Processus néoplasiques et cancer Flashcards
Pourquoi dit-on que le cancer est un fardeau sociétal majeur au Canada?
- Le cancer est la première cause de décès au Canada;
-Ça a longtemps été les maladies cardiovasculaires, mais on a développé plusieurs traitements
-Le cancer augmente avec l’âge, et on vit + vieux - Le cancer est un fardeau économique considérable, surtout en proportion du coût d’une stratégie nationale de mitigation des facteurs de risque;
-Les pays émergents sont disproportionnellement affectés (56% des nouveaux cas en 2008)
-Ces pays sont les moins bien outillés pour faire face à la maladie, en terme de diagnostic, traitements et soins palliatifs - Les cancers associés à une mauvaise hygiène de vie contribuent beaucoup au fléau mondial du cancer
-Aux cancers traditionnellement liés aux infections (foie, estomac, col de l’utérus) se sont ajoutés les cancer du poumon, du sein et du côlon, associés à des facteurs de risque (+ répandus dans pays + riches) - Les coûts économiques associés au cancer sont de 900 billions $ à l’échelle planétaire
-Les coûts des campagnes de prévention pour diminuer les facteurs de risque coûteraient 1,8 billions $
Quels sont les 3 cancers les plus prédominants chez la femme?
- Cancer du sein (+ de nouveaux cas)
- Cancer du poumon
- Cancer du col de l’utérus (+ de nouveaux cas)
Quels sont les 3 cancers les plus prédominants chez l’homme?
- Cancer du poumon
- Cancer de la prostate (+ de nouveaux cas)
- Cancer du côlon (+ de nouveaux cas)
Quels sont les principaux facteurs de risque modifiables du cancer?
- Tabagisme
- Alcoolisme
- Obésité
- Manque d’exercice
- Consommation de produits industrialisés
Le néoplasme
- La néoplasie est l’anomalie de croissance progressive des cellules menant au cancer
- Normal
- Hyperplasie (bénin)
- Dysplasie légère (bénin)
- Carcinome in situ (dysplasie sévère)
- Cancer invasif (avec métastases)
Quels sont les comportements cellulaires associés au cancer?
- Instabilité du génome et mutations
- Résistance à la mort cellulaire (apoptose)
- Encourage la prolifération cellulaire
- Insensibles aux gènes qui inhibent la division cellulaire (suppresseurs de tumeur)
- Inhibe les processus de sénescance (racourcissement des télomères) ; reproduction immortelle
- Attire nouveaux vaisseaux sanguins ; stimule angiogenèse
- Stimule invasion et métastases
- Reprogramme le métabolisme énergétique (pour supporter leur activité)
- Favorise un environnement pro-inflammatoire autour de la tumeur
- Échappe à l’immunité
Instabilité génomique et mutations
- Notre ADN est constamment agressé ; +/- selon le mode de vie et l’environnement;
-Rayonnements/radiation
-Polluants
-Inflammation
-Radicaux libres
Incidence mutation aléatoire ADN:
* 0.1 à 1 mutation par cycle mitotique
Incidence dommage à l’ADN:
* 10 000 à 11 000 par cellule/jour
* Modifications autres que des mutations (oxydation);
-8-hydroxyguanine
-N7(2-hydroxyéthyl)guanine (7HEG)
-Formaldéhyde
- Nos systèmes de réparation endogènes corrigent une bonne partie des dommages, mais pas la totalité;
-Prévalence des dommages ADN de 3000 à 8200 par cellule/jour
-Prévalence augmente avec l’âge - Il existe un équilibre entre dommages et réparation ; toute perturbatuion de cet équilibre entraîne des conséquences sur les cellules;
-Inhibition de la transcription, réplication ou la ségrégation des chromosomes cause l’apoptose
-Une mauvaise réparation de l’ADN augmente le risque de mutation et de cancer
Qu’est-ce que l’hypothèse du “multiple hits”?
