HOOFDSTUK 9: DEMENTIE Flashcards
(21 cards)
PATHOLOGIE - ziekte van ALZHEIMER
meest voorkomende oorzaak van dementie = gekarakteriseerd door PROGRESSIEVE COGNITIEVE ACHTERUITGANG
typische symp: vergeetachtig, probemen met dagelijkse handelingen, verwardheid, taalproblemen, veranderingen in gedrag/ karakter, onrust en slaapproblemen
pathofysiologische kenm
= OPSTAPELING VAN:
- EXTRACELLULAIRE (tussen) AMYLOÏDE PLAQUES
- INTRACELLULAIRE (in) NEUROFIBRILAIRE TANGLES
=> gaat gepaard met:
- NEUROINFLAMMATIE = ontstekingen in hersenen
- VERSTOORDE BLOED-HERSENBARRIERE
- NEURODEGENERATIE: steeds meer zenuwcellen sterven af -> hersenen krimpen
neurochemische veranderingen omvatten:
- VERMINDERDE VRIJSTELLING ACh (! voor geheugen)
- VERMINDERDE HEROPNAME GLUTAMAAT
PATHOLOGIE - Alzheimer
door OPSTAPELING VAN AMYLOÏD PLAQUES + AMYLOÏD OLIGOMEREN
=> zorgt dat hulp-en steuncellen = ASTROCYTEN EN MICROGLIA GEACTIVEERD worden
= BESCHERMENDE FUNCTIE
maar…
bij CHRONISCHE ACTIVATIE raken hun normale FUNCTIES VERSTOORD
- CYTOKINES (= ontstekingsstoffen) vrijgeven –> EXTRA SCHADE veroorzaken in hersenen
=> NEURODEGENERATIE IN HAND WERKEN
BEHANDELING
= SYMPTOMATISCH
=> we kunnen adhv behandeling de ziekte niet stoppen of omkeerbaar maken, maar SYMPTOMEN KUNNEN VERLICHT worden + COGNITIEVE ACHTERUITGANG kan MET 2 JAAR VERTRAAGD worden
=> progressie dus niet volledig afremmen
=> risico op neveneffecten = groot
geneesmiddelen
- CHOLINESTERASE INHIBITOREN
- MEMANTINE
- GINKGO BILOBA
- ADUCANUMAB
- LECANEMAB
CHOLINESTERASE INHIBITOREN
- gegeven bij MILDE TOT MATIGE SYMPTOMEN
- werken door AFBREKEN VAN ACETYCHOLINE REMMEN –> waardoor er tijdelijk meer beschikbaar is
- BETERE SIGNAALOVERDRACHT in hersenen
CHOLINESTERASE INHIBITOREN - ACETYCHOLINE-hypothese
ACETYCHOLINE - HYPOTHESE
een TEKORT aan ACETYCHOLINE = !e rol speelt bij cognitieve achteruitgang –> ontstaan uit meerdere observaties:
- MUSCARINE ANTAGONISTEN zoals scopolamine –> BLOKKEREN MUSCARINERECEPTOREN en veroorzaken GEHEUGENVERLIES + VERWARDHEID –> suggereert Ach ! voor geheugen
- hersenen bij Alzheimer –> zie je VERLIES van CHOLINERGE MERKERS –> toont aan dat de ACh productie en afbraak verstoord zijn
- BASALE VOORHERSENEN = STERKE AFBRAAK CHOLINERGE NEURONE –> dus de cellen die normaal ACh vrijmaken sterven af
- CHOLINESTERASE INHIBITOREN –> verbeteren cognitieve functies tijdelijk
Wat doet ACh?
= !e boodschapperstof = neurotransmitter
=> helpt bij communicatie tss zenuwcellen
=> !e rol in GEHEUGEN + LEREN
- AANGEMAAKT DOOR CHOLINERGE NEURONEN
- OPGESLAGEN IN BLAASJES in uiteinde van een zenuwcel
- bij een actiepotentiaal komt ACh vrij in synaptische spleet
- ACh bindt aan receptoren op volgende zenuwcellen:
=> muscarine-receptoren
=> nicotinereceptoren
=> zorgt voor signaaloverdracht in synaptische spleet
ACh SNEL AFGEBROKEN DOOR ENZYM ACETYCHOLINESTERASE = AChE –> tot CHOLINE en AZIJNZUUR
wat zijn cholinesterase inhibitoren?
deze medicatie REMT AChE enzym waardoor ACETYCHOLINE LANGER IN SYNAPS blijft -> gevolg:
=> MEER ACETYCHOLINE BESCHIKBAAR
=> STERKERE PRIKKELING VAN ACETYCHOLINE-RECEPTROEN = BETERE COMMUNICATIE tss zenuwcellen
waarom is ACh belangrijk en zijn cholinesterase inhibitoren nodig?
