ZO 1.5 Interactie van antigeenpresenterende cellen en micro-organismen Flashcards
Welke populaties van macrofagen en dendritische cellen bevinden zich in de verschillende organen?
- huid (epitheel): langerhanscellen (=DC)
- huid (bindweefsel): bindweefselmacrofagen (+ DC)
- hersenen: microglia
- bloed: monocyten
- beenmerg: promonocyten, monocyten en monoblasten
- lever: kupffercellen (+ DC)
- milt: miltmacrofagen (+ DC)
- darm: darmmacrofagen (+ DC)
- lymfeklier: macrofagen en interdigiterende cellen
- long: alveolaire macrofagen
Wat is de cellulaire lokalisatie van de verschillende receptoren en wat herkennen de verschillende receptoren?
alles behalve de Fc-receptoren en de complement receptoren zijn PRR’s aangezien ze geen moleculen herkennen die door de gastheer zelf worden geproduceert.
Welke verschillende TLR herkend welk micro-organisme? En welke Take home massage kun je hieruit trekken?
Verschillende pathogeen-specifieke moleculen - opgebouwd uit peptiden, suikers, lipiden, nucleïnezuren of combinaties daarvan - worden herkend door verschillende TLR’s op en in cellen van het aangeboren afweersysteem.
Welke type toll-like receptoren komen voor op het celmembraan en welke komen voor op het endosoommembraan? En waarom is de verschillende lokalisatie functioneel?
Zo komen TLR1, -2, -4, -5 en -6 op het oppervlak van cellen voor, terwijl TLR3, 7, 8 en -9 in de endosoommembraan zijn geïncorporeerd. TLR’s die op de celmembraan voorkomen herkennen componenten op het oppervlak van micro-organismen. De intracellulaire TLR’s, die te vinden zijn in de endosomale membraan, herkennen m.n. nucleinezuren (dsRNA, ssRNA, ongemethyleerd CpG-DNA). Deze moleculen komen pas vrij na gedeeltelijke afbraak van micro-organismen in de endosomen.
Wat is de signaleringscascade van een TLR?
Binding van ligand aan TLR –> recrutering van adaptoreiwitten –> recrutering en activatie van proteïnekinases –> activatie van transcriptiefactoren –> gen transcriptie –> pro-inflammatoire moleculen
Identificeer in de figuur de adaptormoleculen, de proteïnekinases en de transcriptiefactoren in de TLR-signaleringscascade.
Adaptors zijn de moleculen die een directe interactie aangaan met het cytoplasmatische deel van de TLRs. Dit zijn: MyD88, TIRAP, TRAM en TRIF. Adaptormoleculen zelf zijn veelal proteïnekinases, die weer down-stream kinases fosforyleren en daarmee activeren. Dit resulteert in activatie van de transcriptiefactoren: NF-kappaB, AP-1 en IRF-3. Alle moleculen up-stream van de transcriptiefactoren en down-stream de TLR’s zijn dus proteïnekinases.
Wat is LPS?
Het lipopolysaccharide van Gram-negatieve bacteriën.
Hoe komt een macrofaag in contact met LPS en hoe verloopt de signaleringscascade?
- Vrij LPS wordt weggevangen uit de circulatie d.m.v. LBP (LPS bindend eiwit).
- LBP draagt het LPS over aan het membraangebonden CD14-molecuul op de macrofaag.
- CD14-LPS associeert met het TLR4-MD2 complex.
- Als TLR4 in een dergelijk activerend complex betrokken wordt, bindt het aan de cytoplasmatische zijde adaptoreiwitten.
- Dit leidt tot activatie van de MyD88/TIRAP-pathway enerzijds en de TRIF/TRAM-pathway anderzijds.
- De MyD88/TIRAP-pathway leidt via activatie van TAK1 tot activatie van de transcriptiefactoren NF-kappaB en AP-1.
- NF-kappaB en AP-1 migreren naar de kern en induceren vervolgens transcriptie van (m.n. pro-inflammatoire) cytokinegenen.
- De TRIF/TRAM-pathway stimuleert via activatie van TBK1 de activatie van IRF3, en leidt daarmee tot synthese van type 1 interferon (a, b).
- Daarnaast stimuleert de TRIF/TRAM-pathway ook de activatie van TAK1, en daarmee activatie van transcriptiefactoren NF-kappaB en AP-1.
Welke ontstekingsfactoren komen er vrij bij de LPS-geïnitieerde ontstekingsreactie?
Door de sterke systemische reactie op het vrijkomen van deze mediatoren wordt LPS ook wel endotoxine genoemd.
Wat zijn superantigenen en welke micro-organismen zijn superantigenen?
Er treedt na blootstelling een sterke systemische reactie op (met bijv. koorts, intravasculaire coagulatie en shock) = superantigenen. bijvoorbeeld de bacteriën Staphylococcus aureus of Streptococcus pyogenes. Ook sommige virussen, zoals EBV en HIV, induceren de productie van superantigenen door de gastheercellen.
Het pathogene mechanisme bij superantigenen werkt anders dan die bij endotoxines. Hoe werkt het mechanisme bij superantigenen? En waarom zijn de klinische symptomen wel hetzelfde?
- Interactie van T-helpercellen met antigeenpresenterende cellen – middels superantigeen gebonden aan MHC-II en TCR - zal leiden tot activatie van de betreffende T-cellen.
- Geactiveerde T-helpercellen gaan cytokines maken, o.a. IL-1, IL-2, TNF en IFN-g.
- Verschillende van deze cytokines hebben, behalve een direct systemisch effect, ook een activerend effect op andere cellen, zoals macrofagen.
- Deze gestimuleerde macrofagen gaan op hun beurt pro-inflammatoire cytokines produceren.
In beide gevallen worden de klinische symptomen veroorzaakt door de systemische effecten van pro-inflammatoire cytokines, met name TNF.
Wat is de functie van de cytokine IL-1?
- pro-inflammatoir, koortsverwekkend
- activatie van leukocyten
- inductie van secundaire cytokinen (IL-2, -6, -8 e.a.)
- activatie van endotheel marginatie van leukocyten
Wat is de functie van de cytokine IL-6?
- inductie van acute fasereactie
- stimulatie van hemopoiese
- activatie van leukocyten
- differentiatie van T- en B-cellen
Wat is de functie van de cytokine IL-12?
- inductie van IFN-g productie door NK en Th1 cellen
Wat is de functie van de cytokines G-CSF, GM-CSF, M-CSF?
- stimulatie van myelopoiese
- activatie van granulocyten, monocyten, macrofagen