- Le développement du cancer requiert plusieurs mutations qui confèrent à chaque fois un nouvel avantage sélectif à la cellule mutante pour la croissance
Quels sont les gènes clés dont les mutations favorisent fortement le dévelppement du cancer?
- Gènes apoptotiques
- Proto-oncogènes
- Répresseurs tumoraux
Mutation des gènes apoptotiques et résistance à la mort cellulaire
Mutation p53:
* p53 est un important répresseur tumoral (arrêt de la division cellulaire ou apopstose)
* Fréquente dans les cellules cancéreuses
* Confère une résistance à l’apoptose
* Rend le mécanisme de protection inopérant, favorisant la survie des cellules endommagées
* 50% des cancers humains y sont liés (vessie, sein, col de l’utérus, côlon, poumon, foie, prostate, peau)
Bcl-2:
* Protéines qui régulent la perméabilisation des membranes mitochondriales
* Lorsque la membrane se perméabilise, elle relâche des facteurs pro-apoptotiques (SMAC, CYT c, Endo G)
* La mutation de Bcl-2 confère une résistance à l’apoptose (rendent Bcl-2 hyperactives)
Protéines anti-apoptotiques:
-Bcl-2
-Bcl-X
Protéines pro-apoptotiques:
-Bax, Bad, Bid, Bok, Bik, Bak
Mutations de proto-oncogènes et activation de la prolifération
Proto-oncogène:
* Régulateurs positifs de la prolifération cellulaire (accélérateurs de la division)
* Leur mutation induit une hyperactivité ; ils deviennent oncogènes
* Leur modification en oncogène est dominante, car il suffit qu’un des deux allèles soit muté pour induire l’hyperactivité (mutation gain de fonction)
* Plus de 100 proto-oncogènes identifiés;
-HRAS/KRAS et NRAS (pratiquement tous les cancers humains ; mutations ponctuelles au niveau des codons 12 et 13)
-Her2 (cancer du sein ; amplification du gène)
Oncogène KRAS
Mutation proto-oncogènes
- Acronyme pour V-ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog
- Fait partie de la famille des protéines Ras
- Petites GTPases qui transmettent des signaux provenant de récepteurs de facteurs de croissance, comme ERGF
- Mutation de KRAS hyperactive la signalisation;
-Prolifération cellulaire
-Adhésion cellulaire
-Transformation cellulaire
Inhibition des répresseurs tumoraux
Répresseurs tumoraux:
* Exercent des fonctions variables dans la cellule;
-Régulation du cycle cellulaire (Rb1)
-Inhibition des voies de signalisation (APC)
-Réparation ADN (BRCA)
* Perdent leurs fonctions dans les cellules cancéreuses;
-Mutation récessive perte de fonction (2 allèles doivent être touchés)
-Il faut 2 “hits” pour activer le processus tumoral
Gène Rb1
Répresseurs tumoraux
- Code pour la Rétinablastoma protein
- Inhibiteur des facteurs de transcription de la famille des E2F impliqués dans l’initiation de la phase S (duplication du génome ; entre G1 et S)
- Son rôle est d’inhiber la progression cellulaire jusqu’à ce que les cellules soient prêtes à se diviser
- La mutation de Rb1 lève ce point de restriction, permettant à des cellules endommagées de se répliquer
(mutation autosomale récessive)
Gène APC
Répresseurs tumoraux
- Code pour la protéine Adenomatous Polyposis Coli
- Régule plusieurs activités;
-Adhésion cellulaire
-Polarisation et morphologie (changement de taille et d’apparence)
-Mobilité vers ou hors d’un tissu - Il exerce ses fonctions en modulant d’autres voies de signalisation qui régulent la prolifération, comme la voie WNT
- Fait partie d’un complexe de destruction qui inhibe la prolifération (en se liant à la B-cathenin);
-Empêche la ß-cathenin de se lier au TCF (facteur de transcription) - La perte de l’APC mène à une activation constitutive de la prolifération
Induction de l’angiogenèse
- Pour supporter la croissance des tumeurs (> 1 mm^3)
- Requise pour l’approvisionnement en O2 et nutriments