ALZHEIMER:
- deel van de CHOLINERGE NEURONEN VERLOREN
- MINDER ACh = SLECHTER GEHEUGEN EN DENKVERMOGEN
- door WERKING AChE REMMEN –> VERTRAAG JE ACHTERUITGANG
welke middelen horen hierbij?
- RIVASTIGMINE
- DONEPEZIL
- GALANTAMINE
=> REMMEN AChE
=> DONEPEZIL: remt ook BuChE: vooral in gliale cellen
=> GALANTAMINE: werkt ook als positieve allosterische modulator op NICOTINERECEPTOREN = verhoogt gevoeligheid van die receptoren ACh
RIVASTIGMINE + DONEPEZIL + GALANTAMINE
TOEDIENING?
- meestal ORAAL
- RIVASTIGMINE is ook beschikbaar als PLEISTER
WERKING?
- REMMEN ACETYCHOLINESTERASE waardoor MEER ACETYCHOLINE
-GALANTAMINE werkt als POSITIEVE ALLOSTERISCHE MODULATOR van nicotinereceptoren
- DONEPEZIL remt ook 2e enzym: BuChE
EFFECT?
- BESCHEIDEN + TIJDELIJK GUNSTIG EFFECT OP COGNITIEVE FUNCTIES bij lichte tot matige dementie
- VERTRAGEN COGNITIEF VERVAL met ongeveer 2 jaar, maar STOPPEN ZIEKTE NIET
- geen effect op gedragsstoornissen
!!!!
- geen grote verschillen in effectiviteit tss drie middelen
- PARKINSON OF LEWY BODY DEMENTIE: voorzichtig zijn want CHOLINERGE MEDICATIE kan TREMOR VERERGEREN
- NIET gebruiken om GEDRAGSSYMPTOMEN te behandelen, deze middelen werken enkel in op cognitieve klachten
cholinesterase inhibitoren - voorzorgen?
sommige PLEISTERS van RIVASTIGMINE bevatten ALUMINIUM
=> bij een MRI scan moet zo’n pleister verwijderd worden als die op de scanzone zit
=> ALUMINIUM KAN OPWARMEN EN BRANDWONDEN veroorzaken tijdens MRI
cholinesterase inhibitoren - NEVENEFFECTEN
PERIFERE EFFECTEN
=> PARASYMPATHISCH/ CHOLINERG
- MAAG DARM: misselijkheid, braken, diarree
- KLIEREN: overvloedig speeksel en zweet, urineverlies
- HART: bradycardie, hypotensie
- QT-VERLENGING: risicofactor voor hartritmestoornissen -> mogelijk fataal
=>CENTRALE HERSENEFFECTEN
- duizeligheid, hoofdpijn, verwardheid, angst, agitatie
- slaapstoornissen, convulsies (stuipen)
- TREMOR of verergering van PARKINSON
door de REMMING van ACETYCHOLINESTERASE KOMT er meer ACETYCHOLINE VRIJ
- ACh werkt in op AUTONOOM ZENUWSTELSEL:
=> PARASYMPATHISCH (cholinerg) –> stimuleert spijsvertering, vertraagt hartslag, verhoogt klierwerking –> dus OVERSTIMULATIE van dit systeem verklaart veel neveneffecten
=> OTHOSYMPATHISCH (adrenerg) –> eerder tegenovergestelde effecten: droge mond, hypertensie
samenvatting neveneffecten
MEER ACETYCHOLINE = MEER PARASYMPATHISCHE ACTIVITEIT dus klachten zoals: braken, diarree, zweten
EFFECT NIET ALLEEN CENTRAAL, maar ook PERIFEER OP ORGANEN
cholinesterase inhibitoren: INTERACTIES
- MEER BEWEGINGSPROBLEMEN (tremor, tics…) bij combinatie met ANTIPSYCHOTICA (ap)
- ap kunnen BEWEGINGSSTOORNISSEN geven
- in hersenen is er een BALANS tss DOPAMINE en ACETYCHOLINE
- als cholinesterase- inhibitoren toevoegt, VERHOOG je ACETYCHOLINE: VERSTORING van dat EVENWICHT = MEER KANS OP BEWEGINGSPROBLEMEN
