /L, limfociti niži od 0,6 x 10^9 /L, albumini niži od 4 g/L. U stadijima I./II. desetogodišnje preživljenje je 90%, a III./IV. oko 50%.

Question 2

NE-HODGKINOVI LIMFOMI

• definicija
• epidemiologija
• etiopatogeneza
• klasifikacija
• klinička slika
• liječenje
• praćenje bolesnika

Answer 2

• NHL predstavljaju maligne limfoproliferativne bolesti koje se očituju mutacijom T- i B-limfocita
• bolest se češće javlja kod muškaraca iznad 50 godina

ETIOPATOGENEZA

• genetski čimbenici - pronađene su određene translokacije na kromosomima koje su specifične za određene tipove NHL-a
• okolišni čimbenici - uključuju EBV, HTLV infekcije, izloženost zračenju te korištenje lijekova (fenitoin, alkilirajući lijekovi)
• imunološki čimbenici - primijećeno je da od NHL više obolijevaju imunodeficijentni i imunosuprimirani

KLASIFIKACIJA

• histološki - neoplazme prekursorskih T i B-stanica, neoplazme zrelih B-stanica i neoplazme zrelih T i NK-stanica
• s obzirom na malignost - limfomi niskog, srednjeg i visokog stupnja malignosti
• s obzirom na kliničke osobine - indolentni, agresivni i vrlo agresivni limfomi
• Ann Arbor klasifikacija

KLINIČKA SLIKA

• periferna limfadenopatija obično u području vrata i prepona. LČ su uvećani, čvršće konzistencije, bezbolni, često konfluiraju. Često su zahvaćeni organi medijastinuma te se i ondje može razviti limfadenopatija pa se pacijenti mogu žaliti na bol u leđima, bol u prsima, otežano disanje, otežano gutanje…
• opći simptomi uključuju slabost, umor, malaksalost, gubitak >10 % TM, profuzno znojenje, neobjašnjiva temperatura >38 oC
• specifični simptomi - ti simptomi dolaze od strane zahvaćenih organa (često su to organi probavnog sustava). Dispneja i bol u prsima (pluća), dispeptične smetnje (želudac i ostatak probavnog sustava), neurološki ispadi (limfom mozga)…

DIJAGNOZA

• lab. nalazi i fizikalni pregled nespecifični
• zlatni standard je biopsija limfnog čvora (ili ekstirpacija istog)
• proširenost se procjenjuje na temelju PET-CT-a

LIJEČENJE

• kemoterapija
• radioterapija za lokalizirano liječenje, za liječenje masivnih limfoma (LČ > 7cm), ostaci tumora nakon kemoterapije
• imunoterapija - rituksimab je revolucija - monoklonsko protutijelo usmjereno na CD20 antigene B-limfocita. Postoje konjugati protutijela i lijeka (brentuksimab vedotin i polatizumab vedotin)
• liječiti se može i CAR-T stanicama - imunostanično liječenje

PRAĆENJE BOLESNIKA

• očekuje se potpuna remisija, nepotvrđena potpuna remisija, parcijalna remisija, stabilna bolest ili progresivna bolest
• praćenje se vrši pomoću PET-CT-a

Question 3

NEOPLAZME PREKURSORSKIH T I B STANICA

Answer 3

• prekursorski limfoblastični T- i B-limfom
• nastaju malignom transformacijom nezrelih T- i B-stanica s ishodištem u limfnim čvorovima
• češća u mlađoj dobi
• prezentacija prekursorskog limfoblastičnog T-limfoma je u obliku medijastinalne tumorske mase, a prezentacija B-limfoma u obliku solidne mase koja zahvaća kožu i kosti
• česta je diseminacija na mozak
• liječenje je istovjetno liječenju ALL - indukcijsko liječenje daunorubicinom, konsolidacijskog najčešće metotreksatom uz njegovu intratekalnu primjenu kao profilaksu

Question 4

NEOPLAZME ZRELIH B-STANICA - podjela

Answer 4

Limfom malih stanica

Folikularni limfom

Difuzni B-velikostanični limfom

Limfom plaštenih stanica

Burkittov limfom

Question 5

LIMFOM MALIH STANICA

Answer 5

• neoplazma zrelih B-stanica
• nastaje malignom promjenom zrelih B-stanica u limfnim čvorovima
• klinički se očituje limfadenopatijom i/ili splenomegalijom
• B simptomi su rijetki i povezani su s lošom prognozom, zajedno s kromosomskim abnormalnostima i genetskim mutacijama
• kod 10% oboljelih može se pratiti progresija u difuzni B-velikostanični limfom - Richterov sindrom
• liječenje je indicirano kod bolesnika s pancitopenijom, s prisutnim B simptomima, splenomegalijom ili progresivnom limfadenopatijom
• liječenje se provodi po RFC protokolu (rituksimab, fludarabin, ciklofosfamid), a kod starijih rituksimab i bendamustin
• u obzir dolazi i transplantacija krvotvornih matičnih stanica
• medijan preživljenja je kod većine veći od 10 godina