- L’hypoxie tumorale est le processus déclancheur
1. Hypoxie: Induit la stabilisation de HIF-1 (hypoxia-inductible factor) et la relâche subséquente de VEGF et d’autres facteurs angiogéniques
2. Dégradation: L’hypoxie induit l’expression de protéases (MMP ; métalloprotéases matricielles) qui dégradent la membrane basale et induisent le détachement des péricytes (cellules importantes dans la formation de vaisseaux)
3. Migration des tip cells: Les cellules endothéliales spécialisées (tip) migrent vers la tumeur, attirés par les facteurs angiogéniques
4. Formation d’un tube:Les cellules endothéliales se différencient et forment un vaisseau sanguin naissant
5. Régulation du volume du vaisseau: VEGF stimule la production de DLL4 ; via la voie Notch1, les récepteurs VEGF sont inhibés, stoppant la prolifération des vaisseaux
6. Vascularisation tumorale: La production de PDGF (platelet-derived growth factor) stimule l’attachement des péricytes et la stabilisation des vaisseaux
–> Les cellules immunitaires favorisent également l’angiogenèse via la fabrication de facteurs angiogéniques
Induction de l’évasion et de la métastase
- Processus complexe qui requiert plusieurs étapes
- La perte d’adhésion cellulaire via E-cadherine est cruciale
E-cadhérines:
-Protéines d’ancrage transmembranaires qui forment des jonctions occlusives entre les cellules
-La perte d’E-cadherine favorise la mobilité des cellules tumorales
-Des mutations du gène E-cadherine sont observées dans les cancers gastriques, mammaires, colorectaux, thyroïdiens et ovariens
Reprogrammation du métabolisme énergétique
- Les cellules cancéreuses ont des très grands besoins énergétiques, elles ont donc besoin de réorganiser leur métabolisme pour produire assez d’ATP et d’acides aminés
- Augmentation de la glycolyse (+++)
- Augmentation de la consommation O2
Induction d’un état inflammatoire carcinogène
- La production de cytokines malignes induit un cercle vicieux d’inflammation qui favorise le processus tumoral
- Peut être induite par des infections virales/bactériennes et/ou des oncogènes
- Induit le recrutement de leucocytes pro-inflammatoires
- Induit plusieurs effets pro-tumoraux;
-Survie et prolifération cellulaire
-Suppression de l’immunité
-Angiogenèse
-Migration, invasion et métastases
Évasion immunitaire
- Le passage de l’immuno-survrillance efficace à l’immuno-subversion permet aux cellules tumorales de passer inaperçues
Immuno-sélection:
-Laisser certaines cellules cancéreuses passer sous le radar
Immuno-subversion:
-Remodelage immunitaire progressif des tumeurs pour déjouer la surveillance
1. Élimination: Immunité innée et adaptative éliminent les cellules tumorales (très immunogènes)
2. Équilibre: Certaines cellules sont éliminées, d’autres progressent et deviennent faiblement immunogènes
3. Évasion: Les cellules cancéreuses deviennent indétectables et ne sont plus immunogènes ; progression de la tumeur
Processus de cancérisation dans son ensemble
- La développement du cancer requiert plusieurs mutations qui confèrent à chaque fois un nouvel avantage sélectif à la cellule pour la croissance (multiple hits)
Évolution dans le temps:
1. Mutation inactivante de suppresseurs tumoraux
2. Prolifération cellulaire
3. Mutations inactivantes de gènes réparateurs d’ADN
4. Conversion proto-oncogènes en oncogènes
5. + mutations, + instabilité ; métastases
Anatomie microscopique des cellules cancéreuses
- Grand nombre de cellules prolifératives de morphologie irrégulière
- Noyau de grande taille avec forme irrégulière
- Faible volume cytoplasmique
- Formes variables
- Perte de la spécialisation cellulaire normale
- Organisation chaotique
- Frontière tissulaire diffuse
