HC 2.7 Cytokines en chemokines: productie, receptoren en effecten Flashcards
(31 cards)
Wat zijn cytokines?
Cytokines: zijn oplosbare moleculen die gemaakt worden door het immuunsysteem. Ze hebben effect op veel cellen van het immuunsysteem, maar ze hebben ook effect op andere systemen (zenuwstelsel en endocrien systeem).
Waarbij spelen cytokines een rol?
De cytokines spelen binnen het immuunsysteem een rol bij ontsteking, bij de effectors, bij de resolutiefase, daarnaast ook bij de activatie en proliferatie van de lymfocyten.
Waarin zijn cytokines te verdelen?
Zijn te verdelen in: groeifactoren, chemokines en ‘overige’ cytokines, zijn te verdelen in evolutionair en vaak functioneel verwante families, worden vaak verdeeld in pro- en anti-inflammatoir: een belangrijk houvast MAAR ook een simplificatie.
Wat zijn cytokines? En wat zijn de kenmerken daarvan?
Cytokines: stoffen die cellen in beweging zetten. Het is dus een glycoproteïne (10-30 kDa –> klein) dat gedrag/functie van andere cellen beïnvloedt.
Welke stoffen vallen onder de cytokinen?
- Chemokines: cytokine met chemotactische (en activerende) werking op cellen. B.v. CCL2/MCP-1, CXCL12/SDF-1
- Groeifactoren: cytokine dat de proliferatie (en maturatie) van cellen stimuleert. B.v. GM-CSF/CSF2, Epo
- Overige cytokines (zoals interleukines): cytokines met andere functionele effecten, zoals activerend of remmend B.v. IL-1, IFN-gamma of TGF-bèta. Interleukines: stoffen die tussen witte bloedcellen belangrijk zijn.
- Er zit ook overlap tussen deze verschillende groepen.
Wat betekenen pleiotropie en redundantie?
- Pleiotropie: één cytokine beïnvloedt meerdere celtypen en heeft uiteenlopende effecten
- Redundantie: verschillende cytokines hebben overlappende functies. Bijv. IL-1 met IL-6 en TNF-alpha.
Wat is een voorbeeld van pleiotropie?
Medicijnen tegen IL6 worden gebruikt voor reumatoïde artritis. Deze mensen hebben last van hun gewrichten, maar daarnaast hebben deze mensen vaak ook een anemie. Dit komt omdat IL6 naast de gewrichten ook invloed heeft op het beenmerg.
Op welke niveaus functioneren cytokinen?
Cytokines functioneren op autocrien (eigen), paracrien (buurtcellen) en endocrien (via de bloedbaan) niveau.
Wat is het verschil tussen een hormoon en een cytokine die zich via de bloedbaan (endocrien) verplaatst?
We spreken van hormonen als het gemaakt wordt door 1 orgaan of 1 bepaald type weefsel. Cytokines worden gemaakt door verschillende celtypen van verschillende weefsels.
Wat betekenen additie, synergie en inhibitie?
- Additie: je telt de effecten van bijvoorbeeld cytokines bij elkaar op.
- Synergie: het effect is meer dan alleen de optelsom van de afzonderlijke effecten.
- Inhibitie: als je bijv. een cytokine B die wel het effect verhoogd samen voegt bij een cytokine C die geen verhoging van het effect gaf met als gevolg dat het effect van cytokine B wordt geremd.
- Deze effecten kun je ook samenvatten in een schema.
Wat zijn de voorbeelden van een reactie met additie, synergie en inhibitie?
Een belangrijk netwerk binnen de inflammatie is het TNF-IL-1-IL-6 netwerk. IL-1 en TNF die beïnvloeden elkaar (stimulatie), voeg je ze samen toe dan leidt dit tot een synergetische productie van IL-6. IL-6 heeft vervolgens ook een autocrien effect op zichzelf. Daarnaast kan IL-6 ook de vorming van IL-1 en TNF remmen.
Wat zijn de lokale effecten van het TNF-IL1-IL6 netwerk?
IL-1 en TNF kunnen het endotheel activeren waardoor er een toegenomen permeabiliteit ontstaat. IL-1 en TNF kunnen ook zorgen voor de activatie van leukocyten waardoor deze cellen weer zelf cytokinen (IL-1 en IL-6) en chemokines gaan produceren. IL-6 en IL-1 kunnen ook zorgen voor de differentiatie van T-cellen in een bepaalde richting.
Wat zijn de systemische effecten van het TNF-IL1-IL6 netwerk?
