Pathologies congénitales et héréditaires Flashcards
Qu’est-ce qu’une maladie congénitale?
- Une pathologie congénitale est une maladie présente dès la naissance (“né avec”)
Quels sont les différents éléments responsables des maladies congénitales?
Facteurs génétiques: Micro (un gène) ou macro (un chromosome) lésion du génome
Facteurs tétratogènes: Environnements néfastes durant le développement embryonnaire
Maladies maternelles: Traversent la barrière placentaire et peuvent entrer en contact avec le foetus
Âge: De la mère au cours de la gestation
Facteurs épigénétiques
–> Les maladies congénitales peuvent être causées par des facteurs génétiques et/ou environnementaux, ce n’est donc pas synonyme d’héréditaire
Épidémiologie des maladies congénitales
- Incidence de 3 à 4% aux USA
- Première cause de mortalité infantile (20%)
- Les plus prévalentes;
-Malformation cardiaque
-Malformation du système uro-génital
Qu’est-ce qu’une anomalie génétique?
- Défaut sur un ou plusieurs chromosomes ou gènes qui entraînent un défaut de fonctionnement
Gabarit génétique: chromosomes, chromatide et chromatine
Chromosomes:
* 22 paires de chromosomes homologues et une paire de chromosomes sexuels
* Identifiables durant la métaphase miotique
* Composés de deux chromatides (chromosomes simple) reliées entre-elles par un centromètre
Chromatide:
* Enroulement compact de la chromatine
Chromatine:
* Contient l’ADN enroulée autour des nucléosomes formés d’histones;
-Ces nucléosomes sont eux-mêmes enroulés pour former des fibres chromatiniennes
* Durant la division cellulaire, la chromatine est diffusée uniformément dans le noyau
–> Hétérochromatine: Chromatine condensée, transcriptionnellement inactive
–> Euchromatine: Chromatine plus accessible transcriptionnellement active
Qu’est-ce qu’un gène?
- Locus (région) sur l’ADN qui paramètre la synthèse d’un ARNm donné
- Code pour une protéine ou polypeptide
- Dans les cellules somatiques, les gènes sur un locus donné d’une paire de chromosomes homologues ne sont pas complètement identiques, ils forment des allèles (1 du père, 1 de la mère)
Régions codantes: Exons intercalés d’introns non-codants ; codent pour des protéines spécifiques
Régions promotrices/régulatrices: Localisées en amont du site d’initiation de la transcription;
* GC box
* CAAT box
* TATA box
Qu’est-ce que l’ADN?
- Contient des régions codantes (traduites en ARNm et protéines) et non-codantes
- L’ADN codant (exons) représente 1,5% du génome total
- L’ADN non-codant inclut différents types de séquences;
-24% encode les introns et régions régulatrices
-75% de l’ADN a des fonctions largement inconnues (“junk DNA”)
ADN non-codants uniques
- 15% de l’ADN du génome
- Certaines séquences sont transcrites en ARN, mais non traduites en protéines
- Ex: micro ARN, ARN long non-codant, ARN interférentiel (silence RNA)
-
Rôles des micro ARNs:
-Régulent le niveau d’expression des ARNm
-Inhibiteurs de traduction des ARNm en protéine -
Rôle des ARN longs non-codants:
-Guide (Forment des liens avec des protéines capables de modifier la chromatine ; régulent l’expression génique par des facteurs épigénétiques qui touchent la chromatine)
-Plateforme d’assemblage (scaffold ; structure d’échaffaudage auquelle plusieurs protéines peuvent venir s’attacher puis être amenées vers des séquence spécifiques du génome ; régule l’expression des gènes)
-Leurres (decoy ; empêchent les micro-ARN d’interagir avec l’ARNm ; favorise l’expression des gènes)
Comment sont produits les micros ARN?