- HARTPROBLEMEN bij combinatie met HARTMEDICATIE zoals BETA-BLOKKERS
- cholinesterase inhibitoren kunnen het HARTRITME VERTRAGEN
=> bètablokkers = doet hetzelfde
- GEVOLG: BARDYCARDIE (traag hartritme): of te lage bloeddruk: DUIZELIGHEID OF FLAUWVALLEN
- VERMINDERD EFFECT VAN SPIERVERSLAPPERS (= curarisantia)
- sommige spierverslappers - werken door NICOTINERECEPTOREN OP SPIEREN TE BLOKKEREN
- cholinesterase inhibitoren VERHOGE ACETYCHOLINE dat deze receptoren activeert –> TEGENWERKING VAN SPIERVERSLAPPERS
=> MINDER GOED EFFECT VAN SPIERVERSLAPPING TIJDENS OPERATIES
- LANGDURIG EFFECT v ANDERE SPIERVERSLAPPERS - suxamethonium
- STIMULEERT NICOTINERECEPTOREN + zorgt voor TIJDELIJKE VERLAMMING
- door cholinesterase inhibitoren worden deze recept LANGZAMER HERSTELD, dus EFFECT HOUDT LANGER AAN
- TEGENGESTELD effect bij combinatie met ANTICHOLINERGE MIDDELEN
bv; geneesmiddelen tegen incontinentie BLOKKEREN MUSCARINERECEPTOREN
- cholinesterase inhibitoren VERSTERKEN DIE SIGNALEN
=> GEVOLG: MIDDEL A wilt iets STIMULEREN, MIDDEL B BLOKKEERT dat net –> WERKEN ELKAAR TEGEN = MEER BIJWERKINGEN = verwardheid
- DONEPEZIL en GALANTAMINE worden AFGEBROKEN door CYP3A4 en CYP2D6
= leverenzymen
Als je andere medicatie neemt die deze enzymen beïnvloedt –> kan dit SPIEGELS VAN DEZE VERHOGEN OF VERLAGEN –> kans op meer bijwerkingen of minder effect
MEMANTINE
= NIET COMPETITIEVE ANTAGONIST van NMDA RECEPTOREN (soort glutamaat receptor)
=> REMT deze receptoren, maar NIET op dezelfde plaats bindt als glutamaat
hoe werkt NMDA receptor normaal?
in RUST –> kanaal vd NMDA receptor = GEBLOKKEERD DOOR MAGNESIUM
pas bij DEPOLARISATIE vh MEMBRAAN (door activatie van AMPA receptoren) –> VALT MAGNESIUM BLOKKADE WEG
KATIONEN zoals NATRIUM, CALCIUM, K+ –> DOOR RECEPTOR
vooral CALCIUM INFLUX = ! voor processen zoals BDNF PRODUCTIE en NEURONALE PLASTICITEIT
Wat doet MEMANTINE?
bij Alzheimer?
=> vaak CHRONISCHE, OVERMATIGE GLUTAMAATACTIVITEIT
daardoor worden NMDA recptoren CONTINU GESTIMULEERD -> wat leidt tot TE VEEL CALCIUM INFLUX = TOXISCH VOOR NEURONEN (= EXCITATOTOXICITEIT)
MEMANTINE BLOKKEERT OVERMATIGE STIMULATIE zonder de functie van NMDA recept volledig te onderdrukken
BESCHERMT hersencellen tegen schade ZONDER LEER-en GEHEUGENPROCESSEN VOLLEDIG PLAT TE LEGGEN
=> tempert overmatige glutamaatactivatie
=> zenuwcellen minder snel afsterven door overbelasting
=> geheugen iets langer behouden
ziekte v Alzheimer geassocieerd met PATHOLOGISCHE VERANDERINGEN IN GLIA
Alzheimer zie je CHRONISCHE ACTIVATIE van glia (= hulpcellen)
MICROGLIA (= afweercellen) –> gaan OVERACTIEF worden, ze maken ONTSTEKINGSSTOFFEN, SCHADELIJKE ZUURSTOFRADICALEN en QUINOLINEZUUR aan
ASTROCYTEN (ondersteunende cellen) –> raken ook geactiveerd –> ze maken ook ONTSTEKINGSSTOFFEN + NEMEN GLUTAMAAT MINDER GOED OP
hierdoor, wat gebeurd er?