TNF, IL-1, IL-6 kunnen zorgen voor koorts. IL-1 en IL-6 hebben effect op de lever wat zorgt voor de productie van acute fase eiwitten (zoals complement en CRP). TNF, IL-1 en IL-6 hebben ook effect op het beenmerg, het zorgt voor stimulatie van de leukocyt productie.
Wat zijn de pathologische systemische effecten van het TNF-IL1-IL6 netwerk?
Als de cytokines in hele hoge hoeveelheden aanwezig zijn kunnen ze ook pathologische effecten hebben. TNF kan effect hebben op het cardiovasculaire systeem: met lagere output van het hart, daarnaast kan het zorgen voor stolling. TNF en IL-1 kunnen ook zorgen voor insuline resistentie.
Wat is een cytokine storm?
In enkele gevallen gaat dit echt mis en ontstaat er een cytokine storm. De aanmaak van cytokines is daarbij zo sterk dat er een positieve feedbackloop ontstaat: er ontstaat celdood, dat zorgt voor een nieuwe golf van cytokines (cytokine storm loop). Op die manier gaat het mis.
Wat is de kinetiek van cytokine productie?
Endotoxines zijn hetzelfde als LPS en dit stimuleert de Toll-like receptors. Dit is een sterke stimulus voor leukocyten. Als je endotoxines inspuit in een muis dan zie je dat TNF-alfa heel snel wordt geproduceerd (binnen een uur). IL-1bèta volgt binnen 2 uur en IL-6 volgt binnen 3 uur. Dus de kinetiek van de productie is anders.
Hoe kan het dat de kinetiek van de cytokine productie anders is per cytokine?
Door de verschillende productiemechanismen van cytokines.
Wat zijn de verschillende productiemechanismen van cytokines?
- Het cytokine is al aanwezig op het membraan –> in circulatie door enzym-activatie b.v. TNF op macrofagen. (snelle respons)
- Het cytokine is aanwezig in vesikels –> in circulatie door degranulatie b.v. IL-4 in eosinofielen, MIF in PMN (snelle respons)
- Aanwezig in cytosol als pro-cytokine –> activatie door inflammasoom (zorgt voor de vorming van caspases) b.v. IL-1 –> in macrofagen (pro-IL1 bèta wordt omgezet naar actief IL1-bèta).
- De novo transcriptie en translatie na cel activatie, b.v. IL-2 in T-cellen
- NB Ook al aanwezige (pro-)cytokines worden weer aangevuld door transcriptie
Wat zijn de pleiotrope effecten van ‘pro-inflammatoir’ IL-6?
IL-6 wordt gerekend tot de pro-inflammatoire cytokines.
* In lage concentraties remt het IL-1 en TNF, zorgt voor upregulatie van IL-1R antagonist en IL-10, daarnaast zorgt het voor PMN apoptose (neutrofiele granulocyten) en stijging van de matrix productie door fibroblasten.
* hersenen: PGE2 –> koorts, lever: acuut-fase respons, BM / bot: stijging myelopoiese, stijging osteoclast activiteit immuun: stijging B cel proliferatie, IgA switch
* In hoge concentraties remt het Treg, stimuleert het Th17 en activeert het endotheel.
Wat zijn de pleiotrope effecten van ‘anti-inflammatoir’ IL-10?
- remt Th1, daling van APC MHCII, Ag presentatie en pro-inflammatoire cytokinen, incl. IL-1, TNF, IL-12, GM-CSF
- Hoge concentraties IL-10: stijging B cel overleving en stijging B cel proliferatie, stimuleert CD8+ T-cellen, incl. IFN-gamma productie + cytotox granule secretie
Waar hangt het effect van de cytokines vanaf?
Deze twee voorbeelden laten dus zien dat de precieze effecten van de cytokines afhangen van de concentratie. Daarnaast is ook het celtype van belang voor welke functie een cytokine heeft.
Wat zijn de pro-inflammatoire effecten van IFN-gamma?
- Toenemen van de MHC expressie, Ag presentatie
- Het sturen van T-cellen naar een Th1 fenotype
- Zorgen voor activatie van macrofagen
Wat zijn de anti-inflammatoire effecten van IFN-gamma?
- Remmen van T-cellen door apoptose
- Remmen van chemokines voor neutrofiele granulocyten en hiermee het remmen van de mobilisatie van neutrofiele granulocyten
- Stimuleren van Treg
- Inhiberen van IL-17 productie
Waarom is de timing bij cytokinen belangrijk?
Als je de trigger (IFN-gamma) te onrijp geeft bij macrofagen activatie dan krijg je myeloïde suppressor cellen: deze cellen functioneren niet goed. Geef je de trigger te laat dan krijg je cellen met verlies van killing activiteit. Als je de trigger in het juiste stadium geeft dan krijg je killer macrofagen.