- Une enzyme nommée Dicer traite un ARN non-codant dans le cytoplasme pour former un miro ARN
- Ces micro ARN sont généralement complémentaires à des ARNm qui codent pour des protéines
- En se liant à l’ARNm, le mirco ARN bloque sa traduction en protéines
ADN répétitifs avec éléments transposables
- 44% de l’ADN génomique
- “gènes sauteurs” ou transposons
- Séquence capable de se déplacer seule dans le génome
- Rendu possible grâce à la transposase qui coupe des séquences situées en amont et en aval des transposons
- Moteur majeur de l’évolution des espèces
–> Cause des maladies humaines:
-Hémophilie
-Cancers
-Certaines myopathies
ADN répétitif non apparenté aux éléments transposables
ADN satellite:
* Séquences répétitives de motifs de 60-100 nt (nucléotides)
* Localisée près des centromères (centre) et télomères (extrémités)
* Rôle protecteur du génome
Minisatellite:
* Séquences répétitives en tandem de 10-60 nt
* Localisés principalement près des télomères, ou régions d’ADN non-codants
* Rôle protecteur
Microsatellites:
* Motifs (unités) de 1 à 9 nt répétés
* Localisés dans les introns et exons de gènes
Mutations génétiques et polymorphisme
- Le taux de mutation du génome humain est estimé à 1/30 000 000 de paires de bases lues;
-100 à 200 nouvelles mutations sont donc passées à chaque génération
-Ces mutations sont à la base de l’évolution des espèces et du polymorphisme
Polymorphisme:
* Existence au sein d’une population de plusieurs versions d’un même gène (plusieurs allèles)
* Ce sont des mutations communes et répandues dans la populations
* Ne sont pas nécessairement pathogènes
* Sont à l’origine des variations visibles dans le phénotype des individus (groupe sanguin, couleur des yeux, etc.)
* L’expression du phénotype dans la descendance dépend du mode de transmission et de l’expression des gènes
Exemple du groupe sanguin:
* Le gène ABO (chromosome 9q34) encode la glycosyltransférase, une enzyme qui modifie les hydrates de carbone sur les Ag des G.R
* 3 allèles (1, 1A, 1B) pour le gène ABO produisent des enzymes différents;
-A: un acétylgalactosamine de +
-B: un galactose de +
* A et B sont dominants
* O est récessif
Polymorphisme nucléotidique
- Les technologies de séquençage ont mis en évidence plusieurs polymorphismes nucléotidiques, les SNPs (single nucleotid polymorphism);
-Les SNPs représentent 90% de l’ensemble des variations génétiques chez l’Homme
-Environ 3 millions de SNPs dans le génome humain
-Les SNPs sont en partie à l’origine de la différence de susceptibilité aux maladies et de la façon dont on réagit aux médicaments;
°Pilier fondateur de la médecine personnalisée (prédire les effets secondaires, les réponses aux médicaments et la dose requise)
°Ex: Le polymorphisme du gène Cyp2c9 (cytochrome dans le foie) affecte le métabolisme de la Warfarine
°Ex: Un polymorphisme dans le gène d’un récepteur de la famille des TNF (TNFRSF11B) augmente le risque d’arthérosclérose coronarienne -
Autres types de polymorphisme;
-De répétition (microsatellites)
-De nombre de copies (minisatellites) - Au plan évolutif, les polymorphismes peuvent être neutres, favorables ou délétères (nuisibles)
Mutations génétiques pathogènes
- Les conséquences délétères des microlésions du génome (mutation de gène individuelle) dépendent de leur type et localisation;
-Une mutation délétère n’affecte pas nécessairement la séquence d’une protéine ; elle peut par exemple affecter la stabilité de l’ARNm , résultant en une traduction insuffisante
-On peut retrouver des mutations dans les régions non-codantes - Les mutations délétères sont classées en 3 grandes catégories;
Perte de fonction:
-Diminution ou abolition de la production de la protéine ou de sa fonction
-Cause majoritaire des maladies récessives (les deux allèles doivent être atteintes)
Gain de fonction:
-Acquisition d’une nouvelle fonction pour la protéine mutée, ou d’un excès de sa fonction (surexpression de l’allèle normale du gène) qui est nuisible pour la cellule
-Cause majoritaire des maladies dominantes (l’allèle saine copie l’allèle mutée)
Dominant négatif:
-La protéine codée par le gène muté perd sa fonction ET interfère avec la fonction de l’allèle normale chez les hétérozygotes (l’allèle mutée empêche l’allèle saine de fonctionner normalement)
Impact de la localisation des mutations
- Les effets délétères possibles des micro-lésions dépendent de la localisation sur l’ADN
- Les mutations dans les régions codantes ont des effets + sévères et prévisibles sur la protéine et sa fonction
- Les mutations dans les zones non-codantes ne sont pas sans effets;
-Affectent la régulation de la transcription
-Affectent la maturation et la stabilité des ARNm