Question 6

FOLIKULARNI LIMFOM

Answer 6

• neoplazma zrelih B-stanica
• tumorska masa se sastoji od puno malih limfocita i stanica koje se nazivaju centrociti ili centroblasti
• s obzirom na brojnost centroblasta, razlikujemo 3 stupnja folikularnog limfoma
• najčešći indolentni limfom u kliničkoj praksi koji se prezentira bezbolnom limfadenopatijom, bez B simptoma, bez splenomegalije, bez zahvaćanja medijastinalnih LČ
• liječenje indicirano samo u 3. stupnju bolesti i u slučaju pojave B simptoma, a u prvoj liniji je to rituksimab + kemoterapija, uz održavanje monoklonalnim protutijelom tijekom 2 godine. Autologna transplantacija krvotvornih matičnih stanica je indicirana u slučaju refraktornog oblika ili relapsa.
• petogodišnje preživljenje se nađe kod većine oboljelih, a prosječno preživljenje je 9 godina

Question 7

DIFUZNI B-VELIKOSTANIČNI LIMFOM

Answer 7

• neoplazma zrelih B-stanica
• najčešći oblik NHL
• nespecificirani difuzni B-velikostanični limfom
• B-velikostanični limfom bogat T stanicama i histiocitima
• medijastinalni B-velikostanični limfom
• primarni - nastaje de novo
• sekundarni - nastaje progresijom limfoma malih stanica ili folikularnog limfoma
• u kliničkoj slici prevladava periferna ili visceralna limfadenopatija uz izraženije B simptome nego kod drugih limfoma
• može se proširiti na kožu, testise, jetru, bubrege, mozak, pluća…
• liječenje se započinje CHOP kemoterapijskim protokolom uz rituksimab, preporuča se profilaksa intrakranijalne diseminacije intratekalnom primjenom metotreksata
• druga linija liječenja je neka agresivnija kemoterapija, tipa DHAP i rituksimab; te autologna transplantacija koštane srži
• CAR-T imunostanična terapija je indicirana kod odraslih koji su prošli 2+ sistemnih terapija bez odgovora
• petogodišnje preživljenje je nešto više od 50%

Question 8

LIMFOM PLAŠTENIH STANICA

Answer 8

• neoplazma zrelih B-stanica
• tumorsku masu čine stanice nalik centrocitima
• kod većine bolesnika se nađe t(11;14)
• u trenutku postavljanja dijagnoze je već diseminiran
• liječenje podrazumijeva R-CHOH ili R-DHAP protokol uz autolognu transplantaciju koštane srži i održavanje rituksimabom
• unatoč liječenju, petogodišnje preživljenje je <50%

Question 9

BURKITTOV LIMFOM

Answer 9

• neoplazma zrelih B-stanica
• agresivni limfom
• endemski oblik u Africi (kod djece, posljedica EBV infekcije); sporadični; Burkittov limfom kod imunodeficijentnih (HIV)
• u vrijeme postavljanja dijagnoze je diseminiran, a manifestira se intraabdominalnom tumorskom masom i zahvaća moždane ovojnice
• liječenje se započinje nekim od kemoterapijskih protokola uz obaveznu primjenu intratekalnog metotreksata
• u slučaju relapsa, jedina opcija je alogena transplantacija koštane srži
• petogodišnje preživljenje je 80%

Question 10

NEOPLAZME ZRELIH T- I NK-STANICA - podjela

Answer 10

T-stanična leukemija ili limfom odraslih

Anaplastični velikostanični limfom

Mycosis fungoides

Question 11

T-STANIČNI LIMFOM ILI LEUKEMIJA ODRASLIH

Answer 11

• neoplazma zrelih T-stanica
• manifestira se kao akutna leukemija, indolentni ili agresivni limfom
• u agresivnoj formi se manifestira generaliziranom limfadenopatijom, splenomegalijom, kožnim infiltracijama i hiperkalcijemijom
• bolesnici s indolentnom formom ne zahtijevaju liječenje
• u slučaju agresivne forme, liječi se CHOP kemoterapeutskim protokolom

Question 12

ANAPLASTIČNI VELIKOSTANIČNI LIMFOM

Answer 12

• neoplazma zrelih T-stanica
• t(2;5)
• u kliničkoj slici generalizirana limfadenopatija, B simptomi, ekstranodalna pojavnost (probavni sustav, kosti)
• povezuje se s implantatima dojki
• liječenje CHOP protokolom

Question 13

MYCOSIS FUNGOIDES

Answer 13

• neoplazma T-stanica
• indolentni limfom koji primarno zahvaća kožu
• eritematozna faza, faza plaka i faza tumora
• periferna i visceralna limfadenopatija
• lokalizirani oblik bolesti se liječi zračenjem
• prošireni oblik bolesti se liječi sistemnom kemoterapijom