- GLUTAMAAT TE LANG IN SYNAPSEN
- NMDA RECEPTOREN OVERGEACTIVEERD
- TE VEEL CALCIUM in de CEL = SCHADELIJK = EXITOTOXITICITEIT
- leidt tot VERLIES VAN SYNAPSEN (contacten tss zenuwcellen) + uiteindelijk AFSTERVEN VAN NEURONEN
=> NEURODEGENERATIE AFREMMEN
MEMANTINE
Alzheimer -> zenuwcellen gaan kapot: vooral glutamaterge neuronen
=> MINDER GLUTAMAAT BESCHIKBAAR
=> hersenen reageren hierop –> GEVOELIGER VOOR GLUTAMAAT: NMDA RECEPTOREN = OVERGEVOELIG
- hierdoor: TE VEEL CALCIUM cel BINNENKOMT
- = schadelijk voor cel + draagt bij aan NEURONALE SCHADE + VERSTOORDE PLASTICITEIT
MEMANTINE werkt als een NIET COMPETITIEVE ANTAGONIST v NMDA: BLOKKEERT receptor ALLEEN BIJ OVERACTIVATIE –> VOORKOMT EXCITOTOXICITEIT
- het probeert het evenwicht te herstellen
Alzheimer: minder glutamaat → overgevoelige receptoren → te veel Ca²⁺ → celschade
Memantine: dempt die overactivatie → bescherming tegen schade, met behoud van normale functie
Ongewenste effecten + interacties MEMANTINE
=> memantine vaak GECOMBINEERD met CHOLINESTERASE INHIBITOREN, maar WINST = BEPERKT
bijwerkingen:
=> ongewenste effecten zoals:
- HALLUCINATIES, VERWARRING, ONRUST, duizeligheid, hoofdpijn en vermoeidheid
- HARTPROBLEMEN zoals bradycardie of atrioventriculaire blok
interacties:
- ANDERE ANTICHOLINERGE MEDICIJNEN -> kans op extra bijwerkingen zoals verwardheid
- DOPAMINERGE MEDICATIE (zoals Parkinson) –> kans op meer bijwerkingen door samenspel met memantine
GINKGO BILOBA
= PLANTENEXTRACT uit bladeren van de ginkgoboom
=> bevat verschillende ACTIEVE STOFFEN:
-Ginkgolid
- Flavonoïden
- Bilobalide
PRECIEZE WERKINGSMECHANISME = ONDUIDELIJK, maar zou:
- ONTSTEKKINGEN REMMEN = ANTI-INFLAMMATOIR
- ZENUWCELLEN BESCHERMEN
- CHOLINERGE TRANSMISSIE VERSTERKEN
gebruik? -> bij milde tot matige dementie
bijwerkingen?
- CONVULSIES
- VERHOOGDE KANS OP BLOEDINGEN: stof PAF remt die normaal bloedplaatjes activeert
LECANEMAB
= MONOKLONALE ANTILICHAMEN
= eiwitten die specifiek BINDEN AAN AMYLOÏD BETA PLAQUES in hersenen van mensen met Alzheimer
wat doen ze?
- HERKENNEN + VERWIJDEREN DEZE PLAQUES
- REMMEN VORMING VAN NIEUWE PLAQUES
werking?
- niet zo goed
- VERTRAGEN ziekte beetje, maar hebben WEINIG INVLOED op DAGELIJKS FUNCTIONEREN
risico’s?
- HERSENBLOEDINGEN –> vooral bij mensen met genetische aanleg: ApoE4
- ZWELLINGSREACTIES IN HERSENEN
=> RISICO- BATENVERHOUDING = ONGUNSTIG